Рак яичников, хеморезистентность к химиотерапии и внутренние биологические ритмы организма: что должны знать пациенты

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему важны исследования рака яичников
• Основные типы рака яичников
• Наследственный риск и генетическое тестирование
• Стандартное лечение и проблема резистентности
• Как развивается хеморезистентность: шесть основных механизмов
• Насосы выведения лекарств: выкачивание химиотерапевтических препаратов из клеток
• Множественная лекарственная устойчивость и ее генетические маркеры
• Микроокружение опухоли и иммунные клетки
• Эпигенетические факторы: включение и выключение генов
• МикроРНК: маленькие регуляторы с большим эффектом
• Апоптоз: когда раковые клетки отказываются умирать
• Аутофагия: раковые клетки перерабатывают компоненты для выживания
• Циркадные ритмы: внутренние 24-часовые биологические часы вашего организма
• Как циркадные ритмы влияют на риск развития рака яичников
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: чего не удалось доказать в этом исследовании
• Практические рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Рак яичников является седьмой по распространенности онкологической патологией у женщин во всем мире и восьмой ведущей причиной смерти от рака; большинство случаев диагностируется на поздних стадиях.
• Примерно 1 из 10 эпителиальных опухолей яичников имеет генетическую природу, чаще всего обусловленную мутациями в генах BRCA1 или BRCA2; мутация BRCA1 несет пожизненный риск развития заболевания на уровне 40–50%, а BRCA2 — 20–30%.
• Стандартное лечение включает химиотерапию на основе препаратов платины и хирургическое вмешательство, однако может развиться резистентность через механизмы выкачивания лекарств (эффлюксные насосы), эпигенетические изменения, микроРНК, блокаду апоптоза и аутофагию.
• Некоторые механизмы резистентности, такие как повышенная экспрессия MDR1, LRP и GSTP1, были выявлены у пациентов, которые никогда не получали химиотерапию или лучевую терапию, что предполагает возможность предварительной «настройки» опухолей на устойчивость.
• Работа в ночную смену ассоциируется с более высокой частотой возникновения опухолей яичников у женщин старше 50 лет, однако это лишь ассоциация, а не доказательство причинно-следственной связи.

Введение: почему важны исследования рака яичников

Рак яичников (рак, начинающийся в яичниках) является седьмой по распространенности онкологической патологией у женщин во всем мире. Он занимает восьмое место среди ведущих причин смертности от рака у женщин. Эти два факта вместе рассказывают важную историю: рак яичников не является самым распространенным заболеванием, но одним из самых смертоносных.

Кажется, что место проживания женщины влияет на ее риск. Уровень заболеваемости выше в развитых регионах и ниже в менее развитых странах. Однако эти тенденции меняются. В странах с высоким уровнем дохода в последние годы наблюдается снижение числа новых случаев. В странах с низким уровнем дохода число новых случаев растет.

Возможно, самой важной статистикой для пациентов является следующая: большинство случаев рака яичников во всем мире диагностируется на поздних стадиях. Поздняя диагностика усложняет лечение и снижает шансы на выживаемость. Как отмечают авторы в контексте Турции, ранняя диагностика, повышение осведомленности общественности, контроль веса и здоровые практики, такие как отказ от курения, имеют решающее значение в борьбе с этим заболеванием.

Основные типы рака яичников

Рак яичников — это не одно заболевание. Он существует в нескольких формах, и каждая из них ведет себя по-разному и по-разному реагирует на лечение.

Небольшая часть злокачественных новообразований яичников — обычно у женщин младше 40 лет — originates в герминативных клетках (клетках, производящих яйцеклетки) и стромальных клетках (структурных клетках, вырабатывающих гормоны) внутри яичника. Однако подавляющее большинство случаев представляют собой эпителиальные злокачественные новообразования, то есть они начинаются в эпителиальных клетках, выстилающих поверхность яичника.

Эпителиальный рак яичников генетически и биологически разнообразен. Врачи классифицируют его на пять основных гистотипов (типов опухолей, основанных на внешнем виде клеток под микроскопом):

• Высокодифференцированный серозный — наиболее распространенный тип
• Низкодифференцированный серозный
• Эндометриоидный
• Прозрачные клетки
• Мукinousный

Каждый из этих пяти типов по-разному реагирует на химиотерапию. Также существуют пограничные серозные и мукinousные новообразования (аномальные разрастания). По сравнению с доброкачественными (незлокачественными) опухолями они демонстрируют высокую пролиферацию (быстрое деление клеток) и атипичность (аномальный вид клеток), но менее выражены, чем низкоградные карциномы.

Где на самом деле начинаются эти опухоли? Исследования указывают на неожиданный ответ. Преобладающий гистотип, высокоградная серозная карцинома, по-видимому, originates из поражений серозной тубальной интраэпителиальной карциномы (STIC) — ранних аномальных участков клеток, обнаруженных на фимбриях, пальцевидных концах маточных труб. Эндометриоидные и прозрачные злокачественные образования, напротив, вероятно, развиваются в областях эндометриоза (ткани, похожей на слизистую оболочку матки, растущей вне матки).

Наследственный риск и генетическое тестирование

Семейный анамнез является единственным наиболее важным фактором риска рака яичников. Наследственный рак яичников проявляется в трех клинических паттернах:

1. Региональный (специфичный для места) рак яичников
2. Синдром рака молочной железы и яичников
3. Наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC), также называемый синдромом Линча II

Первые два паттерна связаны с мутациями зародышевой линии (наследственные изменения генов, присутствующие с рождения) в генах-супрессорах опухолей BRCA1 и BRCA2 (Ген 1 и 2 рака молочной железы). HNPCC связан с мутациями зародышевой линии в генах репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) — конкретно hMLH1 (гомолог MutL 1) и hMSH2 (гомолог MutS 2). Эти гены MMR обычно исправляют ошибки, возникающие при копировании ДНК; когда они отказывают, ошибки накапливаются.

Как часто встречается наследственный рак яичников? По крайней мере 10% всех эпителиальных опухолей яичников — примерно 1 из 10 — имеют генетическую природу. Мутации генов BRCA составляют более 90% этих наследственных случаев, в то время как большинство оставшихся 10% связаны с HNPCC.

Показатели пожизненного риска поразительны и заслуживают четкого заявления:

• Женщины с мутацией BRCA1 сталкиваются с кумулятивным пожизненным риском рака яичников 40% до 50% — примерно 4 из 10.
• Женщины с мутацией BRCA2 сталкиваются с пожизненным риском 20% до 30% — примерно 2 из 10.

Опухоли яичников, связанные с мутациями BRCA зародышевой линии, обычно обнаруживаются в более молодом возрасте и характеризуются как высокоградные продвинутые серозные карциномы.

Современное секвенирование нового поколения (технология, которая читает множество генов одновременно) теперь позволяет одновременный анализ множества генов предрасположенности к раку. Это сокращает задержки и затраты, улучшая молекулярную диагностику наследственных опухолей. Выявление мутаций в генах предрасположенности к раку яичников у здоровых женщин может позволить более персонализированное управление риском рака через индивидуализированный клинический и радиологический мониторинг, химиопрофилактические стратегии (лекарства для снижения риска) и/или профилактическую хирургию (предотвращающее удаление тканей с высоким риском). Напротив, обнаружение мутаций у женщин, у которых уже есть рак яичников, может выявить мишени для биологической терапии и повлиять на решения о лечении.

Стандартное лечение и проблема резистентности

Предпочтительным лечением рака яичников является платиносодержащая химиотерапия в сочетании с хирургическим вмешательством. Однако платиновая резистентность остается значительной медицинской проблемой. Чтобы оптимизировать медицинские преимущества и улучшить результаты для пациентов, исследователи подчеркивают необходимость выявления надежных биомаркеров (измеримых биологических сигналов) и терапевтических мишеней наряду с персонализированным лечением.

Цисплатин (cis-[PtCl₂(NH₃)₂], сокращенно DDP) был первым платиновым комплексом, одобренным FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) для лечения нескольких видов рака, включая рак шейки матки, колоректальный рак, рак легких, рецидивирующую лимфому и рак яичников. Цисплатин работает преимущественно путем запуска ответа на повреждение ДНК, который заставляет раковые клетки погибать.

К сожалению, эффективность цисплатина в клетках рака яичников снижается со временем по мере развития резистентности к препарату.

Как развивается хеморезистентность: шесть основных механизмов

Хеморезистентность при раке яичников — это сложная проблема, которая значительно снижает эффективность лечения. Ей способствуют многие факторы, включая генетические особенности, взаимодействия в микроокружении опухоли (окружающая ткань, кровеносные сосуды и иммунные клетки), а также переменные образа жизни, такие как ожирение. Понимание этих механизмов имеет решающее значение для разработки эффективных методов лечения.

Механизмы устойчивости к лекарствам в клетках рака яичников включают шесть основных категорий:

• Снижение внутриклеточной концентрации препарата (в клетку попадает меньше лекарства)
• Усиленная детоксикация (клетка нейтрализует препарат)
• Усиленный ремонт ДНК и ответ на повреждение (клетка восстанавливает повреждения, вызванные цисплатином)
• Нарушение регуляции апоптоза (сбой программируемой клеточной гибели)
• Изменения в микроокружении опухоли
• Уклонение от иммунного ответа хозяина

Устойчивость к цисплатину зависит от вариабельности повреждений ДНК и механизмов апоптоза, что обусловлено неспецифичностью связывания цисплатина с ДНК. Исследователи классифицируют резистентность по времени её возникновения:

• Донцельная резистентность — изменения, происходящие до того, как цисплатин свяжется со своими клеточными мишенями
• Целевая резистентность — модификации самих аддуктов ДНК-цисплатин (комплексов лекарство-ДНК)
• Постцелевая резистентность — мутации и изменения в сигнальных путях нижестоящего уровня, которые обычно запускают апоптоз
• Внецелевая резистентность — модификации клеточных путей, не связанных напрямую со сигналингом, индуцированным цисплатином

Насосы выведения препаратов: выкачивание химиотерапии из клеток

Белки выведения лекарств играют ключевую роль в устойчивости к лечению. Чтобы подействовать, препараты химиотерапии должны достичь цитоплазмы клетки (жидкости внутри клетки). Белки выведения предотвращают это, активно выводя лекарства из клетки до того, как они смогут нанести вред.

Основные белки выведения препаратов и мембранные транспортеры, связанные с резистентностью, принадлежат к суперсемейству кассет связывания АТФ (ABC). Транспортеры ABC используют аденозинтрифосфат (АТФ, энергетическую валюту клетки) для перемещения веществ через клеточную мембрану.

По структуре эти транспортеры состоят из двух цитоплазматических нуклеотид-связывающих доменов, которые распознают транспортируемые молекулы, и двух трансмембранных доменов, отвечающих за связывание и гидролиз АТФ (расщепление АТФ для получения энергии). Это большое семейство белков делится на семь субсемейств, обозначаемых от A до G, на основе гомологии последовательностей (насколько похожи их генетические последовательности).

Три конкретных белка связаны с хеморезистентностью при раке яичников:

• ABCB1 (P-гликопротеин, или PgP; также называется мультилекарственно-устойчивым белком 1, или MDR1)
• ABCC1 (белок, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью 1, или MRP1)
• ABCG2 (белок резистентности к раку молочной железы, или BCRP)

Множественная лекарственная устойчивость и ее генетические маркеры

При многих типах рака устойчивость к химиотерапии в основном обусловлена множественной лекарственной устойчивостью раковых клеток. Ген MDR1 кодирует белок-транспортер P-гликопротеин. Высокая экспрессия гена MDR1 или высокий уровень P-гликопротеина считаются маркерами лекарственной устойчивости.

Примечательно, что исследователи обнаружили, что уровни генов резистентности MDR1, LRP (белок легочной резистентности) и GSTP1 (глутатион-S-трансфераза P1) значительно выше у пациенток с эпителиальным раком яичников, которые никогда не получали химиотерапию или лучевую терапию, по сравнению с пациентками с пограничной аденомой или доброкачественной аденомой. Иными словами, механизмы резистентности могут присутствовать еще до начала лечения.

Белки, ассоциированные с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), играют важную роль при раке яичников. Исследования показывают, что микроРНК (малые молекулы РНК, регулирующие активность генов) модулируют экспрессию эффлюксных транспортеров семейства ABC в различных опухолях — путем повышения уровня MRP3, MRP4 и MRP5, а также за счет экспрессии MRP7.

Рассмотрим эти транспортеры по отдельности:

• ABCB1 (P-гликопротеин/MDR1) является наиболее изученным представителем. Он часто гиперэкспрессируется в моделях рака яичников, устойчивых к цисплатину и паклитакселу, и функционирует как АТФ-зависимый эффлюксный насос, который снижает накопление препарата и его способность вызывать гибель клеток.
• ABCC1 (MRP1) и связанные транспортеры (ABCC3, ABCC4, ABCC5, ABCC10/MRP7) выводят из клетки производные платины вместе с конъюгатами глутатиона и глюкуронида. Они также поддерживают редокс-гомеостаз (химический баланс клетки) и выживание клеток в условиях стресса, индуцированного химиотерапией.
• ABCG2 (BCRP) высоко экспрессируется в клетках, обладающих свойствами стволовых при раке яичников. Там он способствует выведению таких агентов, как цисплатин и топотекан, и тесно связан с поддержанием свойств стволовых клеток и рецидивом опухоли.

Экспрессия этих транспортеров регулируется на нескольких уровнях. Например, miR-130a гиперэкспрессируется в клетках SKOV3/CIS, устойчивых к цисплатину; ее блокирование снижает экспрессию MDR1 и восстанавливает чувствительность к цисплатину. Более масштабное исследование подтвердило, что miR-27a и miR-130a повышают экспрессию P-gp и способствуют развитию лекарственной устойчивости при раке яичников.

Кроме того, в высокодифференцированной серозной карциноме яичников описана альтернативная полиаденилирование (APA) транскриптов ABCC1. Этот процесс приводит к образованию усеченных вариантов 3′UTR, которые избегают микроРНК-опосредованного подавления, тем самым поддерживая высокий уровень транспортеров, что обеспечивает резистентность и неблагоприятный прогноз выживаемости.

В совокупности эти данные показывают, что ABCB1, ABCC1 и ABCG2 делают больше, чем просто выводят препараты из клеток. Они также способствуют уклонению от апоптоза, поддержанию редокс-стабильности и сохранению свойств стволовых клеток. Их регуляция микроРНК и APA дает дополнительное представление о посттранскрипционных механизмах (контроле, действующем после считывания гена) лекарственной устойчивости к химиотерапии.

Опухолевое микроокружение и иммунные клетки

Опухолевое микроокружение может способствовать как рецидиву, так и устойчивости к химиотерапии. Опухолево-ассоциированные макрофаги (TAM) являются преобладающим типом иммунных клеток в опухолевом микроокружении яичников. Эти клетки играют значительную роль в прогрессировании рака яичников и в развитии устойчивости к химиотерапии.

Основная поддерживающая опухоль роль макрофагов, подобных M2, заключается в активации сигнальных путей выживания. Они делают это, выделяя различные цитокины, хемокины, ферменты и экзосомы ( крошечные пузырьки, переносящие молекулярный груз). Эти сигналы помогают микроРНК проникать в раковые клетки и напрямую повышают инвазивный потенциал и устойчивость к химиотерапии клеток рака яичников.

Исследователи предполагают, что это сложное взаимодействие между клетками рака яичников и опухолево-ассоциированными макрофагами способствует неудаче лечения. Хотя роль TAM в устойчивости к химиотерапии широко признана при раке молочной железы, она также оказалась значимой при раке яичников. Основные механизмы ассоциированной с TAM устойчивости к химиотерапии при раке яичников включают:

1. Поддерживающую опухоль поляризацию макрофагов (переход их в состояние, благоприятное для рака)
2. Их влияние на сигнальные пути выживания
3. Активация генов множественной лекарственной устойчивости в раковых клетках, опосредованная макрофагами

Эпигенетические факторы: включение и выключение генов

Эпигенетические изменения — это модификации, влияющие на активность генов без изменения самой последовательности ДНК. К ним относятся метилирование ДНК (химические метки, присоединяемые к ДНК), модификации гистонов (изменения белков, вокруг которых обматывается ДНК) и регуляция некодирующими РНК. Все три механизма играют значительную роль в устойчивости к лечению рака яичников.

Эпигенетические изменения приводят к устойчивости через несколько путей, включая модуляцию экспрессии белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP), изменение микроокружения опухоли и нарушение регуляции иммунного ответа.

Конкретные лабораторные данные иллюстрируют, как это работает:

• Сун и коллеги показали, что лечение паклитакселом усиливает ацетилирование гистона H3 и специфически воздействует на промотор андрогенового рецептора (AR) и ABCB1. Это приводит к экспрессии гена ABCB1 и формированию фенотипа устойчивости к паклитакселу.
• Ван и коллеги показали, что hnRNPA2B1 (гетерогенный ядерный рибонуклеопротеин A2/B1) связывается с 5'-нетранслируемой областью (5'UTR) мРНК ABCC2, увеличивая ее трансляцию и приводя к устойчивости к цисплатину при раке яичников.
• Кальвано и коллеги обнаружили, что усиленное ацетилирование гистона H3 в промоторе ABCG2 лежит в основе устойчивости к доксорубицину.

Эти данные демонстрируют, что эпигенетический контроль существенно влияет на устойчивость к лечению рака яичников путем модификации семейства ABC-транспортеров.

Изменения метилирования ДНК особенно важны. Гиперметилирование (избыточное метилирование) генов-супрессоров опухолей, таких как BRCA1/2, MLH1 и RASSF1A, приводит к нарушению репарации ДНК, недостаточной репарации неспаренных оснований или потере сигналов апоптоза — тем самым способствуя устойчивости к препаратам платины и неблагоприятному прогнозу. Напротив, гипометилирование (недостаточное метилирование) онкогенов, включая HOXA9, CBX8, AGR2 и GABRP, было связано с прогрессированием опухоли и метастазированием.

Метилирование-индуцированное молчание регуляторов в пути Wnt/β-катенина (SFRP5, IQGAP2, TMEM88) и пути TGF-β (FBXO32, ABCA1, SOX2, TGFBI) дополнительно способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП, процессу, при котором раковые клетки приобретают способность к распространению), увеличению пролиферации и устойчивости к терапии препаратами платины. Изменения метилирования в генах, ассоциированных с ЭМП, таких как MSX1 и LAMA3, также способствуют появлению раковых стволовых клеток (CSCs), которые тесно связаны с лекарственной устойчивостью.

Важно отметить, что клинические исследования с ингибиторами ДНКметилтрансферазы (препараты, блокирующие метилирование ДНК) — включая азацидин, децитабин и гуадецитабин — показали, что нацеливание на метилирование может преодолеть устойчивость к препаратам платины и усилить иммунные ответы.

Модификации гистонов аналогичным образом влияют на чувствительность к химиотерапии. Гиперэкспрессия гистондеацетилаз (HDAC), особенно HDAC1 и HDAC6, была связана с прогрессированием опухоли и неблагоприятными клиническими исходами. HDAC-опосредованное гипоацетилирование подавляет проапоптотические гены, такие как BAX и p21. Фармакологическое ингибирование HDAC показало способность восстанавливать апоптоз и повторно повышать чувствительность устойчивых клеток рака яичников к цисплатину и паклитакселу.

МикроРНК: крошечные регуляторы с большим эффектом

МикроРНК образуют двунаправленные регуляторные петли с циркадными часами. Они также пересекаются с путями, управляющими выведением лекарств и апоптозом при раке яичников. Например, miR-142-3p транскрипционно регулируется CLOCK:BMAL1 (два основных белка часовых механизмов), напрямую нацеливается на 3'-нетранслируемую область (3'UTR) BMAL1 и формирует модуль отрицательной обратной связи внутри ядерного осциллятора (внутреннего механизма отсчета времени клетки).

В моделях рака яичников несколько микроРНК модулируют химиорезистентность, контролируя ABC-транспортеры и сигналы выживания:

• miR-130a гиперэкспрессируется в клетках, устойчивых к цисплатину. Его блокирование снижает уровень MDR1/P-гликопротеина (ABCB1) и восстанавливает чувствительность к цисплатину.
• miR-27a способствует устойчивости к паклитакселу за счет увеличения уровня MDR1/P-gp, по крайней мере частично через HIPK2.
• miR-186 повышает чувствительность как к паклитакселу, так и к цисплатину за счет прямого нацеливания на ABCB1.
• miR-34a, микроРНК с супрессорной функцией, снижает пролиферацию и восстанавливает чувствительность к препаратам платины путем подавления HDAC1 и BCL-2-связанных антиапоптотических путей.
• miR-9 снижает экспрессию BRCA1 и повышает чувствительность к цисплатину и ингибиторам PARP (поли(АДФ-рибоза)полимеразы) путем ингибирования репарации повреждений ДНК.
• miR-490-3p снижает уровни ABCC2/MRP2 и повышает чувствительность к цисплатину.
• miR-214 нацелен на PTEN, чтобы активировать сигнальный путь PI3K/AKT и подавлять апоптоз.
• Семейство miR-200 контролирует эпителиально-мезенхимальный переход и тем самым модулирует чувствительность к препаратам платины.

Другие микроРНК — включая miR-9, miR-520d-3p, miR-206 и miR-93 — связаны с химиочувствительностью и прогнозом заболевания.

Кумар (Kumar) и коллеги показали, что микроРНК играют роль в клетках, устойчивых к цисплатину, потенциально воздействуя на множество критических путей. К ним относятся сигнальный путь MAPK (киназа, активируемая митогеном), сигнальный путь TGF-β (трансформирующий фактор роста бета), актиновый цитоскелет, убиквитин-опосредованный протеасомальный путь, сигнальный путь Wnt, сигнальный путь mTOR (механистическая мишень рапамицина у млекопитающих), сигнальный путь Notch и апоптоз. Модуляция одной или нескольких из этих микроРНК может представлять собой значимые терапевтические мишени при раке яичников.

Хан (Han) и коллеги обнаружили, что фактор лейкоза печени (HLF) повышен в тканях рака яичников и стволовых клетках рака яичников. HLF управляет стволовостью, пролиферацией и метастазированием клеток рака яичников. Исследование показало, что HLF транскрипционно активирует экспрессию белка Yes-associated protein 1 (YAP1), тем самым модулируя сигнальную систему Хиппо. Кроме того, было показано, что miR-520e напрямую нацеливается на 3′-нетранслируемую область (3′-UTR) HLF в клетках рака яичников. Ось HLF/YAP1, как было установлено, влияет на ответ на карбоплатин (другой препарат платины).

Лонгитюдное исследование паттернов экспрессии микроРНК у пациенток с высокодифференцированной серозной аденокарциномой яичников (ВДСАЯ), проходящих неоадъювантную химиотерапию (НХТ, химиотерапия, проводимая до операции), дало важные клинические результаты. Уровни экспрессии miR let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p и miR-181a-5p независимо коррелировали с общей выживаемостью. Эти четыре микроРНК также связаны с устойчивостью к препаратам платины и прогнозом заболевания. Наконец, совместная экспрессия фосфорилированного Smad2 (P-Smad2) и miR-181a-5p в хирургических образцах указывает на неблагоприятный прогноз и сниженную вероятность ответа на неоадъювантную химиотерапию препаратами платины.

Апоптоз: когда раковые клетки отказываются умирать

Большинство противоопухолевых препаратов направлены на запуск гибели клеток посредством различных механизмов, включая апоптоз (программируемую клеточную гибель, естественный способ организма устранять поврежденные клетки). Если апоптоз задерживается или подавляется, может развиться устойчивость и снизить эффективность препарата.

Поскольку химиотерапия известна тем, что запускает апоптоз в клетках, нарушения в пути апоптоза могут привести к устойчивости. При устойчивом к лекарствам раке яичников экспрессия антиапоптотических белков увеличивается после лечения. Эти белки подавляют инициацию апоптоза путем прямого или косвенного блокирования каскада каспаз (цепи ферментов, осуществляющих гибель клеток).

Два ключевых исследования иллюстрируют это. Мано (Mano) и коллеги обнаружили, что экспрессия Bcl-2 коррелирует с недостаточным ответом в образцах тканей рака яичников от пациенток, проходящих лечение на основе цисплатина. Ян (Yang) и коллеги создали химиорезистентные сфероиды рака яичников SKOV3 и OVCAR3 (трехмерные скопления клеток) для изучения устойчивости к платине. Они продемонстрировали, что сфероиды демонстрируют более высокую экспрессию Bcl-2 по сравнению с клетками рака яичников, выращенными в монослое (плоские однослойные культуры). Вместе эти исследования показывают значимость Bcl-2 при раке яичников и его функцию как гена, способствующего лекарственной устойчивости путем подавления апоптоза.

Аутофагия: раковые клетки перерабатывают себя для выживания

Аутофагия — это внутренняя система рециклинга клетки, которая разрушает и повторно использует собственные компоненты. В контексте лечения рака яичников она может действовать как механизм выживания.

Терапия цисплатином стимулирует ERK (киназу, регулирующую внеклеточные сигналы), тем самым способствуя аутофагической гибели клеток. Исследователи обнаружили, что ингибирование активации ERK с помощью ингибиторов MEK или снижение экспрессии ERK посредством siRNA (малой интерферирующей РНК, лабораторного инструмента, подавляющего гены) уменьшает индуцированную цисплатином аутофагию. Это, в свою очередь, повышает чувствительность клеток рака яичников к вызванной цисплатином гибели.

Критически важно, что в клетках рака яичников, приобретающих устойчивость к цисплатину, как активация ERK, так и индукция аутофагии повышены. Подавление ERK или ингибирование аутофагии усиливает индуцированный цисплатином апоптоз в клетках, которые развили устойчивость. Следовательно, опосредованная ERK аутофагия может индуцировать устойчивость к цисплатину. Подавление аутофагии может помочь преодолеть устойчивость к цисплатину в клетках рака яичников.

Циркадный ритм: ваши внутренние биологические часы на 24 часа

Циркадный ритм, или циркадные часы, — это врожденный механизм отсчета времени, который регулирует биологические процессы у организмов примерно в течение 24-часового цикла. Этот ритм управляет циклом сон–бодрствование, температурой тела, секрецией гормонов, метаболизмом и многими другими физиологическими процессами.

На клеточном уровне циркадный ритм управляет важными функциями, включая метаболизм и репарацию ДНК. Он также влияет на гены клеточного цикла, такие как c-Myc, Wee1, циклин D и p21 — гены, которые контролируют то, как и когда клетки делятся. Следовательно, циркадный ритм связан с раком. Нормальная работа этих генов имеет решающее значение для здоровья организма, а их нарушение было связано со множеством заболеваний.

Как циркадный ритм влияет на риск рака яичников

Исследования показывают, что работа в ночные смены коррелирует с повышенным заболеваемостью как инвазивными, так и пограничными опухолями яичников, особенно серозными и муцинозными подтипами, у женщин старше 50 лет.

Гены циркадных ритмов активно экспрессируются в яичниках, где они регулируют овуляцию. Нарушение циркадных ритмов коррелирует с множеством факторов риска развития рака яичников. Это делает циркадные часы правдоподобным фактором, способствующим развитию рака яичников.

Джим и коллеги исследовали однонуклеотидные полиморфизмы (SNP, распространенные однобуквенные вариации в ДНК) в генах циркадных ритмов BMAL1, CRY2, CSNK1E, NPAS2, PER3, REV1 и TIMELESS, а также в транскрипционных факторах нижестоящего уровня KLF10 и SENP3 как предикторы риска эпителиального рака яичников (ЭРЯ) и его гистологических подтипов.

Их исследование показало, что наиболее значимой была связь с rs117104877 в гене BMAL1. Функциональное исследование выявило заметное снижение экспрессии BMAL1 после гиперэкспрессии cMYC и усиление трансформации в эпителиальных клетках поверхности яичника, а также альтернативный сплайсинг экзонов BMAL1 в клетках яичника и гранулёзных клетках (клетках, окружающих яйцеклетку). Эти данные указывают на то, что вариации в генах циркадных ритмов — особенно BMAL1 — могут коррелировать с риском рака яичников, возможно, через нарушение гормональных путей.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

В данном обзоре подчеркивается несколько выводов, которые могут изменить подход к лечению рака яичников в будущем.

Во-первых, лекарственная устойчивость — это не одна проблема, а множество. Устойчивость возникает благодаря работе насосов для выведения лекарств, эпигенетической перепрограммировке, сигнальным путям микроРНК, блокаде апоптоза и аутофагии. Лечение, нацеленное только на один из этих механизмов, вряд ли будет достаточным. Это объясняет, почему комбинированные стратегии являются активной областью исследований.

Во-вторых, механизмы устойчивости могут присутствовать еще до начала химиотерапии. Более высокие уровни MDR1, LRP и GSTP1 были обнаружены у пациенток с эпителиальным раком яичников, которые никогда не получали химиотерапию или лучевую терапию. Это предполагает, что некоторые опухоли «предварительно настроены» на устойчивость.

В-третьих, несколько путей устойчивости обратимы с помощью уже существующих препаратов. Ингибиторы ДНКметилтрансферазы, такие как азацитидин, децитабин и гуадецитабин, могут преодолевать платиноустойчивость и усиливать иммунный ответ. Ингибиторы гистоновых деацетилаз восстанавливают апоптоз и повторно повышают чувствительность устойчивых клеток к цисплатину и паклитакселу. Это обнадеживающая новость для пациентов, чьи опухоли перестали реагировать на лечение.

В-четвертых, циркадные часы могут предложить новый подход. Работа в ночную смену связана с более высоким уровнем опухолей яичников у женщин старше 50 лет. Вариации генов часов, такие как BMAL1 rs117104877, могут предсказывать риск рака яичников. Поскольку циркадные часы влияют на гены репарации ДНК, метаболизма и клеточного цикла, теоретически может иметь значение время введения химиотерапии. Однако это остается исследовательской гипотезой, а не устоявшейся клинической практикой.

Наконец, микроРНК, такие как let-7G-5p, miR-199a-3p, miR-199a-5p и miR-181a-5p, когда-нибудь могут служить биомаркерами. Уровень их экспрессии был независимо связан с общей выживаемостью и платиноустойчивостью у пациенток с высокодифференцированным серозным раком яичников, получающих неоадъювантную химиотерапию.

Ограничения: что это исследование не смогло доказать

Эта статья является обзором, а не новым клиническим испытанием. Она обобщает лабораторные и наблюдательные данные, а не сообщает результаты рандомизированного исследования. Таким образом, она имеет несколько важных ограничений.

• Многие выводы получены из лабораторных клеточных моделей. Клетки SKOV3, OVCAR3 и SKOV3/CIS, выращенные в чашках Петри, ведут себя иначе, чем опухоли в организме человека. Модели сфероидов более реалистичны, чем монослои, но все же сильно отличаются от состояния пациента.
• Корреляция не означает причинно-следственную связь. Связь между работой в ночную смену и опухолями яичников является ассоциативной. Она не доказывает, что сменная работа вызывает рак яичников.
• Варианты генов циркадных ритмов нуждаются в подтверждении. Вывод о BMAL1 (rs117104877) был заметен в одном исследовании. Необходима независимая репликация на более крупных и разнообразных популяциях.
• Обратимость устойчивости в лаборатории не гарантирует ее эффективность у пациентов. Препараты, такие как азацитидин, децитабин, гуадецитабин и ингибиторы гистоновых деацетилаз, показали активность в испытаниях и моделях, но их точная роль в лечении рака яичников еще не определена.
• Рекомендации по дозировке или времени введения не установлены. Этот обзор не дает указаний о том, в какое время суток следует проводить химиотерапию.
• Большинство пациентов были диагностированы на поздних стадиях. Это ограничивает возможности изучения устойчивости на ранних стадиях и ранней диагностики.

Пациентам следует интерпретировать эти выводы как перспективные направления исследований, а не как уже доступные методы лечения.

Практические рекомендации для пациентов

Основываясь на этом обзоре, вот что пациенты и их семьи могут разумно сделать уже сегодня:

1. Спросите о генетическом тестировании, если в вашей семье есть случаи этого заболевания. Семейный анамнез является наиболее важным фактором риска развития рака яичников. Около 1 из 10 эпителиальных опухолей яичников имеет генетическую природу, а мутации BRCA1/BRCA2 несут пожизненный риск примерно 4–5 из 10 и 2–3 из 10 соответственно. Знание своего статуса может помочь в выборе стратегии скрининга, профилактики и лечения.
2. Обсудите план лечения со специалистами. Стандартный подход сочетает хирургическое вмешательство с химиотерапией на основе препаратов платины. Спросите, может ли тестирование биомаркеров вашей опухоли повлиять на выбор вариантов лечения.
3. Помните о том, что со временем может развиться резистентность. Если ваш рак перестает реагировать на препараты платины, это известный биологический процесс, а не ваша личная неудача. Возможно, стоит обсудить с врачом участие в клинических испытаниях эпигенетических препаратов и таргетных средств.
4. Приоритет отдавайте метаболическому здоровью и образу жизни. Ожирение является одним из факторов образа жизни, способствующих активации путей резистентности. Поддержание здорового веса, отказ от курения и физическая активность поддерживают общее здоровье во время лечения.
5. Защищайте свой сон и циркадное здоровье. Поскольку нарушение циркадных ритмов связано с факторами риска развития рака яичников, а в самих яичниках экспрессируются гены «часов», поддержание регулярного режима сна и бодрствования является разумным шагом с низким уровнем риска. Если вы работаете в ночные смены, обсудите со своим врачом необходимость скрининга на рак.
6. Запишитесь в клинические испытания, если соответствуете критериям. Многие из описанных здесь стратегий — таргетное воздействие на микроРНК, ингибиторы ДНКметилтрансферазы (ДНМТ), ингибиторы гистондеацетилазы (ГДАК) и лечение с учетом циркадных ритмов — все еще находятся в стадии исследования.
7. Обращайтесь за ранней оценкой симптомов. Поскольку большинство случаев диагностируется на поздних стадиях, ранняя диагностика остается одним из самых эффективных доступных инструментов.

Часто задаваемые вопросы

Что такое рак яичников и как часто он встречается?

Рак яичников начинается в яичниках. Он является седьмой по распространенности формой рака у женщин во всем мире и восьмой ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний. Большинство случаев диагностируется на поздней стадии, что усложняет лечение и снижает шансы на выживаемость. Заболеваемость выше в развитых регионах, хотя число новых случаев там снижается, тогда как в странах с низким уровнем дохода оно растет.

Какие основные типы рака яичников существуют?

Большинство раков яичников являются эпителиальными и начинаются в клетках, выстилающих поверхность яичника. Они классифицируются на пять гистотипов: высокодифференцированная серозная (наиболее распространенная), низкодифференцированная серозная, эндометриоидная, прозрачно-клеточная и муцинозная. Каждый из них по-разному реагирует на химиотерапию. Небольшая часть случаев, обычно у женщин моложе 40 лет, originates в герминативных или стромальных клетках внутри яичника.

Должен ли я проходить генетическое тестирование на риск развития рака яичников?

Семейный анамнез является наиболее важным фактором риска. Около 1 из 10 эпителиальных опухолей яичников имеет генетическую природу и в основном связана с мутациями BRCA1 или BRCA2. У женщин с мутацией BRCA1 пожизненный риск составляет 40–50%, а при мутации BRCA2 — 20–30%. Тестирование может помочь в выборе стратегии скрининга, профилактики и лечения, поэтому обсудите его со своим врачом, если в вашей семье есть случаи этого заболевания.

Каково стандартное лечение рака яичников?

Предпочтительным методом лечения является химиотерапия на основе препаратов платины, сочетающаяся с хирургическим вмешательством. Цисплатин, первый препарат платины, одобренный FDA, действует путем вызывания повреждений ДНК, которые приводят к гибели раковых клеток. Однако его эффективность может снижаться со временем по мере развития резистентности, что остается значительной медицинской проблемой и основным направлением исследований.

Что означает, если мой рак стал устойчивым к препаратам платины?

Резистентность — это известный биологический процесс, а не ваша личная неудача. Она может развиваться через механизмы выкачивания лекарств (эффлюксные насосы), эпигенетические изменения, микроРНК, блокировку апоптоза, аутофагию и взаимодействие с микроокружением опухоли. Некоторые механизмы резистентности могут присутствовать еще до начала лечения. Если ваш рак перестает реагировать на терапию, обсудите со своей командой специалистов участие в клинических испытаниях эпигенетических препаратов и таргетных средств.

Могут ли изменения образа жизни помочь во время лечения рака яичников?

Ожирение является одной из переменных образа жизни, способствующих активации путей устойчивости. Поддержание здоровой массы тела, отказ от курения и регулярная физическая активность поддерживают общее здоровье во время лечения. Поскольку нарушение циркадных ритмов связано с факторами риска развития рака яичников, соблюдение регулярного режима сна и бодрствования является разумным шагом с низким уровнем риска. Если вы работаете в ночную смену, обсудите скрининг на рак со своим врачом.

Существует ли связь между работой в ночную смену и раком яичников?

Исследования показывают, что занятость в ночную смену коррелирует с повышенным уровнем заболеваемости инвазивными и пограничными опухолями яичников, особенно серозных и муцинозных подтипов, у женщин старше 50 лет. Это ассоциация, а не доказательство того, что работа в ночную смену вызывает рак. Вариации в генах часовых механизмов, таких как BMAL1, также могут коррелировать с риском, однако результаты требуют подтверждения в более крупных исследованиях.

Мой рак яичников перестал реагировать на платинотерапию — когда мне следует получить второе мнение?

Устойчивость к препаратам платины является известным биологическим феноменом, а не личной неудачей; она возникает через несколько механизмов одновременно — насосы выведения лекарств, эпигенетические изменения, микроРНК, блокаду апоптоза и аутофагию. Поскольку механизмы устойчивости могут присутствовать еще до начала химиотерапии, а такие препараты, как ингибиторы ДНМТ и ГДАК, в испытаниях и моделях позволяли повторно повысить чувствительность устойчивых клеток, второе мнение может помочь прояснить, подходит ли вам тестирование на биомаркеры, применение эпигенетических агентов или участие в клиническом исследовании. Обращайтесь за вторым мнением, когда ваша опухоль перестает реагировать на препараты платины. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original article title: Chemoresistance in Ovarian Cancer and Association with Circadian Rhythm.

Authors: Pektopal FS, Kum Özşengezer S, Altun ZS.

Publication details: Reproductive Sciences (2026), volume 33, pages 1079–1090. Section: Gynecologic Oncology: Review. DOI: 10.1007/s43032-026-02093-9. Received 19 November 2024; Accepted 21 March 2026; Published online 4 May 2026. © The Author(s) 2026.

Keywords: Ovarian cancer, circadian rhythm, chemoresistance, cisplatin

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.