Последние достижения в изучении синдрома Линча: руководство для пациентов по семейным формам колоректального рака

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Генетическая основа синдрома Линча и других семейных форм колоректального рака
• Эпидемиология: как часто встречается синдром Линча?
• Достижения в области генетического тестирования: от одногенных тестов до мультигенных панелей
• Наблюдение за толстой кишкой: как часто следует проходить скрининг пациентам?
• Клинические последствия: что это означает для пациентов и их семей
• Ограничения текущих исследований
• Информация об источнике
• Часто задаваемые вопросы

Ключевые моменты

• Синдром Линча встречается примерно у 1 из 279 человек; мутации в генах MSH6 и PMS2 являются наиболее распространенными, но несут меньший риск.
• Пациентам с колоректальным или эндометриальным раком в возрасте до 70 лет рекомендуется универсальное тестирование опухолей на дефицит микросателлитов (MSI) и репарации неспаренных оснований (MMR).
• Мультигенное панелевое тестирование выявляет мутации у 9,9% пациентов с колоректальным раком без отбора по критериям, включая неожиданные варианты в генах BRCA1/2.
• Пациентам с синдромом Линча необходимо проходить колоноскопию каждые 1–2 года, начиная с возраста 20–25 лет, для профилактики рака.
• Ингибиторы иммунных контрольных точек, такие как пембролизумаб, одобрены для лечения опухолей с высоким уровнем MSI или дефицитом MMR и оказывают драматическое действие у некоторых пациентов.

Введение: почему это исследование важно

Врачи с начала XX века знали, что колоректальный рак (КРР) может передаваться по наследству в семьях. Однако лишь в 1990-е годы исследователи начали раскрывать лежащую в основе биологическую природу этого заболевания. Такие характерные синдромы, как семейный аденоматозный полипоз (САП) и синдром Пейца-Егерса, были выявлены раньше благодаря своим уникальным клиническим проявлениям. Однако причина более распространенной «неполипозной» семейной формы колоректального рака оставалась загадкой на протяжении десятилетий.

Несколько ключевых открытий изменили ситуацию. Во-первых, ген, ответственный за САП — ген APC — был картирован и клонирован из хромосомы 5q22-23. Это открыло путь к пониманию того, как развивается большинство колоректальных раков. Затем, в 1993 году исследователь Мануэль Перучо и его коллеги выявили фенотип микросателлитной нестабильности (МСН) — уникальный генетический отпечаток, обнаруживаемый примерно у 15% опухолей колоректального рака. МСН возникает при сбое системы репарации ДНК, что позволяет ошибкам накапливаться в коротких повторяющихся последовательностях ДНК (микросателлитах).

Это открытие напрямую привело к выявлению генов, ответственных за синдром Линча, ранее называвшегося «наследственным неполипозным колоректальным раком» (НПРКР). Теперь известно, что синдром Линча вызывается мутациями в четырех генах репарации неспаренных оснований ДНК: MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Знание этих генов произвело революцию в нашем понимании развития опухолей, естественного течения рака и — совсем недавно — иммунотерапии рака. В данном обзоре суммирован наиболее важный прогресс в изучении синдрома Линча и связанных с ним семейных синдромов колоректального рака.

Генетическая основа синдрома Линча и других семейных синдромов колоректального рака

Сегодня исследователи могут определить конкретный ген, ответственный за практически каждый наследственный синдром колоректального рака. Тем не менее, в некоторых семьях с кластерами случаев колоректального рака не удается выявить наследственную (зародышевую) мутацию. Давно известно, что наличие родственника первой степени родства (родителя, брата/сестры или ребенка), больного колоректальным раком, повышает ваш собственный риск заболевания. Наличие нескольких пораженных родственников дополнительно увеличивает этот риск.

Примерно 15–20% случаев диагностики колоректального рака приходится на людей, имеющих хотя бы одного родственника первой степени родства с этим заболеванием. Такие семьи часто относят к категории «семейного КРР». Однако менее чем у 5% пациентов с колоректальным раком действительно обнаруживается выявляемая мутация в известном гене предрасположенности к колоректальному раку. Это означает, что наследуемость большинства семейных форм колоректального рака не объясняется моногенными мутациями (мутациями в одном гене). Полигенные факторы, воздействие окружающей среды и поведенческие факторы, вероятно, обуславливают значительную часть этой «необъясненной наследуемости».

Синдром Линча является наиболее распространенной выявляемой формой семейного колоректального рака. Он вызывается наследственными мутациями в четырех генах репарации неспаренных оснований ДНК — MSH2 (часто вместе с расположенным рядом геном EPCAM), MLH1, MSH6 и PMS2. У людей с синдромом Линча опухоли почти всегда демонстрируют микросателлитную нестабильность (МСН), поскольку их клетки не могут должным образом исправлять ошибки репликации ДНК.

В редких случаях человек может унаследовать две мутированные копии одного и того же гена синдрома Линча — по одной от каждого родителя. Это приводит к тяжелому детскому заболеванию, называемому биселллярным дефицитом репарации неспаренных оснований (BMMRD), также известному как конститутивный дефицит репарации неспаренных оснований (CMMR-D). Такие дети развивают множество доброкачественных полипов и широкий спектр агрессивных раков в очень раннем возрасте, включая опухоли головного мозга, лейкозы и лимфомы.

Наследственные синдромы полипоза также были уточнены. Например, исследователи выявили аутосомно-рецессивные формы, вызванные мутациями в генах NTHL1 и MSH3, что дополняет ранее описанный полипоз, ассоциированный с MutYH (MAP). Аутосомно-доминантные формы олигополипоза — при которых у людей развивается менее 100 полипов — связаны с мутациями в генах POLE и POLD1, участвующих в проверке правильности репликации ДНК. У некоторых пациентов с синдромом зубчатого полипоза были обнаружены мутации в гене-кандидате RNF43, хотя это состояние обычно не является семейным. Было предложено множество других предполагаемых генов семейного колоректального рака, но большинство из них встречаются редко — иногда только в одной семейной линии.

Эпидемиология: Насколько распространен синдром Линча?

Традиционно распространенность синдрома Линча рассчитывали, анализируя пациентов, уже диагностированных с колоректальным раком или раком эндометрия. В этой группе синдром Линча составляет около 3% случаев колоректального рака и около 2% случаев рака эндометрия. Когда исследователи изучают пациентов с синдромом Линча, выявленных именно из-за наличия у них рака, они обнаруживают, что мутации в генах MLH1 и MSH2 ответственны за подавляющее большинство случаев — между 60% и 80%. Мутации в генах MSH6 и PMS2 встречаются реже в этой группе, а мутации в гене EPCAM (которые отключают экспрессию MSH2) особенно редки.

Однако недавние популяционные исследования полностью изменили эту картину. Исследователи из Регистра семейного рака толстой кишки (Colon Cancer Family Registry, CCFR) проанализировали клинические данные 5 744 человек с колоректальным раком и 37 634 их родственников первой степени родства — всех набранных через популяционные онкологические регистры в США, Канаде и Австралии. Используя сложное моделирование, они оценили частоту патогенных зародышевых мутаций в каждом из четырех генов репарации неспаренных оснований среди общей популяции:

• Мутации MLH1: 0,051% (1 на 1 946 человек)
• Мутации MSH2: 0,035% (1 на 2 841 человека)
• Мутации MSH6: 0,132% (1 на 758 человек)
• Мутации PMS2: 0,140% (1 на 714 человек)
• Любая мутация в гене репарации неспаренных оснований: 0,359% (1 на 279 человек)

Эти цифры удивительны. Они свидетельствуют о том, что синдром Линча гораздо более распространен в общей популяции, чем считалось ранее — затрагивая примерно 1 из 279 человек. Однако наиболее часто мутирующие гены в общей популяции (MSH6 и PMS2) встречаются реже всего у пациентов с синдромом Линча, у которых уже развился рак. Лучшее объяснение заключается в том, что мутации MSH6 и PMS2 обуславливают значительно более умеренный риск развития рака по сравнению с мутациями MLH1 и MSH2. Иными словами, многие люди, несущие эти варианты, могут никогда не заболеть раком.

Основательные мутации и специфические популяции

Синдром Линча встречается среди многих этнических групп, но определенные популяции несут «основательные мутации» — генетические изменения, передающиеся от общего предка, которые делают синдром особенно распространенным в этой группе. Например:

• В Исландии общая распространенность синдрома Линча составляет около 0,442% (1 на 226 человек). Большинство случаев восходят к трем мутациям-основателям: MSH6 p.L585P (частота носительства 0,080%, или 1 на 1 250), PMS2 p.M1? (0,092%, или 1 на 1 087) и PMS2 p.P246Cfs*3 (0,234%, или 1 на 427).
• У франкоканадцев мутация-основатель MSH6 p.Q4* встречается особенно часто, с оценочной частотой носительства 0,249% (1 на 402 человека). Анализ гаплотипов указывает на то, что эта мутация возникла у общего предка от 430 до 656 лет назад.
• Среди лиц ашкеназского еврейского происхождения мутации-основатели в генах MSH2 (c.1906G>C, p.A636P) и MSH6 (c.3959_3962delCAAG и c.3984_3987dupGTCA), по-видимому, объясняют большинство случаев синдрома Линча.

Исследователи также выявляют кандидаты на роль мутаций-основателей в других группах, включая американцев немецкого происхождения, афроамериканцев, латиноамериканцев, поляков и других. Эти открытия имеют важные последствия для целевого генетического скрининга в конкретных сообществах.

Биллельная недостаточность репарации неспаренных оснований (BMMRD): особая история

Мутации-основатели также объясняют удивительно большую долю случаев биллельной недостаточности репарации неспаренных оснований (BMMRD), когда ребенок наследует мутировавшую копию одного и того же гена репарации от каждого из родителей. BMMRD — это редкий и часто разрушительный синдром, который вызывает опухоли головного мозга у детей (такие как глиомы и медуллобластомы), аденомы и аденокарциномы тонкой и толстой кишки, лимфомы, лейкозы и рак эндометрия. У многих пораженных детей также наблюдаются пятна цвета кофе с молоком (плоские светло-коричневые родимые пятна), что может привести к ошибочному диагнозу нейрофиброматоза 1-го типа.

При BMMRD в ткани опухоли наблюдается аномальная окраска белков репарации неспаренных оснований (иммуногистохимия, или ИХГ) даже в нормальной ткани, но — что примечательно — раковые опухоли часто не показывают микросателлитную нестабильность (MSI) при тестировании с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Из небольшого числа описанных случаев удивительно высокая доля связана с биллельными мутациями в генах MSH6 или PMS2, вероятно, потому что эти мутации более распространены в общей популяции. Еще одной загадочной особенностью является то, что у членов семей пациентов с BMMRD — которые по определению имеют синдром Линча — наблюдается относительно мало онкологических заболеваний, связанных с синдромом Линча. Снова это может отражать тот факт, что мутации в MSH6 и PMS2 обладают меньшей пенетрантностью (то есть реже приводят к развитию рака), чем мутации в MLH1 или MSH2.

Достижения в генетическом тестировании: от одногенных тестов до мультигенных панелей

За последнее десятилетие произошло драматическое преобразование в том, как врачи оценивают людей с подозрением на наследственный риск рака. Вместо тестирования одного гена за раз многие клиники теперь используют мультигенные панели секвенирования нового поколения (NGS), которые анализируют десятки генов предрасположенности к раку одновременно. Эти панели доступны в коммерческом обороте и часто включают гены с широким спектром онкологических рисков — многие из которых все еще плохо изучены.

Исследования с использованием мультигенных панелей последовательно показывают, что значительное число людей, несущих патогенные (вызывающие заболевание) мутации, не соответствуют традиционным синдром-специфичным рекомендациям. Например, некоторые пациенты с синдромом Линча не удовлетворяют старым «критериям Амстердама» или «руководящим принципам Бетесды». У других наблюдаются нетипичные паттерны — например, у пациентов с колоректальным раком выявляются мутации в генах BRCA1 или BRCA2 (гены, наиболее известные своей связью с раком молочной железы и яичников), а у пациентов с раком молочной железы — мутации, связанные с синдромом Линча. Некоторые редкие лица несут мутации как в генах синдрома Линча, так и в нелинчевских генах одновременно.

Крупные исследования мультигенного панельного тестирования

Одно крупное одноцентровое исследование протестировало 25-генную панель у 1 058 пациентов с колоректальным раком, которые не были предварительно отобраны на основе возраста, семейного анамнеза или результатов тестирования опухоли. Результаты:

• 9,9% имели как минимум одну патогенную зародышевую вариантную мутацию.
• 3,1% имели синдром Линча (почти у всех была MSI или дефектная репарация неспаренных оснований по данным ИХГ).
• 7,0% имели как минимум одну нелинчевскую мутацию, включая:
  • 0,8% с аденоматозным полипозом (мутации APC или биллельные мутации MutYH)
  • 3,2% с вариантами, связанными со слегка повышенным риском колоректального рака (ашкеназская мутация-основатель APC p.I1307K, моноаллельные варианты MutYH или варианты CHEK2)
  • 1,0% с патогенными вариантами в генах BRCA1 или BRCA2
  • 1,8% с вариантами в других генах, связь которых с колоректальным раком не известна (ATM, CDKN2A, PALB2 и другие)

Поразительно, что у многих людей с этими нелинчевскими мутациями отсутствовали клинические признаки, указывающие на их основное заболевание. Например, 8 из 11 пациентов с мутациями BRCA1/2 имели личный или семейный анамнез, который не соответствовал критериям Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN) для тестирования на BRCA1/2. Без мультигенного панельного тестирования эти мутации остались бы полностью недиагностированными.

Второе многоцентровое исследование изучало тестирование с использованием мультигенных панелей у 450 пациентов, у которых колоректальный рак был диагностирован до 50 лет. Результаты оказались еще более впечатляющими:

• 16% имели патогенную зародышевую вариантную мутацию.
• 8,2% имели синдром Линча.
• 2% имели наследственный полипозный синдром (APC, бисселелические варианты MutYH, SMAD4).
• 2,2% несли гены предрасположенности к колоректальному раку с низкой или умеренной пенетрантностью (аллель APC p.I1307K, моноаллельные варианты MutYH).
• 1,3% имели мутации BRCA1/2.

Эти данные вызвали серьезную дискуссию: следует ли каждому человеку с диагностированным колоректальным раком — или, по крайней мере, каждому пациенту, у которого рак был диагностирован до 50 лет — проходить тестирование с использованием мультигенной панели, независимо от семейного анамнеза или результатов тестирования опухоли? Контраргумент заключается в том, что для многих «неожиданных» зародышевых мутаций мы все еще не знаем точный риск развития рака и наилучшие способы его ведения. Это особенно актуально для генов, которые, как кажется, лишь умеренно повышают риск и встречаются довольно часто в популяции.

Моногенные варианты с неопределенным значением

Например, моноаллельные мутации MutYH (что означает наличие у человека одной измененной копии гена MUTYH) связаны с повышением риска колоректального рака в 1,5–2 раза, хотя они не вызывают полипоз (для этого необходимы две мутировавшие копии, как при MAP). На основании этих данных Национальная всеобщая онкологическая сеть теперь рекомендует более раннее и частое проведение скрининговой колоноскопии для носителей моноаллельных вариантов MutYH, даже при отсутствии семейного анамнеза, хотя остается неизвестным, улучшает ли это выживаемость.

Еще одной областью противоречий является выявление высокопенетрантных мутаций в генах, традиционно не связанных с колоректальным раком, таких как BRCA1 или BRCA2, при диагнозе колоректального рака. Некоторые эксперты считают, что это просто фоновые популяционные мутации, выявляемые при «скрининге» всех людей. Другие предполагают плейотропию, при которой одна генетическая мутация вызывает несколько различных клинических проявлений, что может объяснять слабую связь между мутациями BRCA и некоторыми колоректальными раками. Однако до сих пор исследования не выявили обогащения алтерациями BRCA среди семейных когорт с колоректальным раком по сравнению с контрольной группой, что говорит против значимой роли плейотропии.

Скрининг опухоли на синдром Линча

Несмотря на рост популярности мультигенных панелей, ключевым выводом является то, что скрининг опухоли с помощью иммуногистохимии (IHC) белков системы MMR и/или тестирования MSI остается высокоэффективным — с чувствительностью более 90% — для выявления синдрома Линча у людей с колоректальным или эндометриальным раком. Текущие рекомендации по-прежнему предписывают такой тип универсального тестирования опухоли для всех пациентов с колоректальным или эндометриальным раком в возрасте 70 лет и младше (некоторые эксперты говорят обо всех пациентах, независимо от возраста).

Существуют важные оговорки:

• Для себацейных неоплазий (опухолей кожи) спорадический дефицит MSI/MMR встречается чаще, чем в других новообразованиях, ассоциированных с синдромом Линча, поэтому результаты необходимо интерпретировать с осторожностью.
• Для рака прямой кишки, который был пролечен лучевой терапией до операции, иммуногистохимия MMR может быть неточной — в основном из-за того, что лучевая терапия вызывает артефактивную потерю белка MSH6 в операционном материале. В этой ситуации предпочтительнее тестирование биопсии, взятой до лечения, или использование ПЦР-основанного тестирования MSI.
• В реальной жизни аномальные результаты тестирования опухоли не всегда приводят к соответствующему генетическому консультированию и тестированию. Однако данные все чаще показывают, что соматические панели NGS могут оценивать мутационную нагрузку как высококонкордантный суррогатный маркер статуса MSI/dMMR. Это означает, что в будущем одно тестирование опухоли методом NGS потенциально может заменить традиционные методы IHC для MMR и тестирования MSI, особенно когда врачи также ищут другие клинически значимые мутации, такие как KRAS, NRAS и BRAF.

А что насчет спорадических опухолей с дефицитом MSI/MMR?

По мере расширения универсального тестирования опухолей врачи обнаружили, что не все опухоли с дефицитом MSI/MMR вызваны синдромом Линча. Наиболее частой причиной является соматическое гиперметилирование промоторного региона гена MLH1 — химическое изменение, которое выключает ген MLH1 только в опухоли, а не во всем организме. Тестирование на это метилирование рутинно используется для определения того, каким пациентам можно отказаться от зародышевого тестирования на синдром Линча.

Редкая оговорка заключается в том, что метилирование промотора MLH1 в очень редких случаях может наследоваться по неменделевским механизмам, вызывая состояние, называемое зародышевой эпимутацией MLH1, которое приводит к фенотипу, похожему на синдром Линча.

Людей с опухолями, имеющими дефицит MSI/MMR, у которых нет зародышевой мутации синдрома Линча и нет гиперметилирования MLH1, ранее называли имеющими «предполагаемый синдром Линча» или «синдром, похожий на Линч». Однако недавние исследования с использованием соматического NGS показали, что большинство этих пациентов на самом деле имеют бисселелическую соматическую инактивацию одного или нескольких генов MMR внутри их опухолей. Другими словами, оба мутационных «удара» произошли непосредственно в ткани опухоли, а не были унаследованы, — поэтому эти люди не имеют синдрома Линча. К сожалению, клиническое тестирование на бисселелическую соматическую инактивацию доступно не широко, и страховка может не покрывать его, если уже было проведено зародышевое тестирование на синдром Линча.

Клинические прогностические модели: PREMM5

Для людей, у которых еще не было рака и поэтому нет опухолевой ткани для тестирования, или когда результаты тестирования опухоли нормальные, но клиническое подозрение остается высоким, клинические прогностические модели являются точным и экономически эффективным способом выявления тех, кто может получить пользу от анализа зародышевой линии. Модели PREMM (PREdiction Model for gene Mutations) учитывают пол, возраст и личную/семейную историю рака человека, чтобы вычислить числовую оценку вероятности синдрома Линча. Последняя версия, PREMM5 (доступна на сайте premm.dfci.harvard.edu), является первой, предоставляющей оценку риска для всех пяти генов синдрома Линча (MSH2+EPCAM, MLH1, MSH6, PMS2).

Ограничением является то, что способность PREMM5 выявлять носителей мутаций PMS2 не является оптимальной, поскольку во многих семьях с мутацией PMS2 история рака протекает в более легкой (аттенуированной) форме. Текущие рекомендации NCCN рекомендуют генетическую оценку, когда PREMM5 предсказывает вероятность ≥5% синдрома Линча. Однако авторы PREMM5 выступают за использование более низкого порога в ≥2,5%, поскольку это значительно повышает чувствительность — то есть меньше носителей пропускается. Утешительно то, что недавние исследования внедрения показывают, что PREMM5 можно успешно интегрировать в рутинную практику гастроэнтерологических клиник, что вселяет надежду на то, что широкая оценка риска до развития рака вскоре может стать стандартом практики.

Колоноскопический скрининг: как часто следует проводить обследование пациентам?

Многие руководства рекомендуют пациентам с синдромом Линча проходить скрининговую колоноскопию каждые 1–2 года. Для пациентов без синдрома Линча, находящихся в группе повышенного риска колоректального рака (например, имеющих семейную историю, но не имеющих выявленной мутации), рекомендуемый интервал обычно составляет пять лет, в зависимости от ситуации.

Почему пациенты с синдромом Линча проходят скрининг так часто? Потому что даже после колоноскопии, которая показала отсутствие аденом, у некоторых пациентов с синдромом Линча развиваются новые неопластические образования в течение двух лет. Эта высокая скорость роста означает, что пятилетний интервал скрининга был бы слишком поздним. Частый скрининг с удалением любых обнаруженных полипов значительно снижает риск колоректального рака при синдроме Линча.

Клинические последствия: что это означает для пациентов и их семей

• Если у вас диагностирован колоректальный рак или рак эндометрия, спросите своего врача, проводилось ли тестирование вашей опухоли на дефицит MSI/MMR. Универсальное тестирование опухолей рекомендуется всем пациентам с этими видами рака в возрасте до 70 лет — это наиболее эффективный способ выявления синдрома Линча.
• Семьям, в которых зарегистрировано несколько случаев колоректального рака — особенно диагностированных в молодом возрасте — следует обратиться к генетическому консультанту и рассмотреть возможность мультигенного панельного тестирования. Это может выявить синдром Линча, полипозные синдромы и даже неожиданные мутации генов, такие как BRCA1/2.
• Людям с диагностированным синдромом Линча (или тем, у кого выявлена мутация без наличия рака) следует проходить колоноскопию каждые 1–2 года, начиная с возраста 20–25 лет (или раньше для определенных генетических мутаций). Регулярный скрининг может предотвратить колоректальный рак путем удаления полипов до того, как они станут злокачественными.
• Женщины с синдромом Линча также нуждаются в скрининге на рак эндометрия и яичников, который часто включает ежегодные гинекологические осмотры, УЗИ и биопсию эндометрия. В некоторых случаях может рассматриваться вариант профилактической гистерэктомии и сальпингоофорэктомии, о котором следует обсудить со своей медицинской командой.
• Синдром Линча наследуется по аутосомно-доминантному типу. Если вы являетесь носителем мутации, каждый из ваших детей имеет 50% шанс унаследовать ее. Генетическое тестирование родственников из группы риска позволяет им предпринять профилактические меры до того, как разовьется рак.
• Новые терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (такие как пембролизумаб) были одобрены для опухолей с высоким уровнем MSI или дефицитом системы репарации неспаренных оснований, включая многие виды рака, связанные с синдромом Линча. Поскольку такие опухоли содержат тысячи мутаций, они хорошо распознаются иммунной системой, и иммунотерапия может быть крайне эффективной.

Ограничения текущих исследований

Эта обзорная статья суммирует существующие исследования, однако остаются важные ограничения. Во-первых, истинные риски развития рака, связанные со многими «неожиданными» зародышевыми мутациями, выявляемыми мультигенными панелями, еще не определены в полной мере — особенно для генов, которые, как кажется, обеспечивают лишь умеренное повышение риска.

Во-вторых, оценки распространенности синдрома Линча в популяции были основаны на моделировании данных Регистра семей с колоректальным раком, что может не полностью отражать все этнические и расовые группы. В-третьих, модель PREMM5 имеет недостаточную точность для носителей мутаций PMS2, что означает, что некоторые лица из группы риска могут быть пропущены. В-четвертых, тестирование на бисоматическую инактивацию MMR — которое могло бы исключить синдром Линча у многих пациентов с опухолями, имеющими дефицит MSI/MMR, — еще не широко доступно или не покрывается страховкой.

Наконец, хотя ингибиторы иммунных контрольных точек преобразили лечение продвинутого рака с высоким уровнем MSI, не все пациенты отвечают на терапию, а долгосрочные результаты все еще изучаются.

Часто задаваемые вопросы

Что такое синдром Линча и почему он повышает риск развития рака?

Синдром Линча — это наследственное заболевание, вызванное мутациями в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК, таких как MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Эти гены обычно исправляют ошибки репликации ДНК. При их неисправности ошибки накапливаются в микросателлитах, вызывая нестабильность микросателлитов и значительно повышая риски колоректального, эндометриального и других видов рака.

Насколько распространён синдром Линча в общей популяции?

Недавнее моделирование на основе данных популяционных исследований, проведенное Реестром семейных случаев рака толстой кишки (Colon Cancer Family Registry), предполагает, что около 1 из 279 человек носят мутацию в одном из четырех генов синдрома Линча. Наиболее распространенные мутации наблюдаются в генах MSH6 и PMS2, однако они обуславливают более низкий риск развития рака по сравнению с мутациями в генах MLH1 и MSH2.

Кому следует рассмотреть возможность генетического тестирования на синдром Линча?

Обсудите с вашим врачом вопрос о тестировании, если у вас диагностирован колоректальный рак или рак эндометрия, особенно до достижения 70 лет, или если у вас есть несколько родственников с колоректальным раком. Множественное генное панельное тестирование может выявить мутации даже в тех случаях, когда не выполняются традиционные критерии, такие как критерии Амстердама или Bethesda.

Что означает микросателлитная нестабильность (MSI) и как она тестируется?

MSI — это генетический «отпечаток пальца», наблюдаемый примерно у 15% опухолей толстой кишки при нарушении репарации ДНК. Опухоли скринируются с помощью иммуногистохимии на белки системы MMR или тестирования на MSI, которые имеют чувствительность более 90% для выявления синдрома Линча. Это рекомендуется делать всем пациентам с колоректальным раком или раком эндометрия в возрасте 70 лет и младше.

Существует ли способ предсказать синдром Линча до развития рака?

Да, клинические модели прогнозирования, такие как PREMM5, оценивают вероятность наличия синдрома Линча на основе пола, возраста и личной или семейной истории онкологических заболеваний. Модель PREMM5 охватывает все пять генов синдрома Линча. Оценка 2,5% или выше указывает на необходимость генетической оценки, и этот инструмент теперь используется в гастроэнтерологических клиниках.

Какие методы лечения существуют для рака, связанного с синдромом Линча?

Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек, такая как пембролизумаб, одобрена для опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-high) или дефицитом системы репарации неспаренных оснований (dMMR), включая многие опухоли, связанные с синдромом Линча. Поскольку такие опухоли содержат тысячи мутаций, они хорошо распознаются иммунной системой, что делает иммунотерапию потенциально крайне эффективной, хотя реагируют на нее не все пациенты.

Когда пациенту с синдромом Линча или диагнозом «семейный колоректальный рак» следует seeking второе мнение?

Рассмотрите возможность получения второго мнения, если генетическое тестирование выявило неожиданную мутацию, например вариант BRCA1/2 у пациента с колоректальным раком, поскольку множественные генные панели часто обнаруживают мутации за пределами традиционных руководств по синдрому Линча. Также обратитесь за вторым мнением, если тестирование опухоли на MSI/MMR является аномальным, но герминативное тестирование в норме, поскольку это может отражать соматические изменения, а не наследственный синдром Линча. Перед принятием решения о скрининге помните, что пациентам с синдромом Линча требуется колоноскопия каждые 1–2 года, начиная с возраста 20–25 лет. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article: "Recent Progress in Lynch Syndrome and Other Familial Colorectal Cancer Syndromes"

Authors: Patrick M. Boland, M.D. (Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY), Matthew B. Yurgelun, M.D. (Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA), and C. Richard Boland, M.D. (UCSD School of Medicine, San Diego, CA)

Publication: CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018 May; 68(3): 217–231. doi:10.3322/caac.21448. Author manuscript available in PMC 2019 May 01.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в ведущем онкологическом журнале. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации. Пациентам, обеспокоенным риском наследственного рака, следует проконсультироваться со своими лечащими врачами и сертифицированным генетическим консультантом.