Понимание рисков развития онкологических заболеваний при синдроме Линча в зависимости от гена, возраста и пола: чему научили исследователей 6350 носителей

Оглавление

• Ключевые моменты
• Что такое синдром Линча и почему это исследование важно
• Как проводилось исследование
• Общие результаты: выявленные виды рака в исследовании
• Ключевые выводы: варианты генов MLH1 и MSH2
• Ключевые выводы: варианты гена MSH6
• Ключевые выводы: варианты гена PMS2
• Выживаемость после постановки диагноза рака
• Что означают эти выводы для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и их семей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Среди 6350 носителей синдрома Линча, наблюдавшихся в течение 51646 лет, мутации в генах MLH1 и MSH2 несли наивысший риск развития онкологических заболеваний.
• Мутации в гене MSH6 вызывали высокий риск рака эндометрия у женщин, но лишь 18% пожизненный риск колоректального рака у мужчин.
• У носителей мутаций PMS2 не было выявлено значительно повышенного риска развития онкологических заболеваний до 50 лет и только несущественное повышение риска в более позднем возрасте.
• Десятилетняя выживаемость превышала 80% при колоректальном раке, раке эндометрия и раке яичников, диагностированных до 65 лет.
• Авторы пришли к выводу, что руководства по ведению пациентов с синдромом Линча могут нуждаться в пересмотре, чтобы отражать риски, специфичные для гена и пола.

Что такое синдром Линча и почему это исследование важно

Синдром Линча (SL) — наиболее распространенный наследственный онкогенный синдром, которым, по оценкам, страдает 1 из 300 человек. Он вызван патогенными мутациями (называемыми патогенными вариантами) в одном из четырех генов, известных как гены системы репарации неспаренных оснований (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. В норме эти гены помогают исправлять ошибки, возникающие при копировании ДНК во время деления клетки. Когда один из этих генов работает неправильно, в клетках накапливаются повреждения ДНК, которые могут привести к развитию рака.

Каждый из четырех генов связан с повышенным риском развития рака в определенных органах, включая ободочную и прямую кишку (ободочная и прямая кишка), эндометрий (слизистая оболочка матки), яичники, желудок, тонкую кишку, желчные протоки, поджелудочную железу и верхние мочевыводящие пути. Точные оценки этих рисков необходимы для планирования соответствующих подходов к профилактике рака и ранней диагностике. Однако предыдущие исследования были ограничены такими факторами, как ретроспективный дизайн (анализ прошлых данных), отсутствие валидации на независимых группах пациентов и непоследовательная классификация генетических вариантов.

Более ранние данные Проспективной базы данных по синдрому Линча (PLSD) показали некоторые неожиданные результаты. Во-первых, у людей с мутациями в генах MLH1 и MSH2 пожизненный риск колоректального рака (КРК) составлял примерно 50%, несмотря на проведение регулярной колоноскопии (плановых эндоскопических исследований ободочной кишки). Во-вторых, более короткие интервалы между колоноскопиями, похоже, не снижали частоту возникновения КРК у пациентов с синдромом Линча. Эти наблюдения поставили под сомнение давно сложившееся предположение о том, что колоректальный рак при синдроме Линча обычно развивается из доброкачественного полипозного предшественника (аденомы) и что удаление этих полипов во время колоноскопии может надежно предотвратить развитие рака.

Предыдущие анализы PLSD также не показали увеличения риска развития рака у носителей варианта PMS2 до 40 лет. Хотя период наблюдения был ограничен у более пожилых носителей варианта PMS2, другие ассоциированные с синдромом Линча виды рака, кроме рака эндометрия и рака предстательной железы, не были зарегистрированы.

Как проводилось исследование

Это исследование представляло собой международное многоцентровое проспективное наблюдательное исследование (то есть исследователи наблюдали за участниками в течение времени вперед), проведенное через базу данных PLSD. В нем не было контрольной группы; вместо этого исследователи подсчитывали случаи развития рака у носителей патогенных вариантов генов MMR в процессе наблюдения.

Участники, включая как первичных пациентов (индексирующих), так и их родственников, набирались для проспективного наблюдения в сотрудничающих центрах 18 стран. Генетические варианты считались унаследованными и подтверждались генетическим тестированием до, во время или после включения в исследование. Для включения в исследование каждый участник должен был пройти первую плановую колоноскопию и иметь как минимум один год последующего наблюдения. Раки, диагностированные до или в том же возрасте, что и первая колоноскопия, учитывались как «предыдущие».

В исследование включались только варианты, классифицированные как 4-й или 5-й класс (клинически значимые, то есть однозначно вызывающие заболевание) в базе данных Международного общества по наследственным опухолям желудочно-кишечного тракта (InSiGHT). Исследование проводилось в два этапа: сначала новая набранная валидационная когорта из 3527 носителей обеспечила 26 682 года наблюдения. Во-вторых, ранее опубликованная исходная когорта из 2823 носителей предоставила 24 964 года наблюдения после обновления данных. Перед объединением двух групп все варианты в исходной когорте были переоценены для обеспечения последовательности классификации.

После объединения объединенный набор данных включал 6350 носителей — 3480 женщин и 2870 мужчин, — которые наблюдались со среднего возраста 46,8 лет (диапазон 25–74 года), что обеспечило 51 646 лет наблюдения. В ходе проспективного наблюдения было диагностировано всего 1808 случаев рака.

Для статистического анализа исследователи рассчитали годовые показатели заболеваемости (вероятность развития рака в течение года) в 5-летних возрастных группах от 25 до 75 лет. Они также вычислили накопленную заболеваемость — общий риск развития рака к определенному возрасту, начиная с 25 лет. Выживаемость после постановки диагноза оценивалась с помощью метода Каплана-Мейера, который измеряет процент пациентов, оставшихся в живых в различные моменты времени после диагностики. Расчеты выживаемости ограничивались раками, диагностированными до 65 лет, чтобы избежать влияния других возрастных факторов, а наблюдение цензурировалось (прекращалось) при удалении органа, последней известной связи или смерти — в зависимости от того, что произошло раньше.

Общие результаты: зарегистрированные виды рака в исследовании

Среди 1808 случаев рака, диагностированных в ходе проспективного наблюдения, наиболее частыми были раки:

• Ободочной кишки — 580 случаев (32,1% от всех случаев рака)
• Кожи — 215 случаев (11,9%)
• Эндометрия — 173 случая (9,6%)
• Прямой кишки — 127 случаев (7,0%)

Раки кожи не сообщались единообразно всеми центрами, поэтому они были исключены из расчетов риска, представленных в этом исследовании.

Объединенный набор данных включал достаточное количество лет наблюдения и случаев рака для расчета точных рисков в зависимости от возраста, гена и пола в возрасте от 25 до 75 лет. Валидационная когорта не показала статистически значимых различий с исходной когортой ни по риску любого рака, ни по риску колоректального рака (P > 0,05 во всех возрастах), что подтвердило воспроизводимость полученных результатов.

Ключевые выводы: варианты генов MLH1 и MSH2

Из 6350 носителей в исследовании 2607 (41,1%) имели патогенные варианты MLH1, а 2495 (39,3%) — патогенные варианты MSH2. Вместе эти два гена составляли более 80% всех носителей синдрома Линча в исследовании.

Патогенные варианты MLH1 и MSH2 вызывали высокопенетрантные доминантные синдромы рака, что означает, что очень большая доля носителей развивала рак в течение жизни. Эти два гена имели схожие риски развития колоректального, эндометриального (матки) и яичниковых раков. Однако существовали важные различия:

• Носители MSH2 старшего возраста имели более высокие риски развития рака верхних мочевыводящих путей (мочеточник и почка), предстательной железы, верхних отделов желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая кишка, желчные протоки, желчный пузырь, поджелудочная железа) и головного мозга.
• Мужчины-носители MLH1 имели более высокие риски по сравнению с женщинами-носительницами MLH1 в отношении рака ободочной кишки, желудка, тонкой кишки, желчных протоков, желчного пузыря и поджелудочной железы.

В раннем взрослом возрасте носители MSH2 обоих полов имели одинаково высокий риск колоректального рака. В более старшем возрасте носители MSH2 (включая тех, кто пережил предыдущие виды рака) оставались в группе относительно высокого риска развития дополнительных видов рака, перечисленных выше.

Ключевые выводы: варианты гена MSH6

Патогенные варианты MSH6 были выявлены у 841 носителя (13,2%) изучаемой популяции. Результаты для этого гена оказались поразительными и имеют важные последствия для выявления семей и консультирования пациентов.

Варианты MSH6 вызывали то, что исследователи описывают как признак, ограниченный полом: у женщин высокий общий риск рака обусловлен в значительной степени гинекологическими раками (раками женской репродуктивной системы), тогда как у мужчин пожизненный риск колоректального рака составлял лишь 18%. Общая пенетрантность риска развития любого рака при наличии вариантов MSH6 была значительно ниже у мужчин, чем у женщин — разница была статистически значимой в возрасте 70 лет (p < 0,0001, что означает вероятность менее 0,01% того, что эта разница возникла случайно).

В частности, носители MSH6 обоих полов имели схожий, умеренно повышенный риск колоректального рака, тогда как у женщин-носительниц наблюдался высокий риск рака эндометрия по сравнению с другими органами. Авторы отметили, что это ограничивает полезность семейного анамнеза в выявлении семей с синдромом Линча, ассоциированным с MSH6, — поскольку многие мужчины-носители могут не заболеть раком, состояние может казаться «пропускающим» поколения по мужской линии семьи.

Ключевые выводы: варианты гена PMS2

Патогенные варианты PMS2 были наименее распространенными в исследовании, выявленными у 407 носителей (6,4%). Очень важно отметить, что исследователи сообщили о том, что они не обнаружили статистически значимого повышения риска рака у носителей патогенных вариантов PMS2.

Несколько конкретных выводов подтверждают этот вывод:

• Риск развития рака у носителей PMS2 вообще не был повышен до 50 лет.
• В более старшем возрасте риск был лишь незначительно повышен, — то есть увеличение было слишком малым, чтобы с уверенностью отличить его от случайных колебаний.
• У носителей PMS2 до 50 лет не наблюдалось случаев колоректального, эндометриального, яичникового или рака мочевыводящих путей — что дает еще более низкие оценки риска по сравнению с предыдущими исследованиями.

Авторы отметили, что относительно ограниченное количество лет наблюдения для носителей PMS2 старшего возраста является недостатком текущего исследования, и они призвали к дальнейшему расширению этой группы в будущих исследованиях Проспективной базы данных по синдрому Линча (PLSD). Они также указали на то, что, хотя варианты PMS2 известны как причина редкого наследуемого по рецессивному типу синдрома рака детства и подросткового возраста, называемого конституциональным дефицитом репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (CMMRD), риск развития рака у взрослых носителей одной мутации PMS2 (гетерозигот) не повышен в молодом и среднем возрасте и остается неопределенным у пожилых людей.

Интересно, что недавние исследования предполагают, что варианты PMS2 могут на самом деле не инициировать развитие колоректального рака. Вместо этого дефицит белка PMS2 может способствовать прогрессированию существующих доброкачественных полипов (аденом с нормальной системой репарации неспаренных оснований) в полноценный колоректальный рак. Если это верно, профилактическая колоноскопия с удалением полипов (полипэктомия) может быть более эффективной для предотвращения колоректального рака у носителей PMS2, чем у носителей других генов синдрома Линча. Это может помочь объяснить низкую частоту встречаемости колоректального рака среди носителей PMS2, наблюдаемую в данном исследовании, — но это не может объяснить низкую частоту других видов рака, ассоциированных с синдромом Линча.

Выживаемость после постановки диагноза рака

Прогноз после постановки диагноза «рак» является крайне важной информацией для пациентов. Исследователи рассчитали показатели сырой (фактической наблюдаемой) выживаемости через 5 и 10 лет для наиболее распространенных видов рака у носителей мутаций в генах MLH1, MSH2 и MSH6, у которых заболевание было выявлено после включения в исследование и до достижения 65-летнего возраста.

Большинство пациентов выжили десять лет и более после постановки диагноза рака:

• Ободочная и прямая кишка — 88% выжили через 10 лет (показатель выживаемости через 5 лет: 95%)
• Прямая и сигмовидная кишка — 70% (через 5 лет: 75%)
• Эндометрий — 89% (через 5 лет: 89%)
• Яичник — 84% (через 5 лет: 84%)
• Предстательная железа — 70% (через 5 лет: 96%)
• Молочная железа — 82% (через 5 лет: 92%)
• Мочеточник и почка — 67% (через 5 лет: 86%)
• Мочевой пузырь — 68% (через 5 лет: 81%)
• Желудок — 72% (через 5 лет: 72%)
• Тонкая кишка — 71% (через 5 лет: 81%)

Однако прогноз был значительно хуже для нескольких менее распространенных видов рака:

• Поджелудочная железа — выжили только 29% через 5 или 10 лет
• Желчевыводящие пути (желчные протоки) — выжили 42% через 5 или 10 лет
• Мозг — выжили только 15% через 5 или 10 лет

Эти данные о выживаемости отражают фактические исходы у пациентов, которые проходили наблюдение и лечение в специализированных центрах экспертного уровня, что позволяет сформировать реалистичные ожидания у пациентов с диагнозом «рак, ассоциированный с синдромом Линча».

Что означают эти результаты для пациентов

Данное исследование предоставляет самые точные на сегодняшний день оценки риска развития рака при синдроме Линча, детализированные по гену, возрасту и полу. Каждый ген имеет свою специфику, и авторы приходят к выводу, что рекомендации по ведению пациентов с синдромом Линча могут потребовать пересмотра с учетом этих ген-специфичных и пол-специфичных рисков.

Для пациентов с мутациями в генах MLH1 или MSH2 высокая пенетрантность рака означает, что интенсивное наблюдение остается необходимым. Риск развития колоректального рака на уровне около 50%, несмотря на проведение колоноскопии, ставит под сомнение предположение о том, что одна лишь колоноскопия обеспечивает полную защиту. В частности, носители мутации в гене MSH2 могут извлечь пользу из пристального внимания к возможным раковым заболеваниям верхних отделов мочевыводящих путей, предстательной железы, верхних отделов желудочно-кишечного тракта и мозга, особенно в пожилом возрасте.

Для пациентов с мутациями в гене MSH6 ситуация более сложная. Женщины сталкиваются со значительным риском развития рака эндометрия, что подчеркивает важность гинекологического наблюдения. У мужчин риск колоректального рака ниже, что может означать возможность менее интенсивного скрининга ободочной и прямой кишки — однако этот вопрос должен быть определен будущими клиническими рекомендациями. Также важно учитывать, что использование семейного анамнеза для выявления семей с мутацией MSH6 имеет ограниченную эффективность, что необходимо принимать во внимание при генетическом консультировании.

Для пациентов с мутациями в гене PMS2 отсутствие доказанного повышенного риска развития рака до 50 лет и лишь незначительное повышение риска в более старшем возрасте ставят под вопрос целесообразность применения интенсивных протоколов наблюдения, разработанных для носителей мутаций в генах MLH1 и MSH2. Авторы предложили не объединять носителей мутации PMS2 с носителями мутаций MLH1 и MSH2 при генетическом консультировании или клиническом ведении пациентов и отметили, что дальнейшее расширение группы исследования носителей PMS2 в будущих работах было бы особенно полезным.

Наконец, в целом благоприятный прогноз для наиболее распространенных при синдроме Линча видов рака (ободочной кишки, эндометрия и яичников) является обнадеживающим: более 80% пациентов пережили как минимум 10 лет после постановки этих диагнозов в рамках данного исследования.

Ограничения исследования

Авторы признали несколько важных ограничений данного исследования:

• Отсутствие контрольной группы: Исследование носило наблюдательный характер без сравнительной группы, поэтому оценки риска основаны на данных общей популяции, а не на прямом измерении в контрольной группе.
• Смещение отбора: Участники были выявлены из-за семейного или личного анамнеза рака, что могло привести к включению лиц с сопутствующими генетическими вариантами или факторами окружающей среды, предрасполагающими к развитию неродственных синдрому Линча видов рака, что могло завысить наблюдаемые показатели заболеваемости.
• Смещение выживаемости: Длительное наблюдение некоторых участников могло внести искажения, связанные с тем, кто дожил до включения в определенные анализы.
• Ограниченность данных по PMS2: Относительно малое количество носителей мутации PMS2, особенно в старших возрастных группах, снижает достоверность оценок риска для этой группы.
• Исключение рака кожи: Рак кожи не регистрировался систематически во всех центрах и был исключен из анализов.
• Разнообразие протоколов наблюдения: Протоколы последующего наблюдения, соблюдение рекомендаций по скринингу и стадия рака на момент диагностики не являлись параметрами исследования, но могли влиять на результаты.
• Правосторонняя цензурирование для тяжелых форм рака: Для менее распространенных видов рака с серьезным прогнозом (желудка, тонкой кишки, желчных протоков, поджелудочной железы) выживаемость оценивалась с правосторонней цензуризацией после постановки диагноза по этим видам рака, чтобы избежать занижения показателей выживаемости для более распространенных видов.

К факторам, которые могли снизить наблюдаемый риск развития рака, относятся колоноскопия с полипэктомией и возможное применение аспирина, включая участие в клинических испытаниях. Поскольку анализ был цензурирован в отношении хирургического удаления органов с терапевтической или профилактической целью, эти меры с меньшей вероятностью повлияли на результаты. Авторы также отметили, что ранее было показано, что частичная резекция ободочной кишки или операция по поводу рака прямой кишки мало влияет на риск последующего развития рака ободочной кишки в исходной когорте.

Рекомендации для пациентов и их семей

На основе данного исследования следующие моменты могут быть полезны для пациентов, живущих с синдромом Линча, и их семей:

1. Знайте свой конкретный ген. Это исследование показывает, что риски развития рака существенно различаются при мутациях в генах MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Спросите своего врача, какой ген у вас мутирован и что это означает для вашего индивидуального плана наблюдения.
2. Соблюдайте протоколы наблюдения, соответствующие вашему гену. Носители мутаций в генах MLH1 и MSH2 сталкиваются с наивысшими рисками и обычно нуждаются в наиболее интенсивном мониторинге. Носителям мутации MSH6 следует уделять особое внимание гинекологическому скринингу. Носителям мутации PMS2 может быть рекомендовано, что их риски кажутся ниже, хотя клинические рекомендации продолжают развиваться.
3. Обсудите ограничения семейного анамнеза. Если у вас есть мутация MSH6, имейте в виду, что рак может казаться «пропускающим» поколения, особенно через мужских родственников. Четкий семейный анамнез присутствует не всегда.
4. Относитесь серьезно к скринингу ободочной и прямой кишки. Даже если колоноскопия с полипэктомией не может полностью предотвратить колоректальный рак у носителей мутаций MLH1 и MSH2, она остается основой лечения и позволяет выявить заболевание на ранней стадии, что связано с 5-летней выживаемостью на уровне 95% при раке ободочной кишки в данном исследовании.
5. Имейте в виду прогноз. Если вам поставлен диагноз рака ободочной кишки, эндометрия или яичников, показатели 10-летней выживаемости в этом исследовании превысили 80%, что дает важную перспективу и надежду.
6. Рассмотрите возможность консультации с генетическим консультантом. Генетическое консультирование поможет вам понять ваши индивидуальные риски, обсудить тестирование родственников из группы риска и скоординировать соответствующее наблюдение с вашей медицинской командой.
7. Участвуйте в исследовательских регистрах. Авторы подчеркивают, что дальнейшее расширение Проспективной базы данных по синдрому Линча (PLSD) — особенно для носителей мутации PMS2 — поможет уточнить оценки рисков и улучшить помощь будущим поколениям.

Часто задаваемые вопросы

Что такое синдром Линча и какие гены в него вовлечены?

Синдром Линча — это самый распространенный наследственный онкологический синдром, поражающий примерно 1 из 300 человек. Он вызывается мутациями в одном из четырех генов системы репарации неспаренных оснований: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Эти гены обычно исправляют ошибки копирования ДНК, а их неисправные версии могут приводить к развитию рака ободочной кишки, матки, яичников, желудка и других органов.

Как проводилось это исследование рисков онкологических заболеваний при синдроме Линча?

Исследователи наблюдали за 6350 людьми с мутациями синдрома Линча в течение более 51 000 суммарных лет в центрах 18 стран. Участники прошли первую колоноскопию и находились под наблюдением не менее одного года. Исследователи подсчитывали случаи развития рака в период наблюдения, рассчитывали риски с учетом гена, возраста и пола, а также сравнивали результаты между группой валидации и исходной группой.

Что исследование выявило относительно носителей мутации PMS2?

Среди 407 носителей мутации PMS2 исследователи не обнаружили статистически значимого повышения риска развития рака. До 50 лет случаев колоректального, рака эндометрия, яичников или мочевыводящих путей не наблюдалось. В более старшем возрасте повышение риска было слишком незначительным, чтобы достоверно отличить его от случайных колебаний. Ограниченное количество лет наблюдения за носителями мутации PMS2 в пожилом возрасте является отмеченным недостатком исследования.

Каковы показатели выживаемости после онкологических заболеваний, связанных с синдромом Линча?

Для рака, диагностированного до 65 лет, 10-летняя выживаемость составила 88% при раке ободочной кишки, 89% при раке эндометрия и 84% при раке яичников. Выживаемость была ниже при раке поджелудочной железы — 29%, при раке желчевыводящих путей — 42% и при опухолях головного мозга — 15% как за 5-летний, так и за 10-летний период. Эти данные отражают результаты лечения в специализированных центрах.

Должен ли режим наблюдения отличаться в зависимости от того, какой ген синдрома Линча у меня присутствует?

Это исследование предполагает, что риски развития рака существенно различаются в зависимости от гена. Носителям мутаций MLH1 и MSH2 обычно требуется наиболее интенсивный мониторинг, поскольку их риски являются самыми высокими. Носителям мутации MSH6 следует уделять особое внимание гинекологическому скринингу. У носителей мутации PMS2 риски могут быть ниже, однако рекомендации все еще формируются. Всегда обсуждайте свой конкретный ген и план наблюдения с вашим врачом.

У меня синдром Линча с мутацией PMS2, но мой врач рекомендует такой же интенсивный скрининг, как и для носителей мутации MLH1. Стоит ли мне получить второе мнение относительно моего плана наблюдения?

Риски развития онкологических заболеваний при синдроме Линча сильно варьируются в зависимости от гена. В крупном проспективном исследовании с участием 6350 носителей мутации PMS2 не было выявлено статистически значимого повышения риска рака до 50 лет и только несущественное повышение в более старшем возрасте, тогда как у носителей мутаций MLH1 и MSH2 риски были значительно выше. У носителей мутации MSH6, особенно мужчин, риск колоректального рака был ниже, но у женщин риск рака эндометрия оставался высоким. Поскольку рекомендации могут не в полной мере отражать эти различия, связанные с конкретным геном, второе мнение поможет вам убедиться, что ваш план наблюдения соответствует вашему индивидуальному генетическому риску. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале Genetics in Medicine (2020), том 22, страницы 15–25.

Original title: "Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database"

Authors: Mev Dominguez-Valentin, Julian R. Sampson, Toni T. Seppälä, and colleagues (a full list of authors and affiliations appears at the end of the original paper). The first three authors contributed equally.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0596-9

Key words: Lynch syndrome; MLH1; MSH2; MSH6; PMS2

Funding and ethics: The study adhered to the principles of the Declaration of Helsinki and was approved by the Oslo University Hospital ethical committee (ref. S-02030) and the Norwegian Data Inspectorate (ref. 2001/2988-2). All genetic testing was performed with informed consent according to local and national requirements.

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях и предназначена исключительно в образовательных целях. Она не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует обсуждать их индивидуальные риски и планы наблюдения с медицинскими работниками.