Понимание миелопролиферативных новообразований: руководство для пациента о причинах, прогрессировании и лечении

Оглавление

• Ключевые моменты
• Справочные сведения: Что такое миелопролиферативные неоплазии?
• Как нарушается сигнализация JAK2 и цитокинов
• Три основные мутации: JAK2, CALR и MPL
• Как мутации дают преимущество стволовым клеткам крови
• Хронология: когда появляются эти мутации?
• Дополнительные мутации, формирующие течение болезни
• Наследственные факторы, различия между полами и возраст
• Центральная роль воспаления
• Переход во вторичный острый миелоидный лейкоз
• Что означают генетические находки для лечения
• Существующие методы лечения
• Ограничения современных знаний
• Что это означает для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• МПО — это хронические злокачественные заболевания крови, обусловленные мутациями в генах JAK2, CALR или MPL более чем в 90% случаев, что приводит к избыточной выработке зрелых клеток крови.
• Эти мутации возникают за десятилетия до появления симптомов, даже внутриутробно, а течение заболевания формируется под влиянием воспаления, дополнительных мутаций и наследственных факторов.
• Прогрессирование во вторичный ОМЛ сопровождается медианой общей выживаемости от 3 до 5 месяцев; риск наиболее высок при первичном миелофиброзе и составляет около 20,6%.
• Разрабатываемые терапии, нацеленные на мутантный CALR и JAK2 V617F, направлены на устойчивое изменение течения заболевания и потенциальное уничтожение мутировавших стволовых клеток.

Введение: Что такое миелопролиферативные неоплазии?

Классические миелопролиферативные неоплазии (МПО) — это группа из трех связанных хронических заболеваний крови. К ним относятся эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ, избыток тромбоцитов), истинная полицитемия (ИП, избыток эритроцитов) и первичный миелофиброз (ПМФ, рубцевание костного мозга). Все три заболевания являются клональными гемопоэтическими стволовыми клеточными (СКК) болезнями, то есть они начинаются с одной кроветворной стволовой клетки, которая приобретает генетическую ошибку, а затем начинает размножаться.

Эти заболевания приводят к избыточной выработке костным мозгом зрелых функциональных клеток крови. Несмотря на избыток клеток, пациенты сталкиваются с опасными осложнениями, включая кровотечения (геморрагию), тромбозы и прогрессирование во вторичный острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, быстрорастущее злокачественное заболевание крови).

Эти три заболевания также связаны между собой. Эссенциальная тромбоцитемия может прогрессировать в истинную полицитемию. В 10–20% случаев (примерно у 1 из 10 до 1 из 5 пациентов) либо эссенциальная тромбоцитемия, либо истинная полицитемия может трансформироваться во вторичный миелофиброз (называемый постэссенциальным тромбоцитемическим или постполицитемическим миелофиброзом).

Из-за этой сложности диагностические критерии существенно менялись с течением времени. Врачи теперь выделяют четвертое патологическое состояние, называемое предпервичным миелофиброзом. Этот диагноз ставится в основном на основе гистологических особенностей (микроскопических паттернов ткани), видимых в образце костного мозга. Текущая классификация МПО Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) не является общепринятой и имеет признанные ограничения.

Как нарушается сигнализация JAK2 и цитокинов

Идея о том, что все три заболевания имеют общее происхождение, подтверждается их общим молекулярным механизмом. В каждом случае корень проблемы заключается в онкогенной активации (включении, вызывающему рак) янускиназы 2 (JAK2), сигнального фермента внутри клеток крови.

Обычно JAK2 прикреплен к рецепторам цитокинов (якорным белкам на поверхности клетки) и передает сигналы роста. Аномальную активацию JAK2 могут вызывать три гена: сам JAK2, кальретикулин (CALR) и рецептор тромбопоэтина (MPL). Эти мутации встречаются более чем в 90% случаев МПО — то есть более чем у 9 из 10 пациентов — и называются фенотипическими драйверными мутациями, поскольку они определяют видимые признаки заболевания.

Оставшиеся 10% пациентов (примерно 1 из 10) считаются имеющими «тройную негативную» болезнь. Это усложняет диагностику, особенно когда у пациента наблюдается тромбоцитоз (избыток тромбоцитов), но нет признаков клонального гемопоэза (захвата контроля одной мутировавшей стволовой клеткой).

Три драйверные мутации: JAK2, CALR и MPL

Понимание конкретной мутации важно для прогноза и лечения. Вот что делает каждая из них.

Мутации JAK2. Мутация JAK2 V617F находится в псевдокиназной домене (JH2), области, которая обычно удерживает фермент в выключенном состоянии. Мутации экзона 12 JAK2 находятся в линкерной области между SH2- и псевдокиназными доменами. Изменение V617F заставляет фермент аутофосфорилироваться и оставаться активным без каких-либо сигналов роста.

После активации JAK2 V617F запускает нисходящую сигнализацию через рецептор тромбопоэтина (MPL), рецептор эритропоэтина (EPOR) и, предположительно, рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Эта сигнализация протекает через пути STAT, RAS–MAPK (киназа, активируемая митогенами) и PI3K, стимулируя размножение миелоидных клеток-предшественников.

Мутации CALR. Мутации CALR в экзоне 9 вызывают сдвиг рамки считывания (+1), тип генетической ошибки, который изменяет способ чтения гена. Это приводит к образованию мутированного белка с совершенно новым С-концевым концом, лишенным мотива KDEL. Мотив KDEL — это тетрапептидная последовательность (метка из четырех аминокислот), которая обычно удерживает белки в эндоплазматическом ретикулуме или возвращает их туда. Мутированный белок также приобретает совершенно новые функции.

Мутированный CALR прочно связывается с MPL — и не с другими рецепторами цитокинов — внутри эндоплазматического ретикулума. Затем он перемещается по обычному секреторному пути к поверхности клетки. Там мутированный CALR индуцирует димеризацию (спаривание двух рецепторов) и активацию MPL исключительно на поверхности клетки. Значительная часть мутированного белка CALR секретируется и может стимулировать мутированный клон в аутокринном (самосигнализирующем) или паракринном (соседнесигнализирующем) режиме.

Короче говоря, мутированный CALR ведет себя как сбойный шаперон (белок, который неправильно помогает другим белкам сворачиваться) и как цитокин (сигнал роста). Результатом является онкогенная активация пути MPL–JAK2–STAT. Кроме того, изменения в последовательности мутированного CALR нарушают кальциевый баланс, вызывают стресс эндоплазматического ретикулума и запускают клеточный ответ на несвернутые белки.

Мутации MPL. Остаток W515 рецептора MPL играет ключевую роль в предотвращении димеризации и активации рецептора при отсутствии связанного цитокина. Замена этой аминокислоты индуцирует активацию рецептора. Аналогично, мутация MPL S505N, расположенная в трансмембранном домене, вызывает стабильную димеризацию рецептора, что активирует JAK2 и нисходящие сигнальные пути.

Важно отметить, что мутантные CALR и MPL ограничены мегакариоцитарными неоплазмами (эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом, обе из которых затрагивают клетки, вырабатывающие тромбоциты). Напротив, мутация JAK2 V617F встречается во всех трех подтипах (эссенциальная тромбоцитемия, истинная полицитемия и первичный миелофибром).

Как мутации дают преимущество стволовым клеткам крови

Все три драйверные мутации возникают в мультипотентных гемопоэтических стволовых клетках (ГСК), которые могут давать начало как миелоидной, так и лимфоидной линиям. Однако усиление происходит только в миелоидной линии, хотя мутации можно обнаружить с низкой частотой в лимфоцитах, включая Т-клетки.

JAK2 V617F дает ГСК небольшое преимущество и преимущественно усиливает дифференцировку линий. Гетерозиготность (наличие одной мутировавшей копии) может благоприятствовать дифференцировке мегакариоцитов (клеток, вырабатывающих тромбоциты). Гомозиготность (наличие двух мутировавших копий) благоприятствует эритроидной (эритроцитарной) дифференцировке.

MPL является ключевым рецептором цитокина, ответственным за клональное преимущество стволовых клеток при МПО. Нокаут MPL достаточен для устранения клонального преимущества и способности к трансплантации ГСК с мутацией JAK2 V617F. Этот эффект связан с прямой активацией MPL через JAK2 V617F, однако тиропоэтин все еще необходим для развития полного фенотипа заболевания. JAK2 V617F также повреждает нишу ГСК (поддерживающую среду в костном мозге), повреждая клетки, экспрессирующие нестин, посредством секреции интерлейкина-1β. Этот механизм, по-видимому, особенно важен при переходе от клонального гемопоэза с мутацией JAK2 V617F к истинной МПО.

Мутации CALR также возникают в ГСК и вызывают значительное усиление мегакариоцитарной линии. Некоторые данные свидетельствуют о том, что мутации CALR возникают в ГСК с предрасположенностью к мегакариоцитам или тромбоцитам, либо что они индуцируют такую предрасположенность. Клональное преимущество ГСК с мутацией CALR, по-видимому, реализуется преимущественно через MPL, хотя также вовлечен ответ на несвернутые белки. Гуманные ГСК с мутацией CALR могут иметь большее клональное преимущество, чем ГСК с мутацией JAK2 V617F. Это основано на высокой частоте варианта аллеля CALR (доля клеток, несущих мутацию) при МПО. Точные свойства ГСК с мутацией MPL у людей до конца не изучены.

Два мембранных белка выделяются в качестве терапевтических мишеней. ГСК с мутацией JAK2 V617F экспрессируют высокие уровни CD123, тогда как мутации CALR ассоциированы с высокими уровнями маркеров мегакариоцитов, таких как G6B. Поскольку нормальные ГСК экспрессируют эти белки слабо или не экспрессируют их вовсе, на них можно напрямую воздействовать лечением. Мишенью для MPL также целесообразно, поскольку MPL активируется в разных конформациях при МПО с мутациями CALR, MPL и JAK2 V617F по сравнению с нормальными условиями.

Хронология: когда появляются эти мутации?

МПО могут развиваться в любом возрасте, включая детский, но обычно они диагностируются у людей старше 60 лет. В среднем эссенциальная тромбоцитемия возникает в более раннем возрасте, а миелофибром — в более позднем.

Филогенетические исследования и математические модели выявляют поразительный факт: JAK2 V617F возникает за десятилетия до появления МПО — даже внутриутробно. Скорость роста клона JAK2 V617F сильно варьируется от 3 до 190% в год. Более медленный рост наблюдается при клональном гемопоэзе.

Мутации CALR обычно приобретаются позже, чем мутация JAK2 V617F, со средним временем приобретения 25 и 15 лет соответственно. Тем не менее МПО с мутацией CALR возникают в среднем раньше, чем заболевания с мутацией JAK2 V617F. Почему? Потому что клон с мутацией CALR обладает большей приспособленностью — то есть большим клональным преимуществом — поэтому он достигает клинической значимости быстрее после своего появления.

Дополнительные мутации, формирующие заболевание

Примерно в половине случаев драйверная мутация МПО является единственной приобретенной мутацией. В остальных случаях присутствуют дополнительные соматические (приобретенные, а не унаследованные) драйверные мутации. Они не специфичны для МПО.

Эти дополнительные мутации могут появляться до или после JAK2 V617F, но обычно они следуют за мутацией CALR. Многие из них влияют на регуляцию генов:

• Эпигенетическая регуляция (контроль того, какие гены включаются): TET2, DNMT3A, IDH1, IDH2, EZH2 и ASXL1
• Сплайсинг (обработка генетических сообщений): SF3B1, SRSF2 и U2AF1
• Сигнальные пути: SH2B3, NRAS и CBL
• Транскрипция (контроль считывания генов): TP53, RUNX1 и NFE2

Мутации сплайсинга редки при истинной полицитемии, но часты при первичном миелофиброме, где они дают стареющим ГСК преимущество в выживании. При истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии количество драйверных мутаций, влияющих на приспособленность клона, невелико (одна или две). При первичном миелофиброме это количество велико, и мутации в SRSF2, U2AF1-Q157, ASXL1, IDH1, IDH2 и EZH2 обусловливают неблагоприятный прогноз. Цитогенетические аномалии (хромосомные изменения) также часто встречаются при первичном миелофиброме, и некоторые из них несут неблагоприятный прогноз.

Само лечение может формировать клональный отбор. Например, руксолитиниб, ингибитор JAK1 и JAK2, может влиять на то, какие клоны выживут. Многоступенчатые мутации TP53 (бигаллельные изменения, означающие повреждение обеих копий гена) приводят к устойчивой к терапии лейкемии, тогда как роль единичных мутаций TP53 остается неясной.

Наследственные факторы, половые различия и возраст

Эссенциальная тромбоцитемия обычно возникает в более молодом возрасте у женщин, чем у мужчин, но прогрессирование в первичный миелофиброз чаще встречается у мужчин. Полицитемия вера имеет схожую частоту встречаемости у мужчин и женщин, но лучший прогноз у женщин. Однако молодые женщины более склонны к тромбозу воротной вены (тромбу в основной вене печени). Первичный миелофиброз более распространен среди мужчин.

Подозревается гормональное влияние. Тамоксифен (препарат для лечения рака молочной железы) индуцирует апоптоз (программируемую клеточную гибель) гемопоэтических стволовых клеток с мутацией JAK2 V617F, хотя его клиническая значимость остается неопределенной.

Семейная кластеризация подтверждает наследственную предрасположенность к миелопролиферативным новообразованиям. Большинство случаев связаны с общими генетическими вариантами с умеренным риском — в частности, гаплотипом 46/1, который способствует приобретению мутации JAK2 V617F. Редкие, более пенетрантные семейные структурные варианты или миссенс-варианты затрагивают гены EPOR, RBBP6, SH2B3 и дупликацию 14q32, хотя механизмы их действия в значительной степени остаются неизвестными.

Центральная роль воспаления

Воспаление играет важную роль в развитии миелопролиферативных новообразований, способствуя клональной эволюции, тромбозу и прогрессированию к первичному миелофиброзу и вторичной острому миелоидному лейкозу. Три основные драйверные мутации преимущественно стимулируют воспаление, имея различные профили при мутациях JAK2 V617F, MPL и CALR. Дополнительные мутации, повышающие приспособленность клона, дополнительно модулируют эти воспалительные профили.

Воспаление, не связанное с мутацией — например, вызванное инфекцией, старением или другими хроническими состояниями — также может способствовать клонному доминированию.

Системное воспаление лежит в основе многих конституциональных симптомов, особенно усталости. Это особенно характерно для первичного миелофиброза. Воспаление возникает из-за активации STAT3, индуцированной JAK2, и высвобождения цитокинов, усиливаемых сигнальным путем ядерного фактора κB (NF-κB) как в клональных, так и в неклональных клетках.

В костном мозге интерлейкин-1β и фактор некроза опухоли α ремоделируют нишу гемопоэтических стволовых клеток, способствуя клонному доминированию и прогрессированию к миелофиброзу. Трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1), выделяемый мегакариоцитами, стимулирует пролиферацию мезенхимальных стволовых клеток и их дифференцировку в миофибробласты и остеобласты, действуя совместно с интерлейкином-1β и интерлейкином-8. JAK2 V617F дополнительно способствует фиброзу через стареющие нейтрофилы, которые активируют мегакариоциты, и через моноциты, дифференцирующиеся в фиброциты.

Наконец, воспаление повышает риск тромбоза несколькими механизмами: активацией эндотелиальных клеток, тромбоцитов и лейкоцитов (особенно моноцитов и гранулоцитов); образованием внеклеточных ловушек нейтрофилов; и активацией свертывания крови. Воспаление может даже стимулировать прогрессирование заболевания, индуцируя или отбирая определенные мутации. По всем этим причинам нацеливание на воспаление является важным терапевтическим подходом.

Прогрессирование во вторичный острый миелоидный лейкоз

Одной из самых серьезных проблем в лечении миелопролиферативных новообразований является прогрессирование в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). Медиана общей выживаемости при вторичном ОМЛ после миелопролиферативного новообразования составляет всего 3–5 месяцев. Это означает, что половина пациентов живет менее трех-пяти месяцев после постановки диагноза.

Кумулятивный риск развития вторичного ОМЛ варьируется в зависимости от подтипа миелопролиферативного новообразования:

• Эссенциальная тромбоцитемия: 0,7–3,8% (примерно 1 на 130 — 1 на 26 пациентов)
• Полицитемия вера: 2,3–6,8% (примерно 1 на 43 — 1 на 15 пациентов)
• Первичный миелофиброз: 3,9–20,6% (примерно 1 на 26 — 1 на 5 пациентов), с самым высоким риском и наименьшим латентным периодом

Способность старых циторедуктивных терапий (лечений, снижающих количество клеток крови) — таких как хлорамбуцил, пибоброман и радиоактивный фосфор — индуцировать прогрессирование лейкемии хорошо документирована. Однако роль монотерапии гидроксимочевиной (применяемой изолированно) остается предметом дискуссий.

Эволюция в ОМЛ отражает поэтапное приобретение неблагоприятных генетических поражений. Постмиелопролиферативный ОЛ отличается от первичного ОМЛ (ОМЛ, возникающего без предшествующего заболевания крови). Мутации FLT3, NPM1 и CEBPA редки при постмиелопролиферативном ОМЛ, тогда как мутации JAK2, CALR и MPL могут сохраняться. Во многих случаях сигнальный путь JAK2–STAT остается активным.

Интересно, что вторичный ОМЛ с диким типом JAK2 часто наблюдается при миелопролиферативных новообразованиях с мутацией JAK2 V617F. Напротив, вторичный ОМЛ с диким типом CALR редок в случаях с мутацией CALR. Потеря исходной драйверной мутации может происходить двумя путями:

1. Драйверная мутация МПО возникает в уже существующем клональном гемопоэзе — обычно обусловленном мутацией TET2 или DNMT3A — и лейкемия развивается в этом исходном клоне.
2. ОМЛ и МПО развиваются в двух независимых клонах. Данные свидетельствуют о том, что воспаление, индуцированное JAK2 V617F, отбирает лейкемический клон, который в конечном итоге вытесняет клон JAK2 V617F.

Распространенные мутации, связанные с лейкемией, затрагивают эпигенетические факторы (ASXL1, EZH2, IDH1 и IDH2), факторы сплайсинга (SRSF2, SF3B1 и U2AF1) и транскрипционные факторы (NFE2, RUNX1 и TP53). Цитогенетические аномалии встречаются часто. Некоторые случаи ОМЛ напоминают постмиелодиспластический синдром ОМЛ (с эпигенетическими мутациями и мутациями факторов сплайсинга), тогда как другие напоминают терапию-индуцированный ОМЛ (с мутациями пути TP53 в 30–40% случаев). Множественные мутации TP53 приводят к крайне неблагоприятному прогнозу.

Алогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (получение стволовых клеток от донора) является единственным методом, способным вылечить вторичный ОМЛ. Однако она возможна лишь для небольшой группы пациентов и редко бывает успешной — особенно для пациентов с ОМЛ, связанным с множественными мутациями TP53.

Что означают генетические находки для лечения

Традиционная классификация МПО на эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию или первичный миелофиброз остается крайне важной для прогноза и лечения. Однако молекулярные детали добавляют критически важную информацию.

Тип мутации JAK2 V617F, мутации экзона 12 JAK2 и тот подтип ГСК, который был затронт в первую очередь, все взаимодействуют с микроокружением костного мозга, формируя течение заболевания. МПО, связанные с JAK2 V617F, также характеризуются выраженным воспалением.

Мутации экзона 12 JAK2 приводят к развитию истинной полицитемии, которая часто характеризуется изолированным эритроцитозом (только повышенное количество эритроцитов). МПО с мутациями CALR и MPL вызывают эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз.

Существуют также важные различия между МПО типа CALR 1 (делеция из 52 пар оснований) и типа CALR 2 (вставка из 5 пар оснований), несмотря на то, что обе включают мутации со сдвигом рамки считывания:

• МПО типа CALR 1 чаще прогрессируют в миелофиброз, имеют меньше дополнительных мутаций и встречаются у высокого процента пациентов, классифицированных как пациенты с низким или промежуточным риском.
• Первичный миелофиброз типа CALR 2 редок, но ассоциирован с наличием дополнительных мутаций и имеет более неблагоприятный прогноз.

Эта молекулярная классификация, несомненно, будет становиться все более важной по мере появления новых терапий, нацеленных на драйверные мутации.

Текущие методы лечения

Традиционное лечение сосредоточено на четырех целях: облегчение симптомов, предотвращение тромбоэмболических осложнений, контроль миелопролиферации (избыточного производства клеток крови) и восстановление нормального уровня клеток крови. Эти цели имеют значение, поскольку они сильно влияют на качество жизни и смертность.

Стандартные методы лечения включают флеботомию (удаление крови) для быстрого нормализации уровня гематокрита (доли крови, состоящей из эритроцитов). Флеботомия также снижает риск тромбоза при истинной полицитемии. Другие стандартные методы лечения включают циторедуктивную терапию (преимущественно гидроксимочевину) и аспирин в низких дозах.

Однако два метода лечения кардинально изменили ведение пациентов с МПО.

Интерферон альфа. Разработка пегилированных форм интерферона альфа — таких как ропегинтерферон альфа-2b (Besremi) — снизила побочные эффекты более ранних формуляций. Пегилирование — это процесс присоединения молекулы к препарату, благодаря которому он дольше сохраняется в организме и его можно вводить реже. Современные терапии в основном контролируют симптомы, тромбоз и спленомегалию (увеличение селезенки), но имеют ограниченные эффекты, модифицирующие течение заболевания, за исключением пегилированного интерферона альфа и ингибиторов JAK2 у некоторых пациентов.

Перспективные терапии, селективно нацеленные на мутантный CALR и JAK2 V617F — с использованием иммунизотерапии и селективных ингибиторов — могут стать прорывом для людей с МПО. Ожидается достижение устойчивой модификации заболевания и потенциально полное уничтожение клона (полное устранение мутировавших стволовых клеток).

Ограничения текущих знаний

В нашем понимании МПО остаются несколько важных пробелов.

• Текущая классификация Всемирной организации здравоохранения не является общепринятой и имеет ограничения.
• Точные свойства гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) с мутациями в гене MPL у людей недостаточно изучены.
• Роль единичных мутаций TP53 в лейкемической трансформации остается неясной.
• Клиническая значимость влияния гормонов на МГН (например, гибель ГСК с мутацией JAK2 V617F под действием тамоксифена) неопределенна.
• Вопрос о том, способствует ли монотерапия гидроксимочевиной прогрессированию лейкемии, остается предметом дискуссий.
• Механизмы, лежащие в основе редких наследственных вариантов предрасположенности к МГН, в значительной степени неизвестны.
• Алогенная трансплантация стволовых клеток — единственный вариант излечения вторичного ОМЛ — доступен лишь немногим пациентам и редко бывает успешной.

Что это означает для пациентов

Данное исследование предлагает несколько практических выводов для людей, живущих с МГН.

1. Знайте свою ведущую мутацию. Наличие мутаций JAK2 V617F, JAK2 экзон 12, CALR (и ее типа) или MPL определяет ваш прогноз и будущие варианты лечения. Спросите своего гематолога, какая мутация присутствует у вас.
2. Понимайте риск по подтипу заболевания. Прогрессирование во вторичный ОМЛ варьируется от менее 4% при эссенциальной тромбоцитемии до около 21% при первичном миелофиброзе. Это помогает определить частоту наблюдения.
3. Относитесь серьезно к профилактике тромбозов. Тромбы являются основной причиной заболеваемости при МГН. Для снижения этого риска применяются флеботомия, аспирин и циторедуктивная терапия.
4. Сообщайте об усталости и системных симптомах. Они часто отражают системное воспаление, которое теперь признано основным драйвером прогрессирования заболевания и является мишенью для разрабатываемых терапий.
5. Обсудите новые методы лечения с вашей медицинской командой. Пегилированный интерферон альфа и ингибиторы JAK2 обладают потенциалом модификации течения заболевания у некоторых пациентов, а клинические испытания селективных по мутации методов лечения продолжаются.
6. Рассмотрите возможность генетического консультирования, если МГН встречается в вашей семье. Наблюдается семейная кластеризация случаев, а гаплотип 46/1 и редкие варианты могут повышать наследственный риск.

Часто задаваемые вопросы

Что такое миелопролиферативные неоплазии (МГН)?

МГН — это хронические злокачественные заболевания крови, которые начинаются в одной стволовой клетке костного мозга. Они приводят к избыточной выработке зрелых клеток крови организмом. Три классических типа включают эссенциальную тромбоцитемию (избыток тромбоцитов), истинную полицитемию (избыток эритроцитов) и первичный миелофиброз (рубцевание костного мозга). Они могут приводить к кровотечениям, образованию тромбов и прогрессированию во вторичный острый миелоидный лейкоз.

Что вызывает МГН?

Более 90% случаев МГН обусловлены мутациями в одном из трех генов: JAK2, CALR или MPL. Эти мутации постоянно активируют сигналы роста. Они возникают за десятилетия до появления симптомов, еще внутриутробно. Затем течение заболевания формируется под влиянием воспаления, дополнительных мутаций и наследственных факторов. Около 10% пациентов имеют «тройной негативный» вариант заболевания, при котором в этих трех генах не обнаруживается никаких мутаций.

Каков риск прогрессирования МПО в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)?

Риск прогрессирования во вторичный ОМЛ варьируется в зависимости от подтипа. При эссенциальной тромбоцитемии он составляет от 0,7 до 3,8% (примерно 1 на 130–26 пациентов). При истинной полицитемии — от 2,3 до 6,8% (примерно 1 на 43–15 пациентов). При первичном миелофиброзе он составляет 20,6% (около 1 на 5 пациентов), при этом риск наиболее высок, а латентный период — кратчайший.

Какова выживаемость при вторичном ОМЛ после МПО?

Вторичный ОМЛ после МПО имеет медианную общую выживаемость всего 3–5 месяцев. Это означает, что половина пациентов живет менее трех-пяти месяцев после постановки диагноза. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является единственным методом лечения, способным привести к излечению, однако она доступна лишь немногим пациентам и редко бывает успешной, особенно у пациентов с ОМЛ, связанным с мутациями TP53.

Какие методы лечения доступны при МПО?

Современное лечение направлено на облегчение симптомов, предотвращение образования тромбов, контроль избыточного производства клеток крови и восстановление нормальных показателей крови. Стандартные варианты включают флеботомию, цитостатическую терапию (преимущественно гидроксимочевину) и аспирин в низких дозах. Пегилированный интерферон альфа и ингибиторы JAK2 могут изменять течение заболевания у некоторых пациентов. Изучаются новые методы лечения, избирательно нацеленные на мутантный CALR и JAK2 V617F.

Что означает наличие мутации в генах JAK2, CALR или MPL?

Знание вашей ведущей мутации помогает определить прогноз и лечение. Мутация JAK2 V617F встречается во всех трех подтипах МПО и связана с выраженным воспалением. Мутации CALR и MPL ограничены эссенциальной тромбоцитемией и первичным миелофиброзом. CALR 1-го типа чаще прогрессирует в миелофиброз, тогда как первичный миелофиброз с мутацией CALR 2-го типа встречается редко, но имеет более неблагоприятный прогноз.

Что мне следует обсудить с врачом о МПО?

Спросите своего гематолога, какая ведущая мутация у вас присутствует, так как она определяет прогноз и будущие варианты лечения. Поймите риск вашего подтипа прогрессирования во вторичный ОМЛ, который варьируется от менее 4% при эссенциальной тромбоцитемии до около 21% при первичном миелофиброзе. Относитесь серьезно к профилактике образования тромбов. Сообщайте об усталости и системных симптомах. Обсудите новые методы лечения и рассмотрите возможность генетического консультирования, если МПО встречается в вашей семье.

Когда человеку с миелопролиферативным неоплазмом следует seek second opinion?

Второе мнение может помочь, когда ведущая мутация или подтип МПО неясны. JAK2 V617F, экзон 12 JAK2, CALR (1-го или 2-го типа) и MPL имеют разные прогнозы и варианты лечения. Также целесообразно получить второе мнение перед началом цитостатической терапии или приема ингибитора JAK2, при взвешивании вариантов применения пегилированного интерферона альфа, а также при подозрении на прогрессирование во вторичный миелофиброз или ОМЛ. Поскольку риск прогрессирования варьируется от менее 4% при эссенциальной тромбоцитемии до около 21% при первичном миелофиброзе, подтверждение подтипа и мутации направляет дальнейшее наблюдение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Myeloproliferative Neoplasms

Authors: Isabelle Plo, Ph.D., and William Vainchenker, M.D., Ph.D. (INSERM Unité Mixte de Recherche 1287, Gustave Roussy, Villejuif, France)

Publication: Review Article, The New England Journal of Medicine, 2026;395:788-802. DOI: 10.1056/NEJMra2507867. Copyright © 2026 Massachusetts Medical Society.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях.