Понимание злокачественной мезотелиомы плевры: причины, методы лечения и новые надежды

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: что такое злокачественная мезотелиома плевры?
• Причины мезотелиомы
• Типы и молекулярные особенности мезотелиомы
• Симптомы и диагностика
• Стадирование и прогноз
• Текущие варианты лечения
• Будущее лечения мезотелиомы
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения текущих знаний
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные тезисы

• Воздействие асбеста вызывает 90% случаев злокачественной мезотелиомы плевры.
• Только 5-10% пациентов выживают в течение 5 лет после постановки диагноза.
• Иммунотерапия с применением ниволумаба в сочетании с ипилимумабом увеличила выживаемость до 18,1 месяца.
• Роль хирургии остается неопределенной; исследование MARS показало более короткую выживаемость при радикальной операции.
• Мутации в гене BAP1 обнаруживаются более чем у 10% пациентов и могут указывать на наследственный риск.

Введение: Что такое злокачественная мезотелиома плевры?

Злокачественная мезотелиома плевры — это агрессивный вид рака, который развивается в оболочке легких (плевра). На ее долю приходится 90% всех случаев мезотелиомы, и обычно она диагностируется на поздних стадиях. К сожалению, только 5–10% пациентов выживают в течение 5 лет после постановки диагноза. Хотя воздействие асбеста является основной причиной, появляются и другие факторы риска, такие как генетические мутации.

В Соединенных Штатах наблюдается снижение смертности с 14 на 1 миллион человек в 2000 году до 11 на 1 миллион в 2015 году благодаря более безопасным методам работы. Однако в Великобритании по-прежнему регистрируется 77 смертей на 1 миллион. Несмотря на прогресс в области профилактики, достижения в лечении отстают. В данном обзоре рассматривается, почему современные методы терапии имеют ограниченное воздействие, и изучаются перспективные новые подходы, такие как иммунотерапия.

Причины мезотелиомы

Воздействие асбеста является причиной большинства случаев мезотелиомы. Знаковое исследование 1960-х годов в Южной Африке показало, что у всех 33 обследованных пациентов наблюдалось значительное воздействие асбеста. Асбест широко использовался благодаря его огнестойкости и долговечности, но во многих странах он теперь запрещен из-за связи с раком. Добыча продолжается в России (710,200 метрических тонн в 2017 году), Казахстане (192,700 тонн) и Бразилии (135,000 тонн), при этом экспорт осуществляется в страны с высоким уровнем потребления, такие как Индия (318,000 тонн) и Китай (235,000 тонн).

Заболевание имеет латентный период от 20 до 50 лет. Хотя волокна асбеста и хроническое воспаление провоцируют развитие рака, точные механизмы остаются неясными. Активные формы кислорода повреждают ДНК, вызывая мутации. Также важную роль играют генетические факторы:

• Герминальные мутации (наследуемые изменения ДНК) встречаются >10% пациентов
• Мутации гена BAP1 ускоряют развитие мезотелиомы у мышей и людей
• Дефекты генов репарации ДНК PALB2 и BRCA1/2 повышают риск

Типы и молекулярные особенности мезотелиомы

Существует три основных подтипа с различными прогнозами:

1. Эпителиоидная мезотелиома (50–60% случаев): наилучший прогноз выживаемости
2. Саркоматоидная мезотелиома (10%): высокоинвазивная и устойчивая к лечению
3. Бифазная мезотелиома (30–40%): сочетание обоих подтипов

Недавние исследования показывают, что эти подтипы существуют в виде спектра, а не как отдельные категории. Молекулярный анализ выявляет частые мутации генов-супрессоров опухолей:

• BAP1 (теряется в 60% случаев эпителиоидной формы)
• CDKN2A
• NF2
• SETD2

Потеря BAP1 связана с предраковыми изменениями, что указывает на возможности для раннего вмешательства.

Симптомы и диагностика

Большинство пациентов обращаются за помощью поздно из-за медленного роста опухоли на ранних стадиях. Ключевые симптомы включают:

• Одышка (из-за скопления жидкости или опоясывания легкого опухолью)
• Боль в груди (указывает на инвазию опухоли)
• Усталость, потеря веса и ночная потливость

Диагностика включает визуализацию и исследования тканей:

Шаг 1: Компьютерная томография (КТ) грудной клетки, иногда с ПЭТ-КТ или МРТ для получения более детальной информации.
Шаг 2: Анализ жидкости (плевральный выпот) или биопсия. Биопсия является более надежной методом для саркоматоидных типов.
Шаг 3: Тесты иммуногистохимии с использованием таких маркеров, как:

• Положительные: калретинин, антиген опухоли Вильмса
• Отрицательные: тиреоидный транскрипционный фактор 1 (исключает рак легкого)

Потеря ядерного окрашивания BAP1 помогает подтвердить диагноз в 60% случаев эпителиоидной мезотелиомы.

Стадирование и прогноз

Последняя система TNM Международной ассоциации по изучению рака легких (8-е издание) стадийрует рак на основе:

1. Размера опухоли/инвазии (T)
2. Вовлечения лимфатических узлов (N)
3. Метастазирования (M)

Однако стадирование имеет ограничения. Исследования аутопсий выявляют скрытое распространение в:

• Лимфатические узлы (в 53% случаев)
• Печень (32%)
• Кости (14%)
• Головной мозг (3%)

Гистологический подтип значительно влияет на выживаемость, но не учитывается при стадировании TNM. У пациентов с эпителиоидной мезотелиомой прогноз выживаемости, как правило, лучше, чем у пациентов с саркоматоидной мезотелиомой.

Текущие варианты лечения

Лечение зависит от стадии рака, подтипа и состояния здоровья пациента. Все подходы включают купирование симптомов.

Управление плевральным выпотом

Дренирование жидкости (плевральный выпот) облегчает одышку. Варианты:

• Временное дренирование + введение талька (частота успеха сопоставима с хирургией)
• Постоянно устанавливаемые катетеры
• Хирургия (более высокий риск осложнений)

Хирургия

Хирургическое вмешательство направлено на удаление видимой опухоли, но не является радикальным методом лечения. Четыре подхода:

1. частичная плеврэктомия: удаление части плевры
2. Плеврэктомия-декортикация: Удаление пораженной плевры
3. Расширенная плеврэктомия-декортикация: Включает удаление диафрагмы и перикарда
4. Экстраплевральная пневмонэктомия: удаление легкого, плевры, диафрагмы и перикарда

Исследование MARS показало более короткую выживаемость при радикальной хирургии (14,4 против 19,5 месяцев без хирургического вмешательства). Текущее исследование MARS2 проверяет менее радикальную хирургию в сочетании с химиотерапией.

Лучевая терапия

Доказанного преимущества для выживаемости нет. Исследование SAKK 17/04 не выявило улучшения безрецидивной выживаемости после операции. Лучевая терапия иногда используется для предотвращения инвазии по пути опухоли, однако два крупных исследования (PIT и SMART) не показали ее эффективности.

поля опухолевого лечения

Это одобренное FDA устройство использует электрические поля в сочетании с химиотерапией. Одобрение было получено на основании исследования 2-й фазы (без контрольной группы), поэтому реальная эффективность остается неопределенной.

Системная терапия

Химиотерапия первой линии: Сочетание цисплатина и пеметрекседа улучшает выживаемость до 12,1 месяца по сравнению с 9,3 месяцами при применении только цисплатина (исследование EMPHACIS). Добавление бевацизумаба (исследование MAPS) увеличило выживаемость до 18,8 месяца, но повысило частоту побочных эффектов.

Прорыв в иммунотерапии: Nivolumab + ipilimumab увеличил выживаемость до 18,1 месяца по сравнению с 14,1 месяца при химиотерапии (одобрение FDA в 2020 году). При рецидивирующем заболевании применение только nivolumab увеличило выживаемость на 3 месяца по сравнению с плацебо (исследование CONFIRM).

Будущее лечения мезотелиомы

Ключевые направления исследований включают:

• Комбинации иммунотерапии (например, ингибиторы контрольных точек)
• Поддерживающая терапия после начальной химиотерапии
• Исследования химиотерапии винореладином (результаты ожидаются в 2021 году)
• Воздействие на генетические пути BAP1 и другие

Понимание молекулярной гетерогенности мезотелиомы может обеспечить персонализированное лечение.

Клинические последствия для пациентов

Эти данные означают:

• Иммунотерапия (ниволумаб + ипилимумаб) теперь является вариантом первой линии с доказанным преимуществом в выживаемости
• Роль хирургии остается неопределенной — рекомендуется получать второе мнение по рекомендациям хирургического лечения
• Генетическое тестирование может выявить наследственные риски (мутации BAP1)
• Клинические испытания обеспечивают доступ к новым методам лечения

Всегда обсуждайте токсичность лечения; например, сочетание бевацизумаба с химиотерапией увеличивает частоту побочных эффектов при умеренном улучшении выживаемости.

Ограничения текущих знаний

Сохраняются критические пробелы:

• Не выявлена специфическая для асбеста мутационная подпись
• Системы стадирования не выявляют скрытых метастазов, обнаруживаемых при аутопсии
• Испытания хирургических методов имеют недостаточную мощность (в исследовании MARS участвовало всего 50 человек)
• Данные о долгосрочной эффективности иммунотерапии еще накапливаются
• Биомаркеры, такие как PD-L1, не предсказывают ответ на лечение

Молекулярная гетерогенность делает лечение по принципу «один размер для всех» неэффективным.

Рекомендации для пациентов

На основе имеющихся доказательств:

1. Подтвердите диагноз с помощью биопсии и тестирования на BAP1
2. Обсудите иммунотерапию как лечение первой линии, если есть показания
3. Обратитесь в центры с большим опытом для точного стадирования
4. Рассмотрите участие в клинических испытаниях новых методов лечения
5. Начните лечение симптомов рано: проактивно контролируйте одышку и боль
6. Генетическое консультирование: Если семейный анамнез указывает на синдром BAP1

При рецидиве заболевания варианты лечения включают повторное назначение препаратов платины и pemetrexed или использование vinorelbine.

Часто задаваемые вопросы

Что вызывает злокачественную мезотелиому плевры?

Основной причиной является воздействие асбеста, на долю которого приходится 90% случаев. Заболевание имеет длительный латентный период — от 20 до 50 лет. К новым факторам риска относятся генетические мутации, такие как дефекты BAP1, PALB2 и BRCA1/2. Добыча асбеста продолжается в таких странах, как Россия и Бразилия, при этом экспорт осуществляется в страны с высоким уровнем потребления, такие как Индия и Китай.

Каковы симптомы и как проводится диагностика?

Общие симптомы включают одышку, боль в груди, повышенную утомляемость, потерю веса и ночную потливость. Диагностика включает КТ грудной клетки, анализ жидкости или биопсию, а также тесты на иммуногистохимию. Ключевыми маркерами являются положительный результат на кальретинин и антиген опухоли Вильмса, а отсутствие ядерного окрашивания BAP1 помогает подтвердить эпителиоидные случаи.

Какие методы лечения доступны?

Современные методы лечения включают хирургическое вмешательство, химиотерапию, лучевую терапию и иммунотерапию. Химиотерапия первой линии с использованием цисплатина и пеметрекседа увеличивает продолжительность выживаемости до 12,1 месяца. Иммунотерапия ниволумабом в комбинации с ипилимумабом теперь является вариантом лечения первой линии, увеличивая продолжительность выживаемости до 18,1 месяца. Польза хирургического вмешательства остается неопределенной, а лучевая терапия не имеет доказанного преимущества для выживаемости.

Почему мезотелиома возвращается после лечения?

Мезотелиома часто рецидивирует, так как современные методы лечения не являются радикальными. Заболевание характеризуется высокой гетерогенностью с молекулярными подтипами, устойчивыми к терапии. Хирургическое вмешательство оставляет микроскопические очаги заболевания, а химиотерапия может не уничтожить все раковые клетки. Иммунотерапия может улучшить результаты, однако долгосрочные данные еще ожидаются, а такие биомаркеры, как PD-L1, не позволяют надежно предсказать ответ на терапию.

Какова роль хирургического вмешательства в лечении мезотелиомы?

Хирургическое вмешательство направлено на удаление видимой опухоли, но не является радикальным методом лечения. Исследование MARS показало более низкую выживаемость при радикальной операции (14,4 месяца) по сравнению с отсутствием операции (19,5 месяцев). Роль менее радикальной хирургии в сочетании с химиотерапией все еще изучается в рамках исследования MARS2.

Когда пациенту со злокачественной мезотелиомой плевры следует обратиться за вторым мнением по поводу хирургического вмешательства или иммунотерапии?

Второе мнение особенно ценно, когда рекомендуется хирургическое вмешательство, поскольку исследование MARS показало более короткую продолжительность выживаемости при радикальной хирургии (14,4 месяца) по сравнению с ее отсутствием (19,5 месяца), а роль менее радикальной хирургии все еще изучается. Оно также полезно при рассмотрении варианта иммунотерапии первой линии, поскольку ниволумаб в комбинации с ипилимумабом увеличил продолжительность выживаемости до 18,1 месяца по сравнению с 14,1 месяца при химиотерапии. Генетическое тестирование может выявить наследственные мутации гена BAP1, что может повлиять на консультирование членов семьи. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Perspectives on the Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma
Authors: Sam M. Janes, M.D., Ph.D., Doraid Alrifai, M.D., Ph.D., and Dean A. Fennell, M.D., Ph.D.
Journal: The New England Journal of Medicine
Publication Date: September 23, 2021
DOI: 10.1056/NEJMra1912719
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research from the original publication.