Понимание дифференцированного рака щитовидной железы: комплексное руководство по современной диагностике, стадированию и лечению

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Что такое дифференцированный рак щитовидной железы?
• Как диагностируется ДРЩЖ: современные подходы
• Переклассификация NIFTP: исключение слова «рак» из некоторых диагнозов
• Начальное и последующее стадирование: прогнозирование риска и индивидуализация лечения
• Стратегии лечения: от хирургии до радиоактивного йода
• Более щадящий хирургический подход при ДРЩЖ низкого риска
• Лечение радиоактивным йодом (РАЙ): новые данные и изменяющиеся показания
• Лечение локально продвинутого, метастатического и рефрактерного к РАЙ ДРЩЖ
• Клинические последствия: что означают эти результаты для пациентов
• Ограничения текущих доказательств
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Многие небольшие опухоли щитовидной железы с низким риском могут не нуждаться в агрессивном лечении; альтернативами являются активное наблюдение или тиреоидэктомия одной доли.
• Переклассификация NIFTP переводит 10–20% ранее диагностированных раков щитовидной железы в категорию доброкачественных, что снижает объем ненужного лечения.
• Низкая доза радиоактивного йода (1,1 ГБк) столь же эффективна, как и высокая доза (3,7 ГБк), для пациентов с низким риском в ходе клинических испытаний.
• Молекулярно-генетическое тестирование или ПЭТ/КТ могут помочь избежать ненужной диагностической хирургии при неопределенных узлах щитовидной железы.
• При прогрессировании заболевания, не поддающегося терапии радиоактивным йодом (RAI-refractory), новые локальные методы лечения, такие как термическая абляция, могут уменьшить объем опухоли и облегчить симптомы.

Введение: почему это исследование важно

За последние несколько десятилетий в лечении рака щитовидной железы возник парадокс: количество людей, у которых диагностируют рак щитовидной железы, растет беспрецедентными темпами, однако число смертей от этого заболевания остается неизменным. Этот дисбаланс заставил врачей по всему миру пересмотреть подходы к диагностике и лечению рака щитовидной железы.

Объяснение этого парадокса во многом кроется в методах выявления заболевания. Благодаря широкому применению ультразвукового исследования (УЗИ) шеи и тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ), которые позволяют осмотреть щитовидную железу изнутри, врачи теперь обнаруживают множество небольших опухолей, клинически индольентных (медленнорастущих и безвредных), которые, скорее всего, никогда не вызвали бы симптомов или вреда. Фактически, рост заболеваемости обусловлен почти исключительно увеличением числа случаев папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ), наиболее распространенного типа, и не сопровождается каким-либо увеличением смертности от дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ).

Это осознание привело к критическому пересмотру ведения пациентов с ДРЩЖ. Акцент сместился с агрессивного лечения каждой опухоли на достижение двух целей одновременно: снижение ненужной нагрузки для пациентов с очень низким риском заболевания и правильное выявление тех, кому действительно требуется более интенсивное лечение и наблюдение. Недавние международные рекомендации Американской тиреоидной ассоциации (ATA) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) отражают этот более индивидуальный подход, основанный на оценке риска.

Что такое дифференцированный рак щитовидной железы?

Дифференцированные раки щитовидной железы возникают из фолликулярных клеток щитовидной железы — клеток вашей щитовидной железы, которые вырабатывают тиреоидные гормоны. Они являются наиболее распространенными злокачественными опухолями эндокринной системы, представляющей собой сеть желез, вырабатывающих гормоны в организме.

Три наиболее распространенных варианта ДРЩЖ:

• Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) — самая распространенная форма
• Фолликулярный рак щитовидной железы (ФРЩЖ)
• Карцинома клеток Гюртле (КГ) — менее распространенный вариант

Вместе эти три типа составляют более 90% всех раков щитовидной железы.

Существует несколько факторов риска, тесно связанных с развитием ДРЩЖ:

• Наличие в анамнезе ДРЩЖ у родственников первой степени родства (родитель, брат/сестра или ребенок)
• Облучение в детском возрасте
• Редкие генетические синдромы, предрасполагающие к развитию рака

За последние десятилетия заболеваемость ДРЩЖ возросла во всем мире, при этом наблюдается выраженная разница по полу: заболеваемость у женщин в 2,5–3 раза выше, чем у мужчин. Этот рост заболеваемости в основном объясняется более широким использованием диагностических инструментов, таких как УЗИ шеи и ТАБ, что привело к выявлению множества клинически индольентных случаев, которые иначе остались бы незамеченными.

К счастью, повышение осведомленности о потенциальном избыточном диагнозе привело к стабилизации заболеваемости дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) в последние годы. Эксперты считают, что это является результатом изменений в клинической практике, включая более редкое использование ультразвука и более строгие подходы к тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ), как рекомендовано последними международными руководствами.

Как диагностируется ДРЩЖ: современные подходы

Диагностика и стадирование ДРЩЖ проводятся с использованием комбинации радиологических (основанных на визуализации) и патологических (основанных на исследовании тканей) методов. Стандартные диагностические шаги обычно следуют структурированному алгоритму, когда пациент обращается с узлом щитовидной железы (уплотнением в ткани щитовидной железы).

Роль тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ)

ТАБ с цитологическим исследованием — с использованием тонкой иглы для забора клеток из узла для микроскопического анализа — остается единственным наиболее важным диагностическим инструментом для выявления или исключения ДРЩЖ у пациентов с узлами щитовидной железы. Во время ТАБ врач использует очень тонкую иглу для сбора небольшого образца клеток из узла щитовидной железы, которые затем исследуются под микроскопом.

Выбор пациентов, которым проводится ТАБ, должен основываться на клинических признаках и характеристиках узла по данным УЗИ. Последние международные руководства рекомендуют ограничивать проведение ТАБ пациентами с узлами размером более 1 сантиметра (около 0,4 дюйма), за исключением случаев высокого клинического или ультразвукового подозрения на злокачественность. Это включает узлы щитовидной железы, демонстрирующие фокальное (локализованное) накопление препарата при ПЭТ/КТ с ФДГ (специализированном методе визуализации, показывающем области высокой метаболической активности), которые, как было показано, связаны с более высоким риском злокачественности.

Поскольку большинство папиллярных микрокарцином щитовидной железы (ПМЩЖ — опухоли размером менее 1 см), ограниченных тканью щитовидной железы, несут очень низкий риск перехода в клинически выраженную форму (вызывающую симптомы), решение о проведении ТАБ для узлов размером менее 1 см должно строго учитывать общий клинический контекст пациента и тщательно балансировать потенциальные риски и преимущества последующих процедур. Для этих мелких опухолей активное наблюдение (мониторинг опухоли с течением времени, а не немедленное лечение) является рекомендуемым вариантом.

Ультразвуковая классификация риска: системы TIRADS

УЗИ щитовидной железы и шейных лимфатических узлов должно выполняться у всех пациентов с подозрением на узел щитовидной железы. Оно необходимо для описания характеристик узла(ов) щитовидной железы и оценки шейных (шейных) лимфатических узлов на предмет признаков распространения рака.

Для классификации узлов щитовидной железы по риску злокачественности и адекватного отбора пациентов, которым требуется ТАБ, Квэк и коллеги разработали в 2011 году критерии Системы визуализации и отчетности по щитовидной железе (TIRADS) на основе сонографических (ультразвуковых) признаков узлов щитовидной железы. Эта система поддерживается Американским колледжем радиологии (ACR). Другие медицинские общества, включая ATA, Европейскую ассоциацию тиреоидологов (ETA) и Корейское общество радиологии щитовидной железы (KSThR), предложили различные критерии для той же цели, что привело к появлению классификаций EU-TIRADS и K-TIRADS.

Недавно метаанализ (исследование, объединяющее результаты нескольких исследований) сравнительных исследований этих различных критериев пришел к выводу, что при прямом сопоставлении ACR-TIRADS имеет значительно более высокий диагностический отношение шансов — то есть лучшую общую диагностическую эффективность — по сравнению с критериями ATA или K-TIRADS. Точное сравнение с EU-TIRADS провести не удалось, поскольку было включено лишь небольшое количество исследований, использующих EU-TIRADS. Метаанализ в основном включал ретроспективные когортные исследования, и для вывода о том, какие критерии действительно превосходят другие при отборе узлов щитовидной железы, требующих ТАБ, необходимы дальнейшие проспективные исследования.

Вот как выглядят различные системы ультразвуковой классификации на практике:

ACR-TIRADS присваивает баллы в зависимости от состава, эхогенности (как узел выглядит на УЗИ), формы, границ и эхогенных фокусов (мелких ярких пятен):

• 0 баллов: риск злокачественности менее 2% — ТАБ не рекомендуется
• 2 балла: риск злокачественности менее 2% — ТАБ не рекомендуется
• 3 балла: риск злокачественности 5% — ТАБ рекомендуется для узлов размером 2,5 см и более
• 4–6 баллов: риск злокачественности 5–20% — ТАБ рекомендуется для узлов размером 1,5 см и более
• 7 и более баллов: риск злокачественности более 20% — ТАБ рекомендуется для узлов размером 1 см и более

Категории EU-TIRADS включают:

• Отсутствие узла: риск 0%
• Чистая киста или полностью губчатое (ячеистое) образование: риск 0% — тонкоигольная аспирационная биопсия не требуется, если нет компрессионных симптомов
• Овальное, с гладкими контурами, изоэхогенное/гиперэхогенное (по эхогенности аналогичное или более яркое по сравнению с окружающей тканью): риск 2–4% — тонкоигольная аспирационная биопсия для узлов более 2 см
• Овальное, с гладкими контурами, слабо гипоэхогенное (более темное по эхогенности): риск 6–17% — тонкоигольная аспирационная биопсия для узлов более 1,5 см
• Наличие хотя бы одного признака высокой подозрительности (неправильная форма, неровные контуры, микрокальцинаты, выраженная гипоэхогенность): риск 26–87% — тонкоигольная аспирационная биопсия для узлов более 1 см

Категории K-TIRADS включают:

• Отсутствие узла: риск 0%
• Губчатый или частично кистозный узел с артефактом «хвоста кометы» или чистая киста: риск менее 3% — тонкоигольная аспирационная биопсия не требуется
• Частично кистозный или изо-/гиперэхогенный узел без каких-либо трех подозрительных признаков (микрокальцинация, непараллельная ориентация, шиповидные или микролобулированные контуры): риск 3–15% — тонкоигольная аспирационная биопсия для узлов размером 1,5 см и более
• Сплошной гипоэхогенный узел без подозрительных признаков или частично кистозный/изоэхогенный узел с любым подозрительным признаком: риск 15–50% — тонкоигольная аспирационная биопсия для узлов размером 1 см и более
• Сплошной гипоэхогенный узел с любым из трех подозрительных признаков: риск более 60% — тонкоигольная аспирационная биопсия для узлов размером 1 см и более

Классификация ATA (категории именуются, а не нумеруются):

• Доброкачественный: риск менее 1% — тонкоигольная аспирационная биопсия не требуется
• Очень низкая подозрительность (губчатый или частично кистозный узел без каких-либо ультразвуковых признаков, описанных для низкой, средней или высокой подозрительности): риск менее 3% — рассмотреть тонкоигольную аспирационную биопсию при размере узла 2 см и более
• Низкая подозрительность (изоэхогенный или гиперэхогенный сплошной или частично кистозный узел без микрокальцинатов, неровных контуров, экстращитовидного распространения или формы «выше ширины»: риск 5–10% — рекомендуется тонкоигольная аспирационная биопсия при размере узла 1,5 см и более
• Средняя подозрительность (гипоэхогенный сплошной узел с гладкими контурами без микрокальцинатов, экстращитовидного распространения или формы «выше ширины»: риск 10–20% — рекомендуется тонкоигольная аспирационная биопсия при размере узла 1,5 см и более
• Высокая подозрительность (сплошной гипоэхогенный узел или сплошной гипоэхогенный компонент частично кистозного узла с неровными контурами, микрокальцинатами, формой «выше ширины», кальцинатами по краю с небольшим экстращитовидным компонентом мягкой ткани и/или экстращитовидным распространением): риск более 70–90% — рекомендуется тонкоигольная аспирационная биопсия при размере узла 1 см и более

Понимание результатов тонкоигольной аспирационной биопсии: система Бетесда

Результат тонкоигольной аспирационной биопсии выражается в виде одной из шести категорий Бетесда — стандартизированной системы отчетности, которая помогает врачам единообразно сообщать о результатах цитологического исследования. Хотя категории Бетесда 2 и 6 могут точно идентифицировать доброкачественные и злокачественные узлы соответственно, категории 3, 4 и 5 характеризуются высокой вариабельностью между наблюдателями — то есть разные патоморфологи могут по-разному интерпретировать один и тот же образец — и не позволяют надежно отличить злокачественные узлы от доброкачественных.

Эта неопределенность имеет большое значение, поскольку многие пациенты с узлами в этих неопределенных категориях undergo диагностическую лобэктомию (хирургическое удаление одной доли щитовидной железы) для исключения злокачественности. Особенно это касается пациентов с категориями Бетесда 3 и 4, которые имеют оценочный риск злокачественности до 30%, у многих из которых эти операции могут быть ненужными.

Молекулярно-генетическое тестирование и ПЭТ/КТ с ФДГ: снижение количества ненужных операций

Для снижения числа диагностических операций по поводу узлов в неопределенных категориях системы Бетесда было предложено несколько диагностических достижений:

Молекулярно-генетическое тестирование — Тесты, основанные на технологиях ДНК или РНК, которые либо ограничиваются диагностическими панелями мутаций (выявляющими специфические известные онкогенные мутации), либо представляют собой классификатор экспрессии генов (анализирующий активность множества генов для прогнозирования доброкачественной или злокачественной природы узла). Эти тесты были разработаны для повышения диагностической точности в категориях Бетесда 3 и 4; их чувствительность (правильное выявление рака при его наличии) составляет около 90% для большинства тестов, а специфичность (правильное выявление доброкачественного процесса при его наличии) варьируется от 49% до 92%. Хотя отрицательная прогностическая ценность — вероятность того, что у пациента действительно нет рака при отрицательном результате теста — составляет около 95% для большинства из них, что делает их подходящими для исключения диагноза, положительная прогностическая ценность — вероятность того, что у пациента действительно есть рак при положительном результате теста — сильно варьируется от 37% до 82%.

Визуализация с помощью ПЭТ/КТ с ФДГ — Систематический обзор и метаанализ, проведенный Вринсом и коллегами, показывают, что отсутствие накопления ФДГ в узлах размером более 15 мм с неопределенной цитологией исключает злокачественность с 100% чувствительностью для этих узлов. Кроме того, недавнее рандомизированное контролируемое исследование указывает на то, что диагностический подход на основе ПЭТ/КТ с ФДГ к узлам с неопределенной цитологией может сократить до 40% ненужных диагностических операций, при условии, что узлы не являются новообразованиями клеток Гюртле, которые часто демонстрируют повышенное накопление ФДГ даже в доброкачественных случаях.

Используемые в сочетании с клинической оценкой и другими доступными методами, эти техники имеют потенциал для повышения предоперационной диагностической точности узлов щитовидной железы. Необходимы будущие исследования для определения наиболее клинически эффективного и экономически целесообразного алгоритма для оптимизации диагностического пути.

Переклассификация NIFTP: Исключение слова «рак» из некоторых диагнозов

В рамках еще одной попытки снизить бремя диагноза и лечения дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) Никфорек и коллеги ввели термин неинвазивное фолликулярное новообразование щитовидной железы с папиллярно-подобными ядерными признаками (NIFTP) для замены инкапсулированной фолликулярной variant папиллярного рака щитовидной железы (EFVPTC), которая, как оценивается, составляет 10–20% всех случаев ДРЩЖ, диагностируемых в Европе и Северной Америке.

Мотивация этой переклассификации глубока: исключив слово «рак» из этого диагноза, целью было продвижение более консервативной стратегии лечения NIFTP с меньшей нагрузкой на пациента. Это отражает растущее признание того, что не все аномальные образования, обозначаемые как рак, ведут себя как рак.

NIFTP демонстрируют довольно индолентное (медленнорастущее, безопасное) поведение. Несколько исследований клинических исходов у пациентов с NIFTP показали полное отсутствие метастазов в лимфатические узлы или отдаленные органы во время наблюдения. Другие исследования показали низкие уровни микроскопических (менее 2 мм) метастазов в лимфатические узлы, варьирующихся от 2% до 5%. Однако некоторые из этих опухолей демонстрировали признаки, характерные для классического ПРЩЖ, и не все опухоли были полностью исследованы. Поэтому диагностические критерии NIFTP были обновлены в 2018 году и теперь исключают опухоли с хорошо сформированными папиллами (пальцевидными выростами).

Кроме того, отсутствие мутаций, типичных для ПРЩЖ — конкретно мутаций BRAFV600E, TERT и TP53 — было добавлено в качестве вторичного критерия, а исследование всей опухоли стало обязательным. Генетические события, которые чаще обнаруживаются при ФРЩЖ, такие как мутации RAS или перестройки PAX8/PPARg, не могут отличить фолликулярный рак от аденомы (включая варианты с клетками Гюртле) и не были включены в диагностические критерии.

Для пациентов эта переклассификация означает, что некоторые люди, которым ранее сообщали о раке щитовидной железы и назначали агрессивное лечение, теперь получают диагноз неонкологического характера, который можно вести более консервативно, с меньшим объемом хирургического вмешательства, меньшей дозой радиоактивного йода и меньшей психологической нагрузкой.

Первичная и текущая стадировка: Прогнозирование риска и индивидуализация лечения

При ДРЩЖ различные системы стадирования служат разным целям:

Система классификации TNM (опухоль, узлы, метастазы) оптимизирована для прогнозирования летальности от ДРЩЖ. Она классифицирует опухоль на основе ее размера и распространения (T), наличия метастазов в лимфатические узлы (N) и наличия метастазов в отдаленные органы (M).

Стратификация риска, предложенная руководствами ATA и ESMO, прогнозирует рецидив (возвращение рака), что является более релевантным показателем исхода при ДРЩЖ, поскольку большинство пациентов выживают после заболевания, а основной проблемой является рецидив.

Эти системы стадирования могут использоваться в качестве руководства для первоначальных стратегий лечения. Но важно отметить, что стратификация риска не должна прекращаться на момент постановки диагноза — она должна продолжаться во время наблюдения.

Эта система текущей стратификации была впервые описана Туттлом и коллегами, а затем модифицирована Вайсманом и коллегами. Она основана на ответе на терапию, по которому пациенты должны быть разделены во время наблюдения на четыре категории:

1. Отличный ответ — отсутствие признаков заболевания в любом месте
2. Биохимический неполный ответ — аномальные маркеры крови (например, уровень тиреоглобулина), но отсутствие видимого заболевания на визуализации
3. Структурный неполный ответ — видимые признаки того, что заболевание вернулось или сохраняется
4. Неопределенный ответ — находки, которые не являются явно нормальными и не являются явно аномальными

Эта система стратификации позволяет прогнозировать как рецидив, так и летальный исход, была подтверждена рядом исследований и может служить основанием для определения интенсивности наблюдения: при отличном ответе на лечение наблюдение можно ослабить, а при неполном ответе — усилить.

С точки зрения молекулярной генетики, опухоли с патологическими мутациями BRAF — особенно в сочетании с мутациями TERT — ассоциируются с неблагоприятным исходом. Однако, хотя ожидается, что молекулярно-генетическое тестирование в будущем внесет вклад в прогностическую оценку, на данный момент надежные данные о том, как его можно практически использовать для этих целей, еще не получены.

Стратегии лечения: от хирургии до радиоактивного йода

Стратегия лечения пациентов с ДРТК в основном состоит из комбинации трех подходов:

1. Хирургическое лечение — удаление части или всей щитовидной железы
2. Введение радиоактивного йода (РАЙ) — использование радиоактивного йода для разрушения оставшейся ткани щитовидной железы или раковых клеток
3. Терапия супрессией тиреотропного гормона (ТТГ) — применение препаратов гормонов щитовидной железы для поддержания низкого уровня ТТГ, что может замедлить рост оставшихся раковых клеток щитовидной железы

Объем различных методов лечения зависит от первичной и текущей стратификации риска. Недавние достижения поставили под сомнение некоторые традиционные стратегии лечения, особенно в отношении ДРТК с низким риском, в то время как были внедрены другие методы лечения.

Более щадящий хирургический подход при ДРТК с низким риском

Тиреоидэктомия (полное удаление щитовидной железы) была стандартным хирургическим методом лечения ДРТК. Для пациентов с ДРТК промежуточного и высокого риска тиреоидэктомия в сочетании с диссекцией лимфатических узлов шеи — при наличии клинических или ультразвуковых признаков метастазов в лимфатические узлы — остается рекомендуемым первоначальным хирургическим подходом.

Однако несколько крупных ретроспективных исследований показали, что при папиллярном микрокарциноме щитовидной железы (ПМЩЖ) с низким риском и у тщательно отобранных пациентов с ДРТК с низким риском односторонняя лобэктомия (удаление только доли щитовидной железы, содержащей опухоль) может быть альтернативой без снижения показателей выживаемости или увеличения риска рецидива. Поскольку односторонняя лобэктомия связана с более низким уровнем осложнений и меньшими затратами, проведение крупных многоцентровых проспективных рандомизированных контролируемых исследований для подтверждения этих результатов было бы крайне ценным. Тем не менее, учитывая высокую долгосрочную выживаемость и низкую распространенность рецидивов, ассоциированных с этими опухолями, хорошо спланированное проспективное рандомизированное исследование требует очень больших групп пациентов и длительного наблюдения — что, вероятно, возможно только на основе критериев нехудшего результата (доказательства того, что менее агрессивное лечение не хуже стандартного).

Более того, необходимо разработать единые протоколы для интенсивности и продолжительности наблюдения у пациентов с ДРТК с низким риском, перенесших лобэктомию в качестве первичного лечения.

Для пациентов с ПМЩЖ с низким риском, определяемой как одиночные (одиночная) опухоли, ограниченные щитовидной железой, без экстращитовидного распространения (выхода за пределы щитовидной железы), без клинических или ультразвуковых признаков метастазов в лимфатические узлы или отдаленных метастазов, а также без других факторов риска, таких как тревожные патологические особенности (например, высокие клетки, инулярный или столбчатый варианты) или молекулярные особенности (например, сочетание патологических мутаций BRAF и TERT), односторонняя лобэктомия является рекомендуемым методом лечения.

Малоинвазивные техники (MIT) и активное наблюдение

Еще дальше от агрессивной хирургии отходят несколько исследований, обобщенных в недавних систематических обзорах и метаанализах, которые указывают на то, что пациенты с ПМЩЖ с низким риском подходят для применения малоинвазивных техник под визуальным контролем (MIT), особенно термической абляции — использования тепла для разрушения опухоли. Основные методы термической абляции включают:

• Лазерная абляция (LA)
• Радиочастотная абляция (RFA)
• Микроволновая абляция (MWA)

Эти техники достигают сопоставимых с хирургией результатов в отношении местного контроля заболевания и имеют низкий уровень осложнений. Поэтому в центрах, где есть соответствующая экспертиза, MIT может предлагаться в качестве альтернативы хирургии пациентам со случайно выявленной ПМЩЖ с низким риском, которым противопоказана хирургия или которые отказываются от нее.

Европейская ассоциация тиреоидологии (ETA) и Европейское общество кардиоваскулярной и интервенционной радиологии недавно опубликовали руководство по применению MIT при раке щитовидной железы. Этот документ описывает техники, подходящие для различных показаний, и подробно излагает характеристики пациентов, которые могут подходить для применения MIT.

Кроме того, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что активное наблюдение (тщательный мониторинг опухоли без немедленного лечения) может быть безопасным вариантом для отобранных пациентов с низкорисковым ПТМК, которым противопоказана операция или которые отказываются от нее.

В настоящее время отсутствуют исследования, предоставляющие прямое сравнение этих методов лечения (хирургия, МИТ и активное наблюдение) для ПТМК, и все еще доступно ограниченное количество долгосрочных данных о результатах у пациентов, получавших МИТ или находящихся под активным наблюдением, особенно в популяциях европейского происхождения. Тем не менее, поскольку эти подходы все чаще используются в Европе и США, ожидается, что накопится больше исследований, расширяющих знания о безопасности и долгосрочных исходах этих процедур и их потенциале улучшить долгосрочное качество жизни пациентов с РЩЖ.

Важно отметить, что более широкое внедрение совместного принятия решений должно обеспечить лучшее участие пациентов в принятии решений об их лечении. Совместное принятие решений может помочь улучшить коммуникацию с врачами, обеспечить лучшую эмпатерию и удовлетворенность — приводя к решениям, которые лучше соответствуют предпочтениям и ожиданиям пациентов.

Лечение радиоактивным йодом (РАЙ): новые данные и меняющиеся показания

Учитывая доказательства улучшения прогноза у пациентов с РЩЖ после введения лечения РАЙ после операции, лечение РАЙ уже много лет рекомендуется для подавляющего большинства пациентов с РЩЖ. Однако в последнее десятилетие место РАЙ в арсенале методов лечения РЩЖ было пересмотрено с учетом более индивидуализированного подхода, основанного на оценке риска.

У пациентов с РЩЖ РАЙ может применяться по нескольким показаниям:

• Абляция остаточной ткани — уничтожение остатков нормальной ткани щитовидной железы после операции, что делает мониторинг уровня тироглобулина (кровяного маркера ткани щитовидной железы или рака) чувствительным к рецидиву РЩЖ
• Адъювантный режим — уничтожение предполагаемых микроскопических очагов РЩЖ, тем самым снижая риск рецидива
• Лечение персистирующего или рецидивирующего заболевания

Дополнительная ценность послеоперационного лечения РАЙ должна основываться на индивидуальных прогностических факторах, касающихся риска смерти от рака или рецидива заболевания. Для этого вышеупомянутая стратификация риска имеет первостепенное значение. Хотя широко признано, что послеоперационное лечение РАЙ показано пациентам с РЩЖ высокого риска, существует меньше консенсуса относительно показаний у пациентов со средним и низким риском.

Пациенты со средним риском

У пациентов со средним риском при оценке преимуществ лечения РАЙ следует учитывать индивидуальные факторы риска. Систематический обзор Сакса и коллег пришел к выводу, что выживаемость была улучшена у пациентов с РЩЖ старше 45 лет со стадией TNM III, получавших лечение РАЙ, по сравнению с пациентами, которые его не получали. Преимущество для пациентов младше 45 лет было неясным.

Недавнее консенсусное заявление ETA указывает, что следующие факторы были связаны с наибольшим преимуществом адъювантного лечения РАЙ:

• Продвинутый возраст
• Агрессивная гистология (внешний вид опухоли под микроскопом)
• Большой объем лимфаденопатии
• Экстраузловое распространение (распространение рака за пределы капсулы лимфоузла)
• Несколько N1 (положительные по лимфоузлам) и/или метастазы в лимфоузлах вне центральной области шеи

Требуется больше проспективных исследований для дальнейшего прояснения индивидуальных факторов, связанных с преимуществом от лечения РАЙ у пациентов с РЩЖ со средним риском.

Пациенты с низким риском: результаты ключевых испытаний

Польза послеоперационного лечения радиоактивным йодом (РАЙ) у пациентов с низким риском в свете новых данных вызывает серьезные дискуссии. Как показано в систематическом обзоре Verbrug и коллег, включавшем 11 ретроспективных когортных исследований, результаты не являются однозначными.

Недавно landmark-исследование Leboulleux и коллег показало, что у пациентов с ДРЩЖ низкого риска, перенесших тиреоидэктомию, стратегия наблюдения без абляции остаточной ткани радиоактивным йодом была не хуже, чем стратегия наблюдения, включающая абляцию остаточной ткани радиоактивным йодом. Первичной конечной точкой был процент пациентов без событий в течение 3 лет после рандомизации. Этим событием была составная конечная точка, основанная на функциональных, структурных и биологических критериях. Для подтверждения этих выводов необходимы дополнительные исследования, особенно для оценки долгосрочных результатов. До тех пор показанием к лечению радиоактивным йодом у пациентов с ДРЩЖ низкого риска должны быть индивидуальные прогностические факторы риска.

Что касается активности (дозы) радиоактивного йода, необходимой пациентам с ДРЩЖ низкого риска, два крупных рандомизированных контролируемых исследования сравнивали высокодозную послеоперационную абляцию радиоактивным йодом (3,7 ГБк) с низкодозной (1,1 ГБк):

Исследование ESTIMABL1 проводилось в 24 центрах во Франции в период с 2007 по 2010 год. В нем приняли участие 752 пациента с ДРЩЖ низкого риска, рандомизированные между четырьмя стратегиями лечения: абляция радиоактивным йодом низкой или высокой дозы в комбинации со стимуляцией ТГЧ с использованием либо рекомбинантного человеческого ТГЧ (rhTSH — синтетическая форма ТГЧ, вводимая инъекционно), либо отмены тиреоидных гормонов (прекращение приема препаратов гормонов щитовидной железы для повышения уровня собственного ТГЧ). После медианы наблюдения 5,4 года различий в частоте рецидивов между различными стратегиями лечения не было выявлено.

Исследование HiLo проводилось в 29 центрах в Великобритании также в период с 2007 по 2010 год. В этом исследовании 438 пациентов были рандомизированы между теми же стратегиями лечения, что и в исследовании ESTIMABL1. Результаты показали отсутствие значимых различий в частоте рецидивов между стратегиями лечения после медианы наблюдения 6,5 года.

На основании этих данных в настоящее время рекомендуется, если пациентам с низким риском показана абляция остаточной ткани после операции, она может проводиться с использованием 1,1 ГБк 131I (низкая доза) с предварительным введением rhTSH. Этот подход снижает количество вводимой радиоактивности и дискомфорт, вызванный отменой тиреоидных гормонов, — который может вызывать симптомы гипотиреоза (усталость, прибавка в весе, депрессия) в течение нескольких недель.

Лечение местнораспространенного, метастатического и не поддающегося лечению радиоактивным йодом ДРЩЖ

Большинство пациентов с ДРЩЖ имеют отличный прогноз, со 10-летней выживаемостью около 90%. Тем не менее, у меньшинства развивается рецидивирующее или метастатическое (распространение на отдаленные органы) заболевание, и из них примерно 40% становятся устойчивыми к стандартному лечению — то есть их опухоли больше не захватывают радиоактивный йод.

Общая выживаемость у пациентов с продвинутой или метастатической ДРЩЖ, устойчивой к терапии радиоактивным йодом, плохая, со 5-летней выживаемостью 50% и 10-летней выживаемостью 10%. Варианты лечения для этих пациентов ограничены и редко приводят к излечению заболевания. Тем не менее, за последние десятилетия были введены новые методы лечения, которые улучшили выживаемость без прогрессирования (ВПБ) — продолжительность времени во время и после лечения, когда пациент живет с заболеванием, не позволяя ему ухудшаться. К ним относятся как локальные, так и системные методы лечения.

Варианты локального лечения

В случае рецидивирующего заболевания предпочтительными методами лечения являются хирургическое удаление метастазов и/или лечение радиоактивным йодом (до тех пор, пока опухоль не стала устойчивой к нему). Для пациентов с ДРЩЖ, устойчивой к радиоактивному йоду, которые не подлежат хирургическому лечению — таких как пациенты в тяжелом состоянии, пациенты, отказывающиеся от операции, или пациенты с нерезектабельным (неподдающимся хирургическому удалению) заболеванием — доступны другие варианты локального лечения, такие как лучевая терапия внешним пучком (облучение извне тела) и, недавно введенные, малоинвазивные техники под визуальным контролем (MIT).

При нерезектабельной ДРЩЖ MIT может использоваться для симптоматического уменьшения объема опухоли. Два серийных исследования нерезектабельной местнораспространенной рецидивирующей ДРЩЖ, леченной с помощью радиочастотной абляции (RFA), показали степень уменьшения объема 51% и 81%.

MIT также может использоваться для уменьшения симптомов, вызванных отдаленными метастазами. ДРЩЖ чаще всего метастазирует в легкие и кости. Недавнее ретроспективное многоцентровое исследование изучало эффективность и безопасность MIT (RFA, микроволновая абляция и криоабляция — замораживание опухоли) при легочных (легочных) метастазах ДРЩЖ. После медианы наблюдения 5,2 года локальный прогресс опухоли наблюдался у 4 из 34 пациентов с ДРЩЖ, и серьезных осложнений не произошло.

Два проспективных многоцентровых исследования изучали эффективность RFA и криоабляции у 55 и 61 пациента соответственно с симптоматическими костными метастазами — включая пациентов с ДРЩЖ как часть более широкой группы. Эти исследования помогают утвердить MIT в качестве жизнеспособного варианта для уменьшения боли и локальных симптомов от костных метастазов.

Клинические последствия: что эти результаты значат для пациентов

Этот обзор представляет собой фундаментальный сдвиг в восприятии и ведении рака щитовидной железы, с несколькими прямыми последствиями для пациентов:

Во-первых, не каждый рак щитовидной железы требует агрессивного лечения. Многие небольшие опухоли с низким риском можно безопасно контролировать с помощью активного наблюдения, лобэктомии вместо тотальной тиреоидэктомии или малоинвазивной термической абляции — все это несет меньше побочных эффектов и меньшее влияние на качество жизни по сравнению с традиционными подходами.

Во-вторых, сам диагноз уточняется. С введением NIFTP — которое затрагивает 10–20% случаев, ранее диагностированных как рак щитовидной железы в Европе и Северной Америке — некоторые пациенты теперь полностью избегают диагноза рака, а также психологической нагрузки и агрессивного лечения, которые с ним связаны.

В-третьих, лечение радиоактивным йодом больше не является автоматическим. Данные исследований ESTIMABL1 и HiLo показывают, что для пациентов с низким риском низкодозный РАЙ (1,1 ГБк) столь же эффективен, как высокодозный (3,7 ГБк), и — согласно исследованию Leboulleux — некоторым пациентам с низким риском РАЙ вообще не нужен. Это означает меньшее воздействие радиации, меньше побочных эффектов и меньшие нарушения повседневной жизни из-за отмены гормонов щитовидной железы.

В-четвертых, продвинутое заболевание больше не является безнадежным. Хотя ДРЩЖ, устойчивая к радиоактивному йоду, исторически имела плохие исходы — со 5-летней выживаемостью 50% и 10-летней выживаемостью 10% — новые локальные методы лечения, такие как термическая абляция для метастазов в легкие и кости, а также системная терапия, улучшают выживаемость без прогрессирования. Для пациентов с нерезектабельными местными рецидивами RFA показала степени уменьшения объема опухоли 51–81%, предлагая значительное облегчение симптомов.

В-пятых, важное значение имеет совместное принятие решений. В связи с увеличением числа обоснованных вариантов лечения — хирургического вмешательства, малоинвазивных технологий (MIT), активного наблюдения — с сопоставимыми результатами для заболеваний низкого риска, пациенты должны активно участвовать в выборе пути лечения. Авторы подчеркивают, что совместное принятие решений улучшает коммуникацию, расширение прав и возможностей пациентов и удовлетворенность.

Ограничения текущих доказательств

Хотя данный обзор представляет убедительные доказательства меняющегося ландшафта ведения дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), следует признать ряд ограничений:

• Метаанализ, сравнивающий системы классификации TIRADS, в основном включал ретроспективные когортные исследования, которые более подвержены систематической ошибке, чем проспективные исследования. Было доступно лишь небольшое количество исследований с использованием EU-TIRADS, что не позволило провести точное сравнение эффективности EU-TIRADS.
• Молекулярно-генетическое тестирование при неопределенных узлах щитовидной железы демонстрирует переменную положительную прогностическую ценность (37–82%), что означает: положительный результат теста не всегда подтверждает наличие рака, и наиболее клинически и экономически эффективный алгоритм тестирования еще не установлен.
• Что касается малоинвазивных технологий (MIT) и активного наблюдения при папиллярном микрокарциноме щитовидной железы низкого риска, отсутствуют исследования с прямым сравнением этих методов, а данные о долгосрочных исходах ограничены — особенно в популяциях европейского происхождения.
• Рекомендация lobectomy (резекции доли) вместо тотальной тиреоидэктомии при заболеваниях низкого риска опирается преимущественно на данные крупных ретроспективных исследований, а не проспективных рандомизированных испытаний. Авторы отмечают, что проведение хорошо спланированных проспективных рандомизированных исследований крайне затруднительно из-за высоких показателей выживаемости и необходимости длительного периода наблюдения.
• Доказательства в пользу отказа от радиойодтерапии (РАЙТ) у пациентов низкого риска основаны преимущественно на единственном рандомизированном исследовании Лебулле и коллег с периодом наблюдения 3 года; необходимы данные о более долгосрочных исходах.
• У пациентов со средним риском факторы, связанные с пользой от РАЙТ, были выявлены преимущественно в ходе ретроспективного анализа и консенсуса экспертов; требуется проведение большего числа проспективных исследований.
• Хотя известно, что молекулярные маркеры, такие как мутации BRAF и TERT, связаны с неблагоприятными исходами, практическая интеграция молекулярно-генетического тестирования в рутинную прогностическую оценку еще не получила надежного обоснования.

Рекомендации для пациентов

На основе данного обновления пациенты и их семьи могут найти следующие пункты полезными при обсуждении лечения с медицинской командой:

1. Спросите об активном наблюдении за небольшими опухолями. Если у вас папиллярный микрокарцинома щитовидной железы (менее 1 см), ограниченная тканью щитовидной железы, активное наблюдение может быть безопасным вариантом. Спросите своего врача о рисках и преимуществах мониторинга по сравнению с немедленным лечением.
2. Изучите все варианты хирургического вмешательства. Если у вас дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) низкого риска, спросите, может ли быть уместна односторонняя лобэктомия (удаление только пораженной доли) вместо тотальной тиреоидэктомии. Это может означать более низкий риск осложнений и потенциальную возможность избежать пожизненной заместительной терапии гормонами щитовидной железы.
3. Спросите о малоинвазивных техниках (MIT). При микрокарциномах низкого риска термическая абляция (лазерная, радиочастотная или микроволновая) может быть вариантом, если вы не подходите для хирургического вмешательства или предпочитаете его избежать. Эти процедуры выполняются в специализированных центрах с соответствующей экспертизой.
4. Если результаты тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) неопределенны (система Бетесда 3 или 4), спросите о дополнительном тестировании. Молекулярно-генетическое тестирование (с чувствительностью около 90%) или ПЭТ/КТ визуализация (для узлов более 15 мм) могут помочь избежать ненужной диагностической операции.
5. Спросите о дозировке радиойодтерапии. Если РАЙТ рекомендуется при заболевании низкого риска, спросите, является ли целесообразным схема с низкой дозой (1,1 ГБк) со стимуляцией рекомбинантным тиреотропным гормоном (rhTSH), а не РАЙТ в высокой дозе с отменой гормонов щитовидной железы. Спросите, нужна ли РАЙТ вообще, исходя из ваших индивидуальных факторов риска.
6. Запросите постоянное стратификацию риска во время наблюдения. Ваш план лечения должен пересматриваться с течением времени на основе вашего ответа на терапию (отличный ответ, биохимический неполный ответ, структурный неполный ответ или неопределенный ответ). Это определяет, можно ли снизить интенсивность наблюдения или ее следует увеличить.
7. Участвуйте в совместном принятии решений. Попросите вашу медицинскую команду объяснить компромиссы между вариантами лечения, включая побочные эффекты, влияние на качество жизни и долгосрочные исходы. Лучшее решение — то, которое соответствует вашим ценностям, предпочтениям и ожиданиям.
8. При распространенном или не поддающемся радиойодтерапии заболевании спросите о местных вариантах лечения. Малоинвазивные техники под визуальным контролем могут уменьшить объем опухоли и облегчить симптомы от нерезектабельных рецидивов или метастазов в легких и костях, с низким уровнем осложнений согласно недавним исследованиям.

Часто задаваемые вопросы

Мне только что сказали, что у меня небольшая опухоль щитовидной железы размером менее 1 см. Нужно ли мне немедленно делать операцию?

При папиллярном микротиперкарциноме щитовидной железы, ограниченном самой железой, активное наблюдение — тщательный мониторинг без немедленного лечения — может быть безопасным вариантом. Это рекомендуется в отсутствие тревожных признаков. Спросите своего врача, подходит ли для вашей конкретной ситуации мониторинг или немедленная операция.

Результат биопсии узла щитовидной железы оказался неопределенным (Бетесда 3 или 4). Могу ли я избежать операции?

Да, могут помочь дополнительные тесты. Чувствительность молекулярно-генетического тестирования для выявления рака составляет около 90%, и отрицательный результат означает примерно 95% вероятность того, что образование доброкачественное. ПЭТ/КТ с ФДГ для узлов размером более 15 мм также может помочь — отсутствие накопления радиофармпрепарата может исключить рак. Эти тесты могут снизить количество ненужных диагностических операций.

Что такое NIFTP и означает ли это, что у меня нет рака?

NIFTP расшифровывается как неинвазивное фолликулярное новообразование щитовидной железы с ядерными признаками, похожими на папиллярные. Этот термин был введен для замены ранее диагностируемой формы рака щитовидной железы. Опухоли, соответствующие строгим критериям, теперь считаются доброкачественными. Это означает, что некоторым пациентам можно избежать агрессивного лечения и психологической нагрузки от диагноза «рак».

У меня рак щитовидной железы с низким риском. Могу ли я сделать только лобэктомию вместо удаления всей щитовидной железы?

Для тщательно отобранных пациентов с низким риском односторонняя лобэктомия — удаление только доли, содержащей опухоль, — может быть альтернативой тотальной тиреоидэктомии. Исследования показывают, что это не снижает выживаемость и не увеличивает риск рецидива у таких пациентов. Лобэктомия также имеет меньше осложнений и может избежать пожизненного приема гормонов щитовидной железы.

Мне сказали, что мне нужно лечение радиоактивным йодом. Всегда ли необходима полная доза?

Нет. Для пациентов с низким риском два крупных исследования показали, что низкая доза радиоактивного йода (1,1 ГБк) столь же эффективна, как и высокая доза (3,7 ГБк), в предотвращении рецидивов. Другое исследование показало, что для некоторых пациентов с низким риском полное отсутствие радиоактивного йода не было хуже, чем его применение. Всегда обсуждайте ваши индивидуальные факторы риска.

Что означает, если мой рак щитовидной железы называют RAI-рефрактерным?

RAI-рефрактерный означает, что опухоль больше не захватывает радиоактивный йод, поэтому такое лечение больше не помогает. Исторически выживаемость была низкой, но новые местные и системные методы лечения улучшают выживаемость без прогрессирования. Например, термическая абляция может уменьшить нерезектабельные рецидивы и метастазы, обеспечивая облегчение симптомов при низком уровне осложнений.

Как мой врач узнает, работает ли мое лечение во время наблюдения?

Вас будут регулярно переоценивать и относить к одной из четырех категорий ответа: отличный (нет признаков заболевания), биохимический неполный (аномальные маркеры крови, но нет видимого заболевания), структурный неполный (видимое заболевание) или неопределенный (неясные результаты). Эта постоянная стратификация риска определяет, можно ли ослабить наблюдение или его нужно сделать более интенсивным.

Когда пациенту с узлом щитовидной железы или дифференцированным раком щитовидной железы следует получить второе мнение по диагнозу или лечению?

Второе мнение ценно, когда биопсия узла щитовидной железы неопределенна (Бетесда 3 или 4), так как молекулярно-генетическое тестирование или ПЭТ/КТ могут помочь избежать ненужной операции. Оно также полезно, если у вас папиллярный микротиперкарцином с низким риском, где активное наблюдение, лобэктомия или термическая абляция могут быть альтернативами тотальной тиреоидэктомии. При заболевании с низким риском спросите, подходит ли низкая доза радиоактивного йода (1,1 ГБк) или вообще нужен ли радиоактивный йод. Второе мнение может подтвердить патологию, пересмотреть результаты визуализации и прояснить, соответствует ли ваш план лечения современным данным. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Differentiated thyroid carcinoma- An update

Journal: Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 37, 2023, Article 101687. Available online 12 August 2022. Published by Elsevier Ltd.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.beem.2022.101687

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Оригинальная статья является публикацией с открытым доступом под лицензией CC BY-NC-ND (creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Примечание: Этот контент предназначен только для образовательных целей и не должен заменять профессиональные медицинские рекомендации. Всегда обсуждайте вашу индивидуальную ситуацию со своим лечащим врачом.