Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение
- Причины злокачественной мезотелиомы плевры
- Типы и молекулярные особенности мезотелиомы
- Симптомы и клиническая картина
- Диагностика злокачественной мезотелиомы плевры
- Стадирование мезотелиомы
- Текущие варианты лечения
- Перспективные направления в лечении мезотелиомы
- Ключевые выводы обзора
- Клинические последствия для пациентов
- Ограничения текущих исследований
- Рекомендации для пациентов
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Злокачественная мезотелиома плевры в основном вызывается воздействием асбеста, при этом инкубационный период составляет от 20 до 50 лет.
- 5-летняя выживаемость остается на уровне 5–10%, несмотря на десятилетия исследований.
- Комбинация иммунотерапии (ниволумаб + ипилимумаб) увеличивает продолжительность жизни до 18,1 месяца.
- Хирургическое лечение не демонстрирует четкого преимущества для выживаемости; в исследовании MARS результаты составили 14,4 против 19,5 месяцев.
- Существует три гистологических подтипа: эпителиоидный, бифазный и саркоматоидный.
Введение
Злокачественная мезотелиома плевры — это агрессивный рак, который развивается в плевре — защитных оболочках, окружающих ваши легкие. Это заболевание составляет 90% всех случаев мезотелиомы и обычно диагностируется на поздних стадиях, что приводит к низкой выживаемости. 5-летняя выживаемость остается тревожно низкой и составляет всего 5–10%.
Воздействие асбеста является основным фактором риска, вызывая заболевание с длительным латентным периодом от 20 до 50 лет. Хотя усилия по профилактике снизили количество случаев в западных странах (количество смертей в США сократилось с 14 до 11 на миллион человек в период с 2000 по 2015 год), в Великобритании по-прежнему регистрируются высокие показатели — 77 смертей на миллион человек. К сожалению, эти успехи в профилактике не привели к созданию эффективных новых методов лечения для пациентов, у которых уже диагностировано заболевание.
В данном обзоре рассматривается, почему лечение мезотелиомы представляет такую сложность, включая недавние испытания иммунотерапии и то, как новые данные о биологии опухоли могут привести к созданию более эффективных методов лечения. Авторы подчеркивают, что, несмотря на десятилетия исследований, прогресс в лечении этого разрушительного заболевания остается ограниченным.
Причины злокачественной мезотелиомы плевры
Воздействие асбета является причиной подавляющего большинства случаев мезотелиомы. Важное исследование 1960-х годов в Южной Африке впервые подтвердило эту связь, выявив 33 случая, при которых у всех пациентов было значительное воздействие асбеста. Асбест широко использовался из-за своей огнестойкости, долговечности и низкой стоимости, но многие страны теперь запретили его из-за риска развития рака.
Несмотря на запреты, глобальная добыча продолжается: в 2017 году в России было добыто 710 200 метрических тонн, а в Индии использовано 318 000 метрических тонн. Эта продолжающаяся добыча в развивающихся экономиках означает, что воздействие асбета остается глобальной проблемой здравоохранения. Хотя асбест является основной причиной, развитию мезотелиомы способствуют и другие факторы:
- Зародышевые мутации (наследственные генетические изменения) в таких генах, как BAP1, ускоряют развитие мезотелиомы у 10% пациентов
- Хроническое воспаление, вызванное персистирующими минеральными волокнами в легочной ткани
- Повреждение ДНК активными формами кислорода
- Мутации в генах репарации ДНК, таких как PALB2 и BRCA1/2
Точный механизм того, как асбест вызывает рак, остается неясным, хотя исследования на мышах и генетический анализ продолжают проливать новый свет на эти сложные механизмы.
Типы и молекулярные особенности мезотелиомы
Злокачественная мезотелиома плевры — это не одно однородное заболевание, а группа различных подтипов с разными характеристиками и исходами. Традиционно выделяют три основных типа:
- Эпителиоидная мезотелиома (50–60% случаев): наиболее распространенная форма с лучшим прогнозом
- Саркоматоидная мезотелиома (10% случаев): высокоагрессивная и устойчивая к лечению
- Бифазная мезотелиома (30–40% случаев): сочетание обоих других типов
Недавние исследования показывают, что эти подтипы существуют в виде спектра, а не являются полностью отдельными категориями. Молекулярные исследования выявляют, что опухоли мезотелиомы часто имеют мутации в генах-супрессорах опухолей, включая:
- BAP1 (мутирует в 60% случаев эпителиоидного типа)
- CDKN2A
- NF2
- SETD2
Эта генетическая сложность объясняет, почему лечение «по шаблону» часто оказывается неэффективным. Исследователи также выявили возможное предраковое состояние, аналогичное раку молочной железы или шейки матки на ранних стадиях, которое особенно связано с мутациями гена BAP1 и может открыть новые возможности для профилактики.
Симптомы и клиническая картина
Большинство пациентов не испытывают симптомов, пока мезотелиома не перейдет в продвинутую стадию, из-за ее медленного роста. Когда симптомы появляются, они обычно включают:
- Одышка (вызванная скоплением жидкости или сдавлением легких опухолями)
- Боль в груди (указывающая на прорастание опухоли в грудную стенку)
- Усталость и слабость
- Потеря аппетита и снижение веса
- Ночная потливость
- Общее недомогание (чувство нездоровья)
Эти симптомы имеют тенденцию усиливаться по мере прогрессирования заболевания. Длительный латентный период между воздействием асбеста и появлением симптомов (20–50 лет) означает, что многие пациенты не связывают свои симптомы с воздействием, произошедшим десятилетия назад.
Диагностика: злокачественная мезотелиома плевры
Диагностика мезотелиомы требует нескольких подходов. Врачи обычно начинают с визуализирующих исследований:
- КТ-сканирование с контрастным усилением: метод визуализации первого выбора для грудной клетки и верхней части живота
- ПЭТ-КТ сканирование: Полезно, когда результаты КТ неясны, но может ошибочно принять воспаление за рак
- МРТ-сканирование: обеспечивает детальные изображения инвазии мягких тканей
Если результаты визуализации указывают на мезотелиому, для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии ткани. Диагностические методы включают:
- Биопсия плевры (наиболее надежный метод)
- Анализ плевральной жидкости (наиболее эффективен для эпителиоидного подтипа)
- Инвазивные процедуры, такие как медиастиноскопия, при необходимости
Патоморфологи используют специальные красители для выявления клеток мезотелиомы под микроскопом. Ключевые диагностические маркеры включают:
- Положительные маркеры мезотелиальных клеток: калретинин, цитокератин 5/6, антиген опухоли Вильмса
- Отсутствие маркеров аденокарциномы: Тиреоидный транскрипционный фактор 1, раково-эмбриональный антиген
- Потеря ядерного окрашивания BAP1 (у 60% случаев эпителиоидной формы)
К сожалению, биомаркеры в крови не доказали своей надежности для диагностики или мониторинга эффективности лечения.
Стадирование мезотелиомы
Стадирование определяет степень распространения рака с использованием системы TNM (размер опухоли, вовлечение лимфоузлов, метастазы). Последняя система TNM Международного общества по изучению рака легких (8-е издание) классифицирует прогрессирование как:
- Локализованное заболевание плевры (ранняя стадия)
- Распространение на лимфоузлы
- Отдаленные метастазы (запущенная стадия)
Однако стадирование мезотелиомы представляет особую сложность. Исследования аутопсий показывают, что у 53% пациентов было выявлено вовлечение лимфоузлов, у 58% — инвазия сердца/перикарда и у 24% — распространение в брюшную полость; эти находки часто пропускаются при первичных исследованиях визуализации. Система TNM также не учитывает критические прогностические факторы, такие как:
- Гистологический подтип (эпителиоидный против саркоматоидного)
- Молекулярные особенности опухоли
- Возраст пациента и общее состояние здоровья
Это ограничение затрудняет точное прогнозирование при использовании только стадирования, поэтому врачам необходимо учитывать несколько факторов при обсуждении прогноза с пациентами.
Современные варианты лечения
Лечение зависит от стадии рака, типа опухоли и состояния здоровья пациента. Во всех подходах должно быть предусмотрено управление симптомами, хотя в исследовании RESPECT-Meso ранняя паллиативная помощь не улучшила качество жизни. Текущие стратегии включают:
Управление выпотом в плевральной полости
Большинству пациентов требуется дренирование скопившейся жидкости (плевральный выпот). Варианты включают:
- Временное катетеризация с введением талька (показатель успеха сопоставим с хирургическим вмешательством)
- Постоянные катетеры
- Хирургические вмешательства, такие как частичная плеврэктомия (более высокий уровень осложнений)
Хирургические варианты требуют более длительного пребывания в стационаре (5–10 дней) по сравнению с дренированием катетером (1–2 дня).
Хирургические подходы
Цель хирургии — удаление видимых опухолей, но она не является излечивающей. Варианты варьируются от наименее до наиболее обширных:
- частичная плеврэктомия: удаление части опухоли и устранение скопления жидкости
- плеврэктомия-декортикация: удаление пораженной плевры с поверхности легкого
- Расширенная плеврэктомия-декортикация: добавляет удаление перикарда и диафрагмы
- экстраплевральная пневмонэктомия: удаление легкого, плевры, перикарда и диафрагмы
Радикальная экстраплевральная пневмонэктомия имеет медиану выживаемости 18 месяцев и 5-летнюю выживаемость 14%. Исследование MARS показало более короткую выживаемость при хирургическом лечении (14,4 месяца) по сравнению с отсутствием хирургического вмешательства (19,5 месяца). Текущее исследование MARS2 сравнивает расширенную плеврэктомию-декортикацию в сочетании с химиотерапией с монотерапией химиотерапией, чтобы прояснить роль хирургии.
Лучевая терапия
В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ облучения для выживаемости. Ключевые исследования включают:
- SAKK 17/04: Отсутствие улучшения выживаемости без рецидива после хирургического вмешательства
- Исследования PIT и SMART: показали отсутствие пользы в предотвращении инвазии грудной стенки
Изучаются новые техники, такие как радиохирургия с модуляцией интенсивности (IMRT) и протонная терапия, для снижения побочных эффектов. В исследовании SYSTEMS-2 оценивается эффективность лучевой терапии для контроля боли.
поля опухолевого лечения
Этот одобренный FDA подход использует электрические поля в сочетании с химиотерапией. Одобрение было основано на исследовании фазы 2, показавшем активность при эпителиоидной мезотелиоме, хотя рандомизированные данные, подтверждающие преимущества, все еще отсутствуют.
Системная терапия
Прогресс в лечении был ограниченным. К основополагающим исследованиям относятся:
- Исследование EMPHACIS (2004): Первая одобренная FDA схема (цисплатин + пеметрексед) увеличила выживаемость с 9,3 до 12,1 месяца
- MAPS trial: Добавление bevacizumab к химиотерапии увеличило выживаемость до 18,8 месяцев по сравнению с 16,1 месяца
- Исследование CheckMate 743: Иммунитерапия ниволумабом + ипилимумабом показала выживаемость 18,1 месяца по сравнению с 14,1 месяцем при химиотерапии
- Исследование CONFIRM: Монотерапия ниволумабом увеличила выживаемость у пациентов с рецидивом на 3 месяца по сравнению с плацебо
Иммунотерапия — это единственный новый метод лечения, одобренный FDA с 2004 года. Для пациентов, у которых наблюдается первоначальный ответ на химиотерапию, в дальнейшем возможными вариантами может стать повторное лечение препаратами platinum-pemetrexed или vinorelbine.
Перспективные направления в лечении мезотелиомы
Исследования изучают несколько перспективных областей:
- Комбинации иммунотерапии: опираясь на успех ниволумаб+ипилимумаб
- Таргетная терапия: Фокус на путях мутаций BAP1 и других
- Раннее вмешательство: Воздействие на предраковые поражения у пациентов из группы высокого риска
- Поддерживающая терапия: Гемцитабин после начальной химиотерапии
- Усовершенствованные техники лучевой терапии: Снижение повреждения здоровых тканей
Обнаружение предраковой стадии «карциномы in situ», аналогичной другим ракам, открывает новые возможности для профилактики. Генетические данные также могут привести к персонализированному лечению на основе молекулярных профилей опухоли.
Ключевые выводы обзора
Этот анализ исследований мезотелиомы выявляет несколько критических фактов:
- 5-летняя выживаемость остается на уровне 5-10% несмотря на десятилетия исследований
- Воздействие асбеста вызывает >90% случаев, с латентным периодом 20–50 лет
- Существует три гистологических подтипа: эпителиоидная мезотелиома (50-60%), бифазная мезотелиома (30-40%), саркоматоидная мезотелиома (10%)
- Зародышевые мутации (BAP1, BRCA) ускоряют развитие заболевания у 10% пациентов
- Хирургическое лечение не показывает четкого преимущества для выживаемости (исследование MARS: 14,4 против 19,5 месяцев)
- Комбинация иммунотерапии (ниволумаб+ипилимумаб) увеличивает продолжительность жизни до 18,1 месяца
- Более 50% пациентов в США никогда не получают химиотерапию из-за возраста и сопутствующих заболеваний
- Аутопсии выявляют распространение на лимфатические узлы (53%), сердце (58%) и брюшную полость (24%), которое не обнаруживается при сканировании
Клинические последствия для пациентов
Эти выводы имеют прямое значение для пациентов:
-
<
Часто задаваемые вопросы
Что вызывает злокачественную мезотелиому плевры?
Воздействие асбеста является основной причиной, ответственной за более чем 90% случаев. Связь впервые была подтверждена в исследовании 1960-х годов. Волокна асбеста вызывают хроническое воспаление и повреждение ДНК. Зародышевые мутации в таких генах, как BAP1, ускоряют развитие заболевания у 10% пациентов. Несмотря на запреты, асбест все еще добывается и используется в некоторых странах.
Каковы симптомы мезотелиомы?
Симптомы обычно появляются, когда заболевание находится на продвинутой стадии из-за медленного роста. К распространенным симптомам относятся одышка от скопления жидкости или опухолей, боль в груди от инвазии опухоли, усталость, потеря веса, ночная потливость и общее недомогание. Длительный латентный период 20–50 лет означает, что пациенты могут не связывать симптомы с прошлым воздействием асбеста.
Как диагностируется мезотелиома?
Диагностика начинается с методов визуализации, таких как КТ, ПЭТ-КТ или МРТ. Если результаты визуализации указывают на мезотелиому, для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии ткани. Патологи используют специальные красители для выявления клеток мезотелиомы, обращая внимание на положительную экспрессию мезотелиальных маркеров, таких как калретинин, и отсутствие окрашивания BAP1. Биомаркеры в крови не являются надежными для диагностики.
Какие варианты лечения мезотелиомы существуют?
Лечение зависит от стадии, типа опухоли и состояния здоровья пациента. Варианты включают управление плевральным выпотом, хирургию (хотя нет четкого преимущества для выживаемости), лучевую терапию (без преимущества для выживаемости в испытаниях), поля опухолевого лечения и системную терапию. Единственным новым лечением, одобренным FDA с 2004 года, является иммунотерапия ниволумабом+ипилимумабом, которая улучшила выживаемость до 18,1 месяца.
Какова частота выживаемости при злокачественной мезотелиоме плевры?
5-летняя частота выживаемости при злокачественной мезотелиоме плевры составляет всего 5-10%. Это связано с тем, что заболевание часто диагностируется на продвинутой стадии. Недавнее лечение иммунотерапией ниволумабом и ипилимумабом увеличило медианную продолжительность жизни до 18,1 месяца по сравнению с 14,1 месяца при химиотерапии.
Является ли хирургическое лечение излечивающим при мезотелиоме?
Хирургия направлена на удаление видимых опухолей, но не является излечивающей. В исследовании MARS было обнаружено, что медиана выживаемости у пациентов, перенесших операцию, составила 14,4 месяца, тогда как у тех, кто не подвергался хирургическому вмешательству, — 19,5 месяца. Роль хирургии продолжает оцениваться в ходе текущих клинических исследований.
Каковы побочные эффекты иммунотерапии при мезотелиоме?
В статье не приводятся подробные сведения о конкретных побочных эффектах, однако отмечается, что иммунотерапия ниволумабом и ипилимумабом является новым одобренным FDA методом лечения, который улучшает выживаемость. Пациентам следует обсудить возможные побочные эффекты со своим врачом, так как в тексте эта информация отсутствует.
Когда пациенту со злокачественной мезотелиомой плевры следует получить второе мнение?
Пациенту со злокачественной мезотелиомой плевры следует получить второе мнение при принятии решения о лечении, особенно учитывая, что хирургическое вмешательство не демонстрирует четкого преимущества для выживаемости, а иммунотерапия является единственным новым одобренным FDA методом лечения с 2004 года. Показатель 5-летней выживаемости составляет всего 5–10%, а варианты лечения зависят от подтипа опухоли и генетических мутаций. Второе мнение может помочь прояснить, подходят ли хирургическое лечение, иммунотерапия или другие подходы. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
