Четыре синдрома Линча: руководство для пациентов по наследственному раку с микросателлитной нестабильностью

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Ключевые выводы: колоноскопия и риск развития рака
• Четыре синдрома Линча
• Выживаемость после выявления рака в ходе наблюдения
• База данных PLSD: практический инструмент для пациентов
• Связанное состояние: синдром дефицита репарации неспаренных оснований с множественными опухолями и ранним началом (CMMRD)
• Временные закономерности развития рака и преимущества ранней диагностики
• почему только семейного анамнеза недостаточно
• Ограничения предыдущих исследований колоноскопии
• Обобщенные результаты: два пути развития рака
• Клинические последствия для пациентов
• Рекомендации для пациентов и их семей
• Что это исследование не может доказать
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые положения

• Синдром Линча — это четыре различных наследственных синдрома предрасположенности к раку — MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2 — каждый из которых имеет свои риски развития рака, возрастные закономерности и исходы, а не одно единое заболевание.
• В большой проспективной базе данных носителей, находящихся под наблюдением с помощью колоноскопии, частота колоректального рака была повышена у носителей MLH1 и MSH2, а не снижена; колоноскопия может все же улучшать общую выживаемость за счет более раннего выявления рака.
• Аспирин снижает частоту колоректального и других видов рака при синдроме Линча, а иммунотерапия помогает иммунной системе уничтожать опухоли с микросателлитной нестабильностью (MSI), хотя большинство исторических данных по выживаемости относятся к периоду до появления иммунотерапии.
• Оценки риска, не разделенные по гену и полу, практически бесполезны для отдельных пациентов; на веб-сайте PLSD (www.plsd.eu) можно найти пожизненный риск развития рака конкретного органа в зависимости от возраста, пола и варианта гена.

Введение: Почему это исследование важно

Примерно десять лет назад были опубликованы обновленные рекомендации по клиническому ведению группы наследственных синдромов предрасположенности к раку, поражающих взрослых. Эти синдромы вызываются унаследованными мутациями (называемыми патогенными вариантами) в одном из четырех генов системы репарации неспаренных оснований (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Все эти состояния ранее объединяли под общим названием «синдром Линча». В то время у врачей еще не было четкого понимания рисков развития рака, связанных с каждым отдельным геном.

Функция генов MMR заключается в исправлении ошибок, возникающих при копировании ДНК внутри наших клеток. Когда эти гены-«ремонтники» работают неисправно, клетки накапливают ошибки, что приводит к состоянию, называемому микросателлитной нестабильностью (MSI) — виду генетического хаоса, который в конечном итоге может привести к развитию рака.

Интересно, что, хотя гены MMR активны во всем организме, наиболее пораженными оказываются органы, развивающиеся из эмбрионального энтодермы — внутреннего клеточного слоя раннего эмбриона. К этим органам относятся слизистая оболочка желудка, толстый и тонкий кишечник, поджелудочная железа, желчные протоки, мочевыводящие пути, предстательная железа и эндометрий (слизистая оболочка матки).

Овариальные раки, связанные с синдромом Линча, часто относятся к подтипу, называемому эндометроидным, что означает их происхождение из клеток, подобных клеткам эндометрия. Это указывает на тесную биологическую связь между этими двумя видами рака.

Один дополнительный ген, EPCAM, сам по себе не вызывает синдром Линча, но делеции в нем могут приводить к инактивации соседнего гена MSH2, формируя особый профиль опухолей при синдроме Линча.

История развития рака при синдроме Линча оказалась более сложной, чем изначально предполагали врачи. Ранние представления заключались в том, что все колоректальные раки развиваются из предраковых полипов, называемых аденомами, и что удаление этих полипов во время колоноскопии предотвратит развитие рака. Однако вскоре стало ясно, что колоноскопия не снижает частоту колоректального рака у пациентов с синдромом Линча так сильно, как ожидалось. В этой статье, опубликованной большой европейской коллаборативной группой, обсуждаются новые знания, накопленные за последнее десятилетие, которые объясняют причины этого явления.

Методы исследования: Как проводилось исследование

В 2012 году Европейская группа наследственных опухолей (тогда называвшаяся Майоркской группой) запустила Проспективную базу данных синдрома Линча (PLSD). Они собрали данные наблюдения за лицами, носящими патогенные варианты генов MMR, в нескольких специализированных онкологических центрах по всему миру. Целью было ответить на три конкретных вопроса:

1. Насколько наблюдение с помощью колоноскопии снижает частоту колоректального рака (КРР) у носителей патогенных вариантов генов MMR?
2. Какова пенетрантность (вероятность развития рака у носителей) и экспрессивность (спектр возникающих видов рака) патогенных вариантов в каждом из четырех генов, ассоциированных с синдромом Линча?
3. Какова общая выживаемость носителей при соблюдении рекомендованного наблюдения, позволяющего обеспечить раннюю диагностику и лечение?

Исследователи столкнулись с важной этической проблемой. Рандомизированное контролируемое исследование — «золотой стандарт» медицинских исследований — потребовало бы отказа от колоноскопии и других рекомендованных вмешательств для контрольной группы. Это считалось невозможным. Вместо этого они провели открытое проспективное наблюдательное исследование, отслеживая носителей с течением времени по мере получения ими стандартной медицинской помощи.

Независимо от этого, другая исследовательская группа (Международный консорциум по репарации неспаренных оснований) провела ретроспективный сегрегационный анализ в семьях с синдромом Линча. Эта дополнительная работа подтвердила, что частота развития рака у носителей патогенных вариантов генов MMR незначительно повышена до 25 лет.

Одним из главных преимуществ подхода PLSD является то, что он был намеренно свободен от предположений. Исследователи не начинали с теории о том, как развивается рак или как работают вмешательства. Вместо этого они фиксировали случаи рака просто как отдельные события — по органам и по возрасту — позволяя данным говорить самим за себя, подобно онкологическому регистру. Все пациенты в исследовании получали наблюдение, включая регулярные колоноскопии, в специализированных центрах по наследственным опухолям.

Ключевые выводы: Колоноскопия и риск рака

Возможно, самым удивительным открытием стала сама колоноскопия. Когда исследователи сравнили показатели заболеваемости раком у пациентов с синдромом Линча, находящихся под регулярным наблюдением с помощью колоноскопии, с опубликованными оценками из предыдущих поколений, которые не проходили регулярную колоноскопию, результаты оказались поразительными:

• Заболеваемость колоректальным раком была повышена у носителей патогенных вариантов генов MLH1 и MSH2, а не снижена.
• Заболеваемость колоректальным раком была не снижена у носителей патогенных вариантов гена MSH6.
• Заболеваемость колоректальным раком была, возможно, снижена (но разница не имела статистической значимости) у носителей патогенных вариантов гена PMS2 в возрасте до 50 лет.

Это указывает на то, что колоноскопия приводит к сверхдиагностике рака толстой кишки — то есть выявляет опухоли, которые никогда не вызвали бы клинических проблем — и что процедура не снижает общее количество случаев колоректального рака у большинства носителей синдрома Линча. Однако, как подчеркивают авторы исследования, колоноскопия может все же улучшить прогноз за счет более раннего выявления рака.

Данные PLSD также выявили специфические паттерны риска рака в зависимости от гена, пола и возраста. Раки эндометрия, толстой кишки и яичников у носителей синдрома Линча обычно начинают проявляться в раннем взрослом возрасте. Раки других органов чаще диагностируются позже и преимущественно у людей, переживших эти ранние формы рака. Эти паттерны были уникальны для каждого из четырех генов.

Четыре варианта синдрома Линча

Основываясь на всех накопленных данных, авторы пришли к выводу, что существует не один, а четыре различных наследственных синдрома MSI-рака. Каждый из них имеет свою собственную пенетрантность, свой набор опухолей и свою естественную историю развития. Ниже представлены результаты исследований для каждого из них.

Синдром MSH2

Синдром MSH2 наследуется по аутосомно-доминантному типу — это означает, что одной копии измененного гена от любого из родителей достаточно для повышения риска развития рака — и его пенетрантность высока.

Люди с патогенным вариантом гена MSH2 сталкиваются с высоким риском развития рака во всех органах, обычно поражаемых при синдромах Линча. Самые ранние опухоли чаще всего возникают в эндометрии, яичниках и толстой кишке. Хорошая новость заключается в том, что большинство носителей выживают после этих первых форм рака при условии их раннего выявления и своевременного лечения.

Однако раки других органов — наиболее часто прямой кишки, верхних отделов мочевыводящих путей, предстательной железы и головного мозга — часто диагностируются в более позднем возрасте, обычно у тех, кто пережил свои ранние формы рака. Существует мало основательных вариантов (мутаций, переданных от общего предка), что означает поддержание состояния на низком уровне частоты на протяжении поколений. Большинство смертей от рака среди носителей MSH2 связаны с неректальными опухолями: особенно эндометрия, прямой кишки, верхних отделов мочевыводящих путей, предстательной железы и головного мозга.

Синдром MLH1

Синдром MLH1 также является аутосомно-доминантным с высокой пенетрантностью. Он характеризуется ранним началом и высокой заболеваемостью раком толстой кишки, эндометрия и яичников. Опять же, большинство носителей выживают после этих первых форм рака благодаря раннему выявлению и лечению.

Раки других органов чаще появляются позже у выживших после ранних опухолей и наиболее часто включают прямую кишку, желудок, тонкую кишку, желчные протоки и поджелудочную железу. Основательных вариантов мало, а приспособленность низкая. Большинство смертей от рака связаны с неректальными опухолями, особенно эндометрия, желчных протоков и поджелудочной железы. И здесь также колоноскопия приводит к сверхдиагностике рака толстой кишки.

У мужчин большинство раков, диагностированных до 50 лет у носителей MLH1, являются раками толстой кишки. Раки других органов появляются позже, что отражает улучшение выживаемости после колоректального рака с ранним началом.

У женщин ситуация иная. Раки эндометрия и яичников вместе являются первыми и наиболее частыми опухолями у носителей MLH1 — даже чаще, чем рак толстой кишки.

Синдром MSH6

Синдром MSH6 является аутосомно-доминантным с половым ограничением. Пенетрантность высока у женщин, но низка у мужчин. У женщин с вариантом гена MSH6 наблюдается высокая заболеваемость раком эндометрия и яичников, которые обычно начинаются в более позднем возрасте, чем у носителей MLH1 или MSH2.

У обоих полов наблюдается повышенная заболеваемость колоректальным раком, хотя риск значительно ниже, чем у носителей мутаций в генах MSH2 или MLH1. Рак других органов встречается редко.

Из-за ограниченной по полу наследственности выявление семей с мутацией в гене MSH6 только на основе семейного анамнеза затруднено — картина рака в семье может не выглядеть явно наследственной, если заболевают только женщины. ОсновныхFounder-вариантов немного, а репродуктивная приспособленность низкая.

Авторы отмечают, что влияние колоноскопии на носителей мутации в гене MSH6 остается неясным, главным образом потому, что до сих пор в базу данных PLSD было зарегистрировано относительно небольшое количество таких носителей.

Синдром PMS2

Синдром PMS2 является аутосомно-доминантным и существенно отличается от остальных трех. У носителей наблюдается лишь незначительное повышение заболеваемости колоректальным раком и раком эндометрия в молодом возрасте, при этом у пожилых людей риск становится выше. Повышенной заболеваемости раком других органов не выявлено.

Оценка риска развития рака у носителей мутации в гене PMS2 затруднена из-за предвзятости отбора — носители часто выявляются только после того, как рак уже развился. В этом синдроме существуют founder-варианты, а репродуктивная приспособленность, по-видимому, хорошая.

Важно отметить, что в отличие от остальных трех синдромов, низкая заболеваемость колоректальным раком среди молодых взрослых носителей мутации в гене PMS2, проходящих колоноскопию, может свидетельствовать о том, что колоноскопия действительно снижает частоту колоректального рака в этой группе. Поскольку риски развития рака значительно ниже и механизмы его возникновения могут отличаться, авторы предупреждают, что более общие выводы их исследования могут не применяться к носителям мутации в гене PMS2.

Выживаемость после выявления рака в ходе наблюдения

Данные PLSD о выживаемости обнадеживают. Большинство случаев рака с ранним началом в эндометрии, толстой кишке и яичниках, выявленных в ходе наблюдения, были излечены. Десятилетняя выживаемость после выявления рака в различных органах не различалась значительно в зависимости от гена, хотя случаи рака у носителей мутаций в генах MSH6 и PMS2 были слишком редкими для отдельного анализа выживаемости (за исключением рака эндометрия у носительниц мутации в гене MSH6).

Однако наблюдалась важная временная тенденция. В более позднем возрасте выжившие после ранних форм рака часто развивали рак в других органах, и эти последующие заболевания были связаны с более низкой общей выживаемостью.

Этот результат представляет собой существенный сдвиг: исторически синдром Линча считался приговором для многих носителей. Сегодня, благодаря ранней диагностике и современному лечению (большая часть которого еще не включала иммунотерапию), большинство случаев рака с ранним началом излечивается. Результаты исследования поддерживают точку зрения о том, что существуют действительно четыре различных наследственных синдрома MSI-рака, каждый со своим профилем риска.

База данных PLSD: практический инструмент для пациентов

Исследователи интегрировали данные PLSD с международной базой данных InSIGHT, которая классифицирует варианты генов системы репарации неспаренных оснований (MMR) как связанные с заболеванием или нет. База PLSD добавляет критически важную информацию о пенетрантности и экспрессивности — по сути, о том, насколько вероятно развитие рака и какие органы находятся в группе риска.

Вы можете получить доступ к этой информации напрямую на сайте www.plsd.eu. На веб-сайте интерактивно отображается остаточный пожизненный риск развития рака для каждого органа при вводе возраста, пола и генетического варианта носителя. Этот инструмент будет полезен как пациентам, так и медицинским работникам для оценки индивидуального риска и принятия решений о стратегиях наблюдения и профилактики.

Сопутствующее состояние: CMMRD

Когда человек наследует патогенный вариант гена системы репарации неспаренных оснований (MMR) от обоих родителей — ситуация, называемая биллельным наследованием — у него развивается другое состояние с аутосомно-рецессивным типом наследования, известное как синдром конститутивного дефицита системы репарации неспаренных оснований (CMMRD).

CMMRD характеризуется высокой частотой MSI-раков в неэнтодермальных тканях (тканях, не происходящих из внутреннего зародышевого листка) в раннем возрасте. Патогенные варианты гена PMS2 являются наиболее частой причиной CMMRD. Интересно, что варианты генов MLH1 и MSH2 при CMMRD встречаются редко, что заставляет исследователей предполагать, что большинство людей с двумя поврежденными копиями этих генов могут не выжить на этапе внутриутробного развития. Подробное обсуждение CMMRD выходит за рамки данной статьи.

Время возникновения рака и преимущества ранней диагностики

Большинство частых случаев рака с ранним началом во всех четырех синдромах Линча излечиваются при раннем выявлении и своевременном лечении. Это часто можно достичь с помощью:

• Регулярного наблюдения с помощью колоноскопии
• Регулярные гинекологические осмотры (включая УЗИ и взятие образца эндометрия)
• Повышение осведомленности о раке, раннее обращение за консультацией по поводу «красных флагов» — симптомов тревоги, таких как необычные кровотечения, изменения привычек опорожнения кишечника или боль в области таза

Однако исследование выявило нечто неожиданное. Возникновение первого рака в органе, не относящемся к толстой кишке, не было связано с заболеваемостью колоректальным раком. Ни стадия, на которой был диагностирован колоректальный рак, ни выживаемость после колоректального рака не были связаны с интервалом между колоноскопиями.

Эти выводы ставят под сомнение традиционную модель «аденома-карцинома», которая предполагает, что колоректальный рак развивается медленно через видимую стадию полипа. Вместо этого они поддерживают другую точку зрения: что раки при синдроме Линча возникают в результате стохастического (случайного, вероятностного) процесса во времени, а не от предсказуемого линейного прогрессирования.

Авторы резюмируют это сильным утверждением: «Ни у одного человека нет „среднего пола“ или патогенного варианта в „среднем гене синдрома Линча“ — и результаты, не стратифицированные по гену и полу, не будут достоверны ни для кого». Они отмечают, что другие наследственные факторы (называемые модификаторами) также могут влиять на то, какие раковые заболевания возникают и когда, и призывают к проведению дополнительных исследований возможных ассоциаций между раковыми заболеваниями и чисто случайными событиями.

Большинство раков, диагностированных у носителей мутации MLH1 до 50 лет, являются раками толстой кишки. Однако у женщин-носительниц гинекологические раки являются основным проявлением — и лечение рака эндометрия часто включает гистерэктомию, которая также предотвращает этот рак. Кроме того, гинекологические раки вместе с раками мочевыводящих путей (уротелиальные), предстательной железы и мозга являются ведущими причинами смерти среди носителей, проходящих наблюдение после колоноскопии.

Авторы подчеркивают, что рассмотрение синдрома Линча исключительно как наследственного колоректального рака игнорирует тот факт, что гинекологические раки являются основным проявлением у женщин и главными причинами смерти среди носителей, находящихся под наблюдением.

Почему только семейного анамнеза недостаточно

Способ выявления семей с синдромом Линча на протяжении многих лет был предвзятым с самого начала. Первые клинические критерии — так называемые критерии Амстердама I — были разработаны для исследовательских целей с целью выявления причинных генов. Они отражали раннее заблуждение: что исследователи искали наследственный синдром колоректального рака, а не синдром наследственного рака многих органов. В результате эти критерии в основном выявляли семьи с мутациями MLH1.

Более поздние критерии (Амстердам II) добавили рак эндометрия, что привело к большему признанию семей с MSH2 — и особенно MSH6. Но поскольку наследование MSH6 ограничено полом, многие семьи с MSH6 все еще не соответствовали клиническим критериям, предполагавшим высокую заболеваемость раком у обоих полов.

PMS2 оказалась еще более проблематичной. Пенетрантность настолько низка, что отличить носителей PMS2 от общей популяции, опираясь только на семейный анамнез, практически невозможно.

Подобные предубеждения возникают, когда генетическое тестирование проводится на основе семейного анамнеза или когда тестирование фокусируется только на случаях колоректального рака с ранним началом. Авторы утверждают, что только тогда, когда все случайные раки будут протестированы на наличие вариантов во всех четырех генах — у людей любого возраста и во всех органах — и результаты будут объединены, мы сможем понять полную картину заболеваемости раком, связанной с каждым генетическим вариантом.

Существуют и более специфические проблемы с критериями Амстердама. Данные PLSD показывают, что рак яичников следует группировать с раком эндометрия и толстой кишки как рак с ранним началом у носителей — но рак яичников не был включен в критерии Амстердам II. Это была ошибка, говорят авторы, особенно потому, что стандартное лечение рака яичников часто включает гистерэктомию, которая также предотвращает рак эндометрия.

С другой стороны, группировка рака толстой кишки и прямой кишки вместе как «один орган», как это сделали критерии Амстердама, кажется ошибочной. Данные PLSD предполагают, что колоноскопия может предотвратить рак прямой кишки, но не рак толстой кишки при синдроме Линча. Добавление раков других органов в критерии, вероятно, мало повлияло бы на чувствительность, поскольку большинство этих раков возникают у выживших после рака с ранним началом.

Ограничения более ранних исследований колоноскопии

Несмотря на широкое согласие о том, что колоноскопия снижает заболеваемость колоректальным раком в общей популяции, авторы не нашли никаких признанных доказательств того, что это верно для носителей патогенных вариантов MMR.

Какие доказательства существуют? Только три публикации, все описывающие наблюдения из одной когорты 22 финских семей. Эти семьи были отобраны на основе одного случая колоректального рака с очень ранним началом у нескольких пораженных родственников.

Авторы выявляют несколько методологических проблем в этих отчетах:

• Исходные кластеры индексов не были исключены при расчете заболеваемости колоректальным раком.
• Исследователи ошибочно предположили, что у членов семьи вероятность носительства составляет 50% после исключения случаев, пораженных колоректальным раком.
• Смещение, связанное с опережением во времени (кажущаяся польза для общей выживаемости, возникающая просто из-за более ранней диагностики, а не благодаря улучшенному лечению), не была рассмотрена для группы без вмешательства.

Из-за этих проблем авторы утверждают, что выводы из этих исторических отчетов вызывают сомнения. Поздний анализ сегрегации 70 финских семей (у 65 из которых была выявлена вариант MLH1) показал более высокую заболеваемость колоректальным раком по сравнению с французскими семьями с вариантами MLH1 — и значительно более высокую, чем в многонациональном европейском отчете. Финские исследования в основном описывали носителей локальной финской основной мутации, которая может не представлять все варианты MLH1 во всем мире.

Объединенные результаты: два пути к раку

Результаты PLSD не означают, что традиционный путь аденома-карцинома неверен. Скорее, они указывают на то, что он не является единственным путем развития колоректального рака при синдроме Линча. Первоначальное предположение о том, что удаление аденом (полипов) предотвратит большинство случаев колоректального рака при синдроме Линча, похоже, неверно.

Благодаря исследованиям биологии опухолей и методов лечения, проведенным независимо за последнее десятилетие, мы теперь понимаем, что, вероятно, существует второй путь. Взрослые носители патогенных вариантов MLH1 и MSH2 могут в любой момент иметь очень большое количество крипт толстой кишки (основных железистых структур, выстилающих стенку толстой кишки), в которых отсутствует нормальная функция генов системы репарации неспаренных оснований — так называемые крипты с дефицитом MMR. Эти дефектные участки могут развиваться непосредственно в рак, минуя макроскопически видимую, неинвазивную стадию, такую как аденома.

Когда эти крипты с дефицитом MMR приобретают дополнительные мутации, они становятся микрогетерогенными (MSI) и производят аномальные пептиды — белки, синтезированные из неправильно транслированной ДНК, — которые распознаются иммунной системой как чужеродные. Иммунная система атакует эти аномальные клетки, создавая динамический баланс между производством аномальных клеток (стохастическим, случайным процессом) и способностью организма их устранять.

Это понимание открыло путь к иммунотерапии, которая усиливает способность иммунной системы уничтожать опухоли с микрогетерогенностью (MSI). Сочетание исследований биологии рака и эпидемиологических выводов из PLSD рисует более четкую картину того, как развиваются опухоли при синдроме Линча — и как их можно предотвратить.

Клинические последствия для пациентов

Из этого исследования следуют несколько практических выводов.

Во-первых, наблюдение эффективно — но иным образом, чем ранее считалось. Колоноскопия, похоже, не снижает количество развивающихся случаев колоректального рака у носителей вариантов MLH1 и MSH2, но улучшает исходы за счет раннего выявления рака. Для носителей PMS2 колоноскопия может фактически снизить заболеваемость. В любом случае, раннее выявление спасает жизни.

Во-вторых, гинекологическое наблюдение необходимо для женщин. Рак эндометрия и яичников являются наиболее частыми первыми опухолями у женщин-носителей вариантов MLH1 и MSH2. Регулярные гинекологические осмотры имеют решающее значение для раннего выявления, а гистерэктомия во время лечения рака яичников дополнительно предотвращает рак эндометрия.

В-третьих, профилактика возможна. Показано, что аспирин снижает заболеваемость колоректальным раком и другими видами рака при синдроме Линча. Носителям следует обсудить прием аспирина со своим лечащим врачом.

В-четвертых, иммунотерапия изменила ландшафт лечения. Для тех, у кого развиваются опухоли с микрогетерогенностью (MSI), иммунотерапия может усилить естественную способность иммунной системы уничтожать раковые клетки. Большинство пациентов в исторических данных о выживаемости по этому исследованию не получали иммунотерапию, поэтому перспективы на будущее могут быть еще более оптимистичными.

В-пятых, персонализированная оценка риска жизненно важна. Поскольку четыре типа синдрома Линча радикально различаются по своим паттернам развития рака, оценки риска, не разделенные по гену и полу, по сути, бессмысленны для отдельных пациентов. Веб-сайт PLSD поддерживает персонализированные обсуждения рисков.

Рекомендации для пациентов и семей

Основываясь на этом заявлении позиции Европейской группы по наследственным опухолям и Проспективной базе данных синдрома Линча, вот ключевые рекомендации для пациентов, живущих с синдромом Линча:

1. Знайте, какой ген вовлечен. Ваш конкретный генетический вариант (MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2) определяет ваш профиль риска. Попросите своего врача объяснить, что ваш ген означает для ваших личных рисков развития рака — и используйте веб-сайт PLSD (www.plsd.eu) для получения индивидуальных оценок риска.
2. Соблюдайте график наблюдения. Колоноскопическое наблюдение по-прежнему рекомендуется и может улучшить ваш прогноз за счет раннего выявления рака, даже если оно не предотвращает все случаи рака толстой кишки. Женщинам также следует соблюдать рекомендации по гинекологическому наблюдению для выявления рака эндометрия и яичников.
3. Раннее сообщайте о «красных флажках». Необычные кровотечения, изменения привычек опорожнения кишечника, боль в тазу или другие тревожные симптомы должны стать поводом для немедленной консультации с вашей медицинской командой — не ждите следующего запланированного приема.
4. Спросите о профилактике аспирином. Показано, что аспирин снижает заболеваемость колоректальным и другими видами рака при синдроме Линча. Обсудите дозировку и возможные побочные эффекты с вашим врачом перед началом приема.
5. Если у вас разовьется рак, узнайте о возможности иммунотерапии. Опухоли с микросателлитной нестабильностью хорошо поддаются иммунотерапии, которая помогает вашей иммунной системе атаковать опухоль. Варианты лечения следует обсуждать с онкологом, имеющим опыт ведения пациентов с синдромом Линча.
6. Рекомендуйте каскадное генетическое тестирование вашим родственникам. Поскольку эти синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу, близкие родственники также могут нести семейный вариант мутации. Генетическое консультирование и тестирование помогут им понять их собственные риски и принять превентивные меры.

Что это исследование не смогло доказать

Это было проспективное наблюдательное исследование, а не рандомизированное контролируемое испытание. Хотя дизайн был намеренно свободен от предположений, а результаты считаются надежными, авторы признают несколько ограничений.

• Поскольку группе контроля с носителемством мутации не отказывали в медицинском вмешательстве, прямые сравнения исходов «с наблюдением versus без наблюдения» опираются на исторические данные.
• Существующие исторические доказательства пользы колоноскопии основаны на небольшой группе финских семей с рядом методологических проблем, и эти семьи могут не отражать глобальный опыт.
• Остаются систематические ошибки отбора: семьи по-прежнему в основном выявляются через семейный анамнез или рак с ранним началом, что искажает оценки частоты вариантов, пенетрантности и экспрессивности.
• Данные для носителей MSH6 и PMS2 ограничены меньшим числом пациентов, что затрудняет получение однозначных выводов.
• Большинство пациентов в данных по выживаемости лечились до того, как стала доступна иммунотерапия, поэтому полная польза современного лечения может быть недооценена.

Часто задаваемые вопросы

Что такое синдром Линча, и является ли он одним заболеванием или несколькими?

Синдром Линча — это не одно заболевание, а четыре различных наследственных синдрома рака. Каждый из них вызван дефектом в одном из генов системы репарации неспаренных оснований: MSH2, MLH1, MSH6 или PMS2. Эти гены обычно исправляют ошибки копирования ДНК. При их неисправности накапливаются ошибки — состояние, называемое микросателлитной нестабильностью, — которое в конечном итоге может привести к раку. Знание того, какой ген у вас есть, имеет значение, потому что каждый синдром имеет свои риски и возрастные паттерны.

Какой ген у меня есть, и почему это важно для моих рисков?

Ваш конкретный вариант — MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2 — определяет ваш индивидуальный профиль риска. Рак эндометрия, толстой кишки и яичников, как правило, возникает в раннем взрослом возрасте, тогда как рак других органов появляется позже, преимущественно у людей, переживших эти более ранние виды рака. Эти паттерны различаются для каждого из четырех генов. Попросите вашего врача объяснить, что ваш ген означает именно для вас, и используйте сайт PLSD для получения индивидуальных оценок.

Действительно ли колоноскопия предотвращает колоректальный рак, если у меня синдром Линча?

У носителей вариантов MLH1 и MSH2 заболеваемость колоректальным раком была повышенной, а не сниженной при регулярной колоноскопии, и она не снизилась у носителей MSH6. Колоноскопия может все же улучшить прогноз за счет более раннего выявления рака. У носителей PMS2 в возрасте до 50 лет заболеваемость, возможно, снизилась, но эта разница не была статистически значимой. Обсудите с вашей медицинской командой, что это означает для вашего плана наблюдения.

Я женщина с вариантом MLH1 или MSH2. За каким раком мне следует следить?

Рак эндометрия и яичников вместе являются первыми и наиболее частыми видами рака у женщин-носительниц MLH1 — чаще, чем рак толстой кишки. У носительниц MSH2 ранние виды рака, как правило, возникают в эндометрии, яичниках и толстой кишке. Регулярное гинекологическое наблюдение, включая УЗИ и взятие образца эндометрия, способствует раннему выявлению. Немедленно сообщайте о необычных кровотечениях или боли в области таза, не дожидаясь следующего приема.

Могут ли аспирин или иммунотерапия помочь снизить мой риск рака или лечить его?

Показано, что аспирин снижает заболеваемость колоректальным раком и другими видами рака при синдроме Линча. Обсудите дозировку и возможные побочные эффекты с вашим лечащим врачом перед началом приема. Для тех, у кого развивается рак с дефицитом системы репарации неспаренных оснований (MMR), иммунотерапия может усилить способность иммунной системы уничтожать раковые клетки. Большинство пациентов в проанализированных данных по выживаемости не получали иммунотерапию, поэтому прогноз при современном лечении может быть более благоприятным.

Что такое сайт PLSD и как он может помочь мне и моему врачу?

Перспективная база данных синдрома Линча (PLSD) добавляет информацию о пенетрантности и экспрессивности — насколько вероятно развитие рака и какие органы находятся в группе риска. На сайте www.plsd.eu вы можете интерактивно ввести возраст, пол и генетический вариант носителя, чтобы увидеть оставшийся пожизненный риск развития рака для каждого органа. Пациенты и медицинские работники могут использовать его при обсуждении стратегий наблюдения и профилактики.

Должны ли мои родственники пройти тестирование, и может ли только семейный анамнез выявить носителей?

Только семейного анамнеза недостаточно. Первоначальные критерии Амстердама в основном выявляли семьи с мутациями в гене MLH1; более поздние критерии добавили рак эндометрия и признали больше семей с мутациями в генах MSH2 и MSH6, однако наследование MSH6 ограничено полом, а пенетрантность PMS2 низкая, поэтому оба случая трудно выявить таким образом. Поскольку эти синдромы наследуются по аутосомно-доминантному типу, обсудите с вашим врачом генетическое консультирование и каскадное генетическое тестирование для близких родственников.

Когда человеку с патогенным вариантом в генах MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2 следует seek второе мнение о наблюдении и лечении синдрома Линча?

Рассмотрите возможность получения второго мнения, если план наблюдения не четко соответствует конкретному гену и полу. Каждый из четырех синдромов имеет различную пенетрантность и паттерны развития рака. Колоноскопия улучшает раннее выявление и общую выживаемость у носителей MLH1 и MSH2, но может не снижать заболеваемость колоректальным раком; у носителей PMS2 она может снизить заболеваемость. Женщинам необходимо гинекологическое наблюдение для выявления рака эндометрия и яичников. Также целесообразно пересмотреть профилактику аспирином и варианты иммунотерапии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Dominantly inherited micro-satellite instable cancer – the four Lynch syndromes - an EHTG, PLSD position statement

Authors: Møller P, Seppälä TT, Ahadova A, Crosbie EJ, Holinski-Feder E, Scott R, Haupt S, Möslein G, Winship I, Bajwa-ten Broeke SW, Kohut KE, Ryan N, Bauerfeind P, Thomas LE, Evans DG, Aretz S, Sijmons RH, Half E, Heinimann K, Horisberger K, Monahan K, Engel C, Cavestro GM, Fruscio R, Abu-Freha N, Zohar L, Laghi L, Bertario L, Bonanni B, Tibiletti MG, Lino-Silva LS, Vaccaro C, Della Valle A, Rossi BM, da Silva LA, de Oliveira Nascimento IL, Rossi NT, Dębniak T, Mecklin JP, Bernstein I, Lindblom A, Sunde L, Nakken S, Heuveline V, Burn J, Hovig E, Kloor M, Sampson JR, Dominguez-Valentin M, on behalf of the Prospective Lynch Syndrome Database and the European Hereditary Tumour Group.

Journal: Hereditary Cancer in Clinical Practice (2023) 21:19. Published as an open-access review article.

DOI: https://doi.org/10.1186/s13053-023-00263-3

Additional resources: Prospective Lynch Syndrome Database (www.plsd.eu) | European Hereditary Tumour Group (www.ehtg.org)

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не должна заменять индивидуализированные медицинские рекомендации вашей медицинской команды. Всегда обсуждайте ваши конкретные риски, план наблюдения и варианты лечения с квалифицированными медицинскими специалистами.