Понимание гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ): жизнеугрожающего воспалительного состояния

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое ГЛГ и почему это важно
• Формы ГЛГ: генетические и приобретенные варианты
• Насколько распространен ГЛГ?
• Симптомы и клинические проявления
• Основные причины и механизмы развития
• Как диагностируется ГЛГ
• Подходы к лечению
• Ключевые выводы для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• ГЛГ — это тяжелый синдром неконтролируемого воспаления, приводящий к отказу органов при отсутствии лечения.
• Первичный ГЛГ имеет генетическую природу и поражает младенцев; вторичный ГЛГ является приобретенным и провоцируется инфекциями, онкологическими заболеваниями или аутоиммунными заболеваниями.
• Для постановки диагноза необходимо наличие пяти из семи критериев, включая лихорадку, спленомегалию, цитопении и гиперферритинемию.
• Лечение включает иммуносупрессию и устранение первопричины; семейный ГЛГ можно излечить с помощью трансплантации стволовых клеток.
• ГЛГ часто остается нераспознанным; осведомленность медицинских работников имеет критическое значение для предотвращения смертельных исходов.

Что такое ГЛГ и почему это важно

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это тяжелый, угрожающий жизни синдром, характеризующийся чрезмерным воспалением, которое часто приводит к полиорганной недостаточности и летальному исходу при отсутствии своевременного и адекватного лечения. Это состояние представляет собой катастрофический сбой регуляторных механизмов иммунной системы, при котором воспаление продолжается без контроля из-за отсутствия нормальных процессов его подавления.

С биологической точки зрения ГЛГ предоставил исследователям важные уроки о функционировании иммунной системы и опасных последствиях недостаточной иммунной регуляции. Клинически, хотя ГЛГ поддается лечению, он остается значительно недодиагностируемым во всем мире, что приводит ко многим ненужным смертям, которые потенциально можно было бы предотвратить при более раннем выявлении и вмешательстве.

Это состояние затрагивает пациентов в различных медицинских специальностях: гематологии, онкологии, инфекционных болезнях, педиатрии, ревматологии, реаниматологии, неврологии, гастроэнтерологии, генетике и иммунологии. Такое широкое влияние означает, что осведомленность медицинских работников в этих областях имеет решающее значение для своевременной диагностики и лечения.

Типы ГЛГ: Генетические и приобретенные формы

ГЛГ классифицируется на две основные категории с различными характеристиками и типичными группами пациентов:

• Первичный ГЛГ (генетическая/менделевская форма): Эта наследственная форма обычно поражает детей, преимущественно младенцев, и вызвана специфическими генетическими дефектами, нарушающими иммунную регуляцию. Наиболее распространенной формой является семейный ГЛГ, который передается по аутосомно-рецессивному типу.
• Вторичный ГЛГ (приобретенная/неменделевская форма): Эта приобретенная форма гораздо чаще встречается у взрослых и возникает без наследственных генетических дефектов. Наиболее частыми триггерами являются инфекции (52% случаев), злокачественные новообразования (28%) и аутоиммунные заболевания (12%). При ассоциации с аутоиммунными триггерами она также называется синдромом макрофагальной активации (СМА-ГЛГ).

Система классификации ГЛГ включает множество конкретных состояний и триггеров, подробно описанных в медицинской литературе. Первичный ГЛГ может иметь инфекционный триггер, тогда как вторичный ГЛГ почти всегда ассоциирован с триггером, наиболее часто это инфекции, злокачественные новообразования или аутоиммунные состояния.

Насколько распространен ГЛГ?

Распространенность ГЛГ значительно варьируется в разных странах и популяциях. Частота первичного ГЛГ среди детей в Швеции оценивается примерно как 1 случай на 50 000 живорожденных. Для сравнения, частота тяжелого комбинированного иммунодефицита составляет 1 случай на 38 500 живорожденных, что делает эти два заболевания одними из самых распространенных наследственных быстро фатальных иммунодефицитов у человека.

Семейный ГЛГ наиболее часто встречается в регионах, где распространена консангвинность (брак между кровными родственниками). Медианный возраст начала генетических форм обычно составляет от 3 до 6 месяцев, что объясняет, почему это состояние преимущественно поражает младенцев и детей раннего возраста.

Распространенность вторичного ГЛГ установлена менее точно. Общая частота всех форм ГЛГ в Англии в 2018 году оценивалась как 4,2 случая на 1 миллион населения. Ежегодная частота ГЛГ, ассоциированного с онкологическими заболеваниями, в Швеции в период с 2012 по 2018 год составляла не менее 6,2 случаев на 1 миллион взрослых, при этом региональные различия, вероятно, обусловлены разницей в осведомленности о данном заболевании.

Несмотря на эти статистические данные, вторичный ГЛГ по-прежнему остается largely недодиагностируемым во всем мире, поэтому фактические показатели, вероятно, выше, чем указывают отчетные цифры.

Симптомы и клинические особенности

Проявления ГЛГ могут варьироваться, но часто включают характерный набор симптомов и лабораторных показателей, которые врачи используют для диагностики.

Проявление семейного ГЛГ

Типичное проявление семейного ГЛГ напоминает состояние, подобное сепсису, ассоциированное с дефицитом клеток крови (цитопениями) и увеличением печени и селезенки (гепатоспленомегалией) у ребенка, часто младенца, с лихорадочным заболеванием. Специфические находки включают:

• Тромбоцитопению (снижение уровня тромбоцитов), анемию (снижение уровня эритроцитов) и в меньшей степени нейтропению (снижение уровня нейтрофилов)
• Гепатоспленомегалия и повышение уровня ферментов печени (аминотрансфераз) присутствуют практически всегда
• Крайне высокие уровни ферритина (белка, запасающего железо)
• Гипербилирубинемия (повышенный уровень билирубина), преимущественно конъюгированная, а также повышенный уровень γ-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание, тяжелое острое кровотечение и низкий уровень фибриногена

Примерно у трети пациентов при постановке диагноза выявляются неврологические нарушения, которые могут быть тяжелыми, включая судороги, снижение уровня сознания и признаки менингеального раздражения. Может развиться атаксия и психомоторная задержка развития. Неврологические симптомы могут быть первым проявлением семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, особенно у детей старшего возраста и подростков.

Примерно у половины пораженных детей наблюдается умеренное увеличение количества лимфоцитов или содержания белка в спинномозговой жидкости. На МРТ обычно выявляются диффузные, многоочаговые поражения белого вещества мозга и вовлечение мозжечка.

Проявления вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Признаки и симптомы всех форм гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, как правило, очень схожи, что затрудняет различие между первичной и вторичной формами только на основании клинической картины. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз часто проявляется как критическое состояние с проявлениями, похожими на сепсис, которые не реагируют на стандартную терапию, направленную на лечение сепсиса.

В обзоре 661 тяжелобольного взрослого пациента с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом наиболее частыми триггерами были инфекции (у 50% пациентов), злокачественные новообразования (28%) и аутоиммунные заболевания (12%). Наиболее частыми инфекционными триггерами были вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) (у 25% пациентов), бактерии (20%) и цитомегаловирус (7%).

Среди триггеров, связанных с злокачественными новообразованиями, на долю лимфом приходилось 76% случаев, за которыми следовали лейкозы (8%). Среди триггеров аутоиммунного характера наиболее часто встречались системная красная волчанка и болезнь Стилла у взрослых (39% и 21% случаев соответственно).

Неврологические симптомы встречаются реже у пациентов с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, чем у пациентов с семейной формой, затрагивая 10–25% пациентов с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в крупных исследованиях. У половины этих пациентов выявляются аномальные находки на МРТ.

Основные причины и механизмы

Основная проблема при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе заключается в неспособности иммунной системы правильно регулировать и прекращать воспалительные реакции, что приводит к опасной цепи гипервоспаления.

Генетические дефекты при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз вызывается биселллярными вариантами (мутациями в обеих копиях) четырех специфических генов: PRF1, UNC13D, STX11 и STXBP2. Они кодируют белки перфорин, Munc13-4, синапсин-11 и белок, связывающий синапсин 2 (Munc18-2) соответственно, что приводит к развитию семейных форм гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза типов 2–5.

Близкородственный синдром Гриселли типа 2 (GS2) вызывается вариантами гена RAB27A, кодирующего малый GTP-азный белок Rab27a. Все эти белки необходимы для нормальной функции естественных киллеров (NK-клетки) и цитотоксических Т-клеток, что подтверждает, что основной причиной семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза является дефектная цитотоксичность лимфоцитов.

Частота генетических вариантов, вызывающих первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, варьируется среди различных этнических групп, но наиболее распространены варианты в генах PRF1, UNC13D и STXBP2. Хотя большинство вариантов связано с тяжелым течением заболевания и ранним началом, некоторые могут вызывать более легкий фенотип с поздним началом.

Как происходит сбой иммунной системы при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе

При нормальной иммунной реакции цитотоксические клетки (NK-клетки и цитотоксические Т-клетки) уничтожают клетки-мишени, такие как инфицированные вирусом и трансформированные раком клетки, индуцируя программируемую клеточную гибель через перфорин-гранзимный путь. При гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе этот процесс нарушен из-за недостаточного выработки перфорина или сниженной секреции гранул, содержащих перфорин, из цитотоксических клеток.

Эта дефектная цитотоксичность лимфоцитов приводит к неконтролируемому расширению антиген-специфических эффекторных Т-клеток, поддерживаемому неспособностью CD8+ Т-клеток уничтожать антигенпрезентирующие клетки и нарушением подавления иммунного ответа. Активированные лимфоциты секретируют высокие уровни интерферона, что дополнительно активирует макрофаги, которые, в свою очередь, активируют больше Т-клеток.

Это создает порочный круг иммунной активации, который может развиваться даже без видимых инфекционных стимулов. Возникающий чрезмерный иммунный ответ приводит к провоспалительной клеточной гибели, опосредующей высвобождение цитокинов, что вызывает прогрессирующее разрушение тканей в нескольких органах с высоким риском полиорганной недостаточности и смерти.

Механизмы вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза

Причина вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза многофакторна: различные факторы (генетические дефекты, фоновое воспаление, исходная иммуносупрессия и инфекционные триггеры) сочетаются, достигая порога, при котором воспаление выходит из-под контроля и развивается бурный вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

У людей с вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом могут присутствовать генетические варианты, которые нарушают, но не полностью устраняют способность прекращать иммунный ответ. Тяжелый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз у взрослых может коррелировать с вариантами генов, связанных с этим заболеванием. При вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе количество циркулирующих естественных киллеров (NK-клеток) и цитотоксических Т-клеток часто снижено, также сообщается о качественных дефектах цитотоксичности лимфоцитов.

Как диагностируется гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Диагностика гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза опирается на специфические клинические и лабораторные критерии, которые помогают выявить это состояние среди других воспалительных заболеваний.

Диагностические критерии HLH-2004 были пересмотрены в 2024 году Обществом гистиоцитов. Согласно исходным критериям HLH-2004, для постановки диагноза необходимо выполнение как минимум пяти из восьми критериев. В пересмотренных критериях активность естественных киллеров исключена из числа критериев, и для диагностики требуется выполнение пяти из оставшихся семи критериев.

Ключевые диагностические признаки включают:

• Лихорадка ≥38,5°C: Вызвана повышением уровня пирогенов
• Спленомегалия ≥2 см ниже реберной дуги: Из-за инфильтрации лимфоцитами и гистиоцитами
• Цитопения, затрагивающая ≥2 клеточные линии: Вызвана множеством факторов, включая цитокиновое подавление, эффекты ферритина и гемофагоцитоз
  • Гемоглобин <90 г/литр (у новорожденных <100 г/литр)
  • Тромбоциты <100 × 10⁹/литр
  • Нейтрофилы <10⁹/литр
• Гипофибриногенемия или гипертриглицеридемия: Фибриноген ≤1,5 г/литр или триглицериды ≥3,0 ммоль/литр
• Гиперферритинемия ≥500 мкг/литр: Возникающая вследствие активации макрофагов
• Гемофагоцитоз: Наблюдаемый в костном мозге или других тканях
• Повышенный растворимый CD25 ≥2400 Ед/мл: Указывающий на активацию Т-клеток

Дополнительные признаки, поддерживающие диагноз, включают сниженную или отсутствующую активность естественных киллеров (NK-клеток), гепатомегалию, повышение печеночных ферментов, повышение билирубина, повышение лактатдегидрогеназы (указывающее на гибель клеток), повышение D-димеров (указывающее на гиперфибринолиз), повышение количества клеток или белка в спинномозговой жидкости и известную исходную иммуносупрессию.

Подходы к лечению

Лечение гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза требует устранения как чрезмерного воспаления, так и выявленного триггерного фактора. Подход различается для первичной и вторичной форм заболевания.

Для всех пациентов с синдромом гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза крайне важно выявить и лечить основной триггер. Если у взрослого пациента трудно найти триггер, им часто оказывается злокачественное новообразование, требующее специфического онкологического лечения.

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз представляет собой историю успеха современной медицины. Изначально это было в значительной степени неизвестное и фатальное заболевание, которое теперь понято на молекулярном уровне и излечимо с помощью трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая заменяет дефектную иммунную систему здоровой.

Протоколы лечения обычно включают иммуносупрессивную терапию для контроля опасного воспаления, за которой следует окончательное лечение, направленное на устранение первопричины. Для генетических форм это означает трансплантацию стволовых клеток, тогда как для вторичных форм лечение направлено на устранение триггера (инфекций, лечение рака или управление аутоиммунными состояниями).

Несмотря на угрозу для жизни, ГЛГ поддается лечению при раннем распознавании. Однако он остается недостаточно диагностируемым, и множество жизней можно было бы спасти благодаря повышению осведомленности об этом расстройстве среди медицинских работников и пациентов.

Ключевые выводы для пациентов

Для пациентов и семей, имеющих дело с ГЛГ или обеспокоенных им, несколько важных моментов заслуживают особого внимания:

1. ГЛГ является медицинской неотложной ситуацией, требующей быстрого распознавания и лечения для предотвращения отказа органов и смерти
2. Состояние существует в обеих генетических формах (преимущественно затрагивающих младенцев) и приобретенных формах (более распространенных у взрослых, вызванных инфекциями, раком или аутоиммунными заболеваниями)
3. Диагноз требует специфических критериев, включая стойкую лихорадку, увеличенную селезенку, дефицит клеток крови и характерные аномалии анализов крови
4. Генетическое тестирование важно для детей с ГЛГ для выявления наследственных форм, которые могут потребовать трансплантации стволовых клеток
5. У взрослых с ГЛГ выявление и лечение основной причины (особенно скрытых раков) является необходимым
6. Семейный ГЛГ, ранее фатальный, теперь излечим благодаря достижениям в медицинской терапии и трансплантации стволовых клеток
7. Необходимо повышение осведомленности как среди медицинских работников, так и среди общественности для сокращения задержек в диагностике и предотвращения ненужных смертей

Пациенты с критическим состоянием, похожим на сепсис, которое не реагирует на адекватную эмпирическую терапию, должны быть оценены на наличие ГЛГ, включая проверку уровня ферритина, который обычно чрезвычайно повышен при этом состоянии.

Часто задаваемые вопросы

Что вызывает ГЛГ?

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз вызван генетическими дефектами в генах, таких как PRF1 и UNC13D, которые нарушают иммунную регуляцию. Вторичный ГЛГ провоцируется инфекциями (например, вирусом Эпштейна-Барр), раками (например, лимфомами) или аутоиммунными заболеваниями. В обеих формах иммунная система не может остановить воспаление, что приводит к опасной каскадной реакции.

Как диагностируется ГЛГ?

ГЛГ диагностируется с использованием критериев HLH-2004, пересмотренных в 2024 году. Необходимо выполнить как минимум пять из семи критериев: лихорадка ≥38,5°C, спленомегалия, цитопении, затрагивающие две линии клеток, гипофибриногенемия или гипертриглицеридемия, гиперферритинемия ≥500 мкг/л, гемофагоцитоз в тканях и повышенный растворимый CD25. Дополнительные тесты, такие как МРТ, могут показать поражения головного мозга.

Почему ГЛГ возвращается после лечения?

При первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе основная генетическая дефекция остается, если не исправлена трансплантацией стволовых клеток, поэтому воспаление может рецидивировать, если иммуносупрессия прекращена. При вторичном ГЛГ рецидив может произойти, если триггер (например, инфекция или рак) не полностью устранен или возникают новые триггеры. Персистирующая иммунная дисрегуляция также может привести к рецидиву.

В чем разница между первичным и вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом?

Первичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — это наследственная форма, вызванная генетическими дефектами, которая обычно поражает младенцев и маленьких детей. Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз является приобретенным и чаще встречается у взрослых; его часто провоцируют инфекции, онкологические заболевания или аутоиммунные заболевания. Обе формы вызывают схожие симптомы, но лечение различается: при первичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе может потребоваться трансплантация стволовых клеток, тогда как при вторичном основное внимание уделяется лечению провоцирующего фактора.

Каковы диагностические критерии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза?

Критерии HLH-2004 требуют наличия как минимум пяти из восьми признаков: лихорадка, спленомегалия, цитопения, затрагивающая две линии клеток, гипертриглицеридемия или гипофибриногенемия, гиперферритинемия, гемофагоцитоз, низкая или отсутствующая активность NK-клеток и повышенный уровень растворимого CD25. Пересмотренные критерии 2024 года исключают оценку активности NK-клеток, требуя наличия пяти из оставшихся семи признаков. Эти критерии помогают выявить гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз среди других воспалительных состояний.

Что означает высокий уровень ферритина при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе?

При гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе экстремально высокие уровни ферритина (≥500 мкг/литр) являются результатом активации макрофагов и служат ключевым диагностическим признаком. Ферритин — это белок, запасающий железо, а его повышение отражает интенсивное воспаление и иммунную дисрегуляцию, характерные для гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Проверка уровня ферритина важна при оценке пациентов с состоянием, напоминающим сепсис, которое не реагирует на стандартное лечение.

Могут ли взрослые заболеть гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом?

Да, у взрослых может развиться вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, который встречается чаще, чем генетическая форма. У взрослых гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз часто протекает как тяжелое заболевание с симптомами, напоминающими сепсис, которые не реагируют на стандартную терапию. Распространенными триггерами являются инфекции (особенно вирус Эпштейна-Барр), онкологические заболевания (преимущественно лимфомы) и аутоиммунные заболевания. Раннее распознавание и лечение основного провоцирующего фактора имеют решающее значение для выздоровления.

Когда пациенту с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом следует получить второе мнение?

Второе мнение важно, когда подозревается или установлен диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, поскольку это состояние часто остается недиагностированным и может быть ошибочно принято за сепсис. Поскольку для постановки диагноза необходимо наличие пяти из семи специфических критериев, повторный обзор симптомов и результатов лабораторных исследований может подтвердить или изменить диагноз. Для взрослых выявление основного провоцирующего фактора — такого как инфекция, онкологическое заболевание или аутоиммунное заболевание — имеет решающее значение, и второе мнение поможет убедиться, что скрытое онкологическое заболевание не будет упущено. Для детей могут быть рекомендованы генетические тесты и оценка возможности трансплантации стволовых клеток. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Hemophagocytic Lymphohistiocytosis
Authors: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
Publication: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Institutional Affiliation: Karolinska Institute, Stockholm, Sweden

Эта статья, ориентированная на пациентов, основана на рецензируемых научных исследованиях и направлена на то, чтобы сделать сложную медицинскую информацию доступной, сохраняя при этом все существенные факты, данные и выводы оригинальной научной публикации.