Добавление третьего химиотерапевтического препарата не улучшило выживаемость при распространенном раке желчевыводящих путей: результаты исследования SWOG S1815 III фазы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Что такое рак желчевыводящих путей?
• Методы исследования: как проводилось исследование
• Кто участвовал в исследовании
• Ключевые результаты: показатели выживаемости
• Результаты для подгрупп: рак желчного пузыря и локально распространенное заболевание
• Ответ опухоли на лечение
• Результаты анализа крови на маркер CA 19-9
• Побочные эффекты и безопасность
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: чего исследование не смогло доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В крупном рандомизированном исследовании добавление наб-пацитаксела к гемцитабину и цисплатину не улучшило общую выживаемость при распространенном раке желчевыводящих путей.
• Медиана общей выживаемости составила 14,0 месяца при использовании тройной схемы против 13,6 месяца при стандартной двойной схеме; разница согласуется со случайностью.
• Тройная схема чаще приводила к уменьшению опухолей (частота ответа 31% против 21%), но вызывала значительно больше тяжелых побочных эффектов со стороны крови (60% против 45%).
• Семь летальных исходов, связанных с лечением, произошло в группе тройной схемы против одного в группе стандартной двойной схемы; коррекция дозы потребовалась в 88% случаев против 78%.
• Тройная схема не должна применяться рутинно; гемцитабин плюс цисплатин остается стандартным вариантом первой линии, и рекомендуется участие в клинических исследованиях.

Введение: почему это исследование важно

Опухоли желчевыводящих путей трудно поддаются лечению. Большинство пациентов диагностируются после того, как рак уже распространился или стал слишком большим для хирургического вмешательства, которое могло бы его излечить. На протяжении более чем десятилетия стандартным первым лечением была двухкомпонентная химиотерапевтическая комбинация, называемая гемцитабин и цисплатин (ГЦ).

Этот стандартный лечение помогает, но лишь умеренно. В среднем добавление гемцитабина и цисплатина увеличивает медиану общей выживаемости (время, когда половина пациентов все еще живы) примерно на 1,5 месяца по сравнению со старыми методами лечения. Поэтому исследователи искали способы усилить лечение первой линии.

Одной из перспективных идей было добавление третьего препарата. Небольшое одногрупповое исследование фазы II протестировало тройную комбинацию гемцитабина, наба-паклитаксела и цисплатина — сокращенно GAP — у пациентов с распространенными опухолями желчевыводящих путей. Результаты выглядели обнадеживающими:

• Медиана выживаемости без прогрессирования (время до роста рака, или PFS) составила 11,8 месяца
• Общая частота ответа (ORR, процент пациентов, у которых опухоли уменьшились) составила 45%
• Частота контроля заболевания (DCR, пациенты, у которых опухоли уменьшились или оставались стабильными) составила 84%
• Медиана общей выживаемости составила 19,2 месяца

Эти показатели были лучше, чем те, которые обычно наблюдали исследователи при использовании только ГЦ. Поэтому сеть исследований рака SWOG спроектировала крупное рандомизированное исследование фазы III для прямого сравнения GAP с ГЦ.

Научное обоснование также было биологическим. Доказательные лабораторные данные предполагали, что наночастицы, ремоделирующие строму (микрочастицы, которые могут изменять плотную ткань, окружающую опухоли), помогают доставлять химиотерапию в «десмопластические» опухоли — такие раки, как рак поджелудочной железы и холангиокарцинома, которые образуют вокруг себя толстую фиброзную рубцовую ткань. Наб-паклитаксел является одним из таких препаратов, formulated в виде наночастиц, поэтому исследователи надеялись, что он поможет другим химиотерапевтическим препаратам более эффективно достигать опухоли.

Что такое опухоли желчевыводящих путей?

Опухоли желчевыводящих путей (BTC) — это группа связанных, но различных видов рака, возникающих в желчных протоках и желчном пузыре. Они гетерогенны, что означает, что они не являются одним и тем же заболеванием — они различаются по месту возникновения, поведению и реакции на лечение.

Три основных типа:

• Внутрипеченочный холангиокарцинома (ICC) — рак, начинающийся в желчных протоках внутри печени
• Внепеченочный холангиокарцинома (ECC) — рак, начинающийся в желчных протоках вне печени
• Карцинома желчного пузыря (GBC) — рак, начинающийся в желчном пузыре

В последние годы варианты лечения холангиокарциномы расширились, в значительной степени благодаря новым таргетным молекулярным терапиям (препараты, направленные на специфические генетические изменения в опухоли) и иммунотерапии (лечение, которое помогает иммунной системе атаковать рак). Два рандомизированных исследования III фазы показали, что добавление ингибиторов иммунных контрольных точек (ICIs — препараты, которые снимают «тормоза» с иммунной системы) к схеме GC улучшило медианную общую выживаемость:

• С 11,5 до 12,8 месяцев (отношение рисков 0,80)
• С 10,9 до 12,7 месяцев (отношение рисков 0,83)

Отношение рисков сравнивает риск наступления события (в данном случае смерти) между двумя группами. Значение ниже 1,0 благоприятствует экспериментальному лечению. Оба этих результата свидетельствовали в пользу добавления ICI, однако польза была умеренной, а медианная выживаемость оставалась около 12 месяцев.

Точные (прецизионные) методы лечения не подходят для большинства холангиокарцин. Поэтому улучшение терапии первой линии является приоритетной задачей для этой группы пациентов.

Методы исследования: как проводилось исследование

SWOG S1815 было рандомизированным, открытым (open-label) исследованием III фазы. «Рандомизированное» означает, что участники распределялись по группам лечения случайным образом, а «открытое» означает, что и пациенты, и врачи знали, какое именно лечение проводится. Исследование проводилось Сеть исследований рака SWOG (SWOG Cancer Research Network) при финансировании Национальной сети клинических испытаний Национального института рака (NCI), в нем участвовали 151 учреждение.

Участники случайным образом распределялись в соотношении 2:1 между схемами GAP и GC. Иными словами, на одного пациента, назначенного на стандартную двойную схему, приходилось двое пациентов, назначенных на тройную схему. Такой дизайн дает исследователям больше данных о безопасности и эффективности экспериментального лечения.

Для распределения лечения использовался алгоритм динамического балансирования. Это компьютеризированный метод, который поддерживает сходство двух групп за счет балансировки трех факторов:

1. Локализация опухоли (ICC по сравнению с ECC по сравнению с GBC)
2. Стадия заболевания (локально-распространенная по сравнению с метастатической)
3. Индекс Zubrod (оценка функционального статуса) (0 по сравнению с 1) — шкала, измеряющая способность пациента выполнять повседневные дела, где 0 означает полную активность, а 1 — ограничение в тяжелой физической активности, но возможность выполнять легкую работу

Исследование было одобрено Центральным институциональным комитетом по этике NCI, и все участники предоставили информированное согласие. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и применимыми нормативными актами, регулирующими клинические исследования.

Детали лечения. Применялись две схемы:

• GAP: гемцитабин 800 мг/м², цисплатин 25 мг/м² и наба-пацитаксел 100 мг/м² вводились внутривенно (в вену) один раз в день в дни 1 и 8 21-дневного цикла
• GC: гемцитабин 1 000 мг/м² и цисплатин 25 мг/м² вводились внутривенно один раз в день в дни 1 и 8 21-дневного цикла

Участники продолжали лечение до прогрессирования рака или возникновения неприемлемых побочных эффектов. Исследователи наблюдали за ними до смерти или в течение 3 лет после рандомизации — в зависимости от того, что наступило раньше. Вопрос о применении факторов роста лейкоцитов (препаратов, усиливающих выработку борющихся с инфекцией белых клеток) оставался на усмотрение лечащего врача; если они применялись, это должно было соответствовать рекомендациям ASCO и Национальной всеобщей онкологической сети.

Кто мог принять участие. Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный (доказанный анализом ткани или клеток) ICC, ECC или GBC, который был либо метастатическим (распространившимся на другие части тела), либо локально-распространенным и нерезектабельным (слишком разросшимся для удаления хирургическим путем). Пациенты с раком ампулы Фатерова сосочка не допускались к участию. Дополнительные требования включали:

• Отсутствие предыдущей системной терапии (лечения на весь организм, такого как химиотерапия) для метастатического или локально-распространенного рака желчных путей
• Отсутствие адъювантной терапии (лечения, проводимого после операции) в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Шкала Zubrod со статусом 0 или 1
• Адекватная функция крови, печени и почек
• Отсутствие в анамнезе периферической нейропатии 2-й степени тяжести и выше (повреждение нервов, вызывающее онемение, покалывание или боль в кистях и стопах)
• Отсутствие активной инфекции, требующей системной терапии

Конечные точки и оценки. Основной конечной точкой была общая выживаемость (OS), определенная как время от рандомизации до смерти от любой причины. Вторичными исходами были выживаемость без прогрессирования (PFS), общая частота ответа (ORR), уровень контроля заболевания (DCR), токсичность и изменение уровня онкомаркера CA 19-9 (маркер в крови, который может отражать активность опухоли) от исходного уровня до периода после трех циклов лечения.

Опухоли оценивались каждые 9 недель с использованием критериев RECIST версии 1.1 — стандартизированного набора правил для измерения размера опухоли на снимках. Оценки проводились местным исследователем без центральной проверки. Архивный опухолевый материал собирался при наличии для будущих исследовательских работ.

Статистический план. Исследователи предполагали медиану OS 11,7 месяца в группе GC. Они спроектировали исследование так, чтобы обнаружить отношение рисков (hazard ratio) 0,7 — что соответствует медиане OS 16,7 месяца для группы GAP. Для этого требовалось 384 подходящих участника при условии наблюдения в течение 24 месяцев, статистической мощности 85% (вероятность обнаружения реальной разницы, если она существует, составляет 85%) и одностороннего уровня значимости 0,025. Общий запланированный размер выборки составил 441 участник, чтобы учесть до 13% непригодных кандидатов.

Основной анализ OS включал всех подходящих участников в соответствии с модифицированным принципом намерения лечить (intention-to-treat). Это означает, что в анализы по выживаемости включались все рандомизированные и подходящие участники, даже если они никогда не получали лечение по протоколу исследования. OS и PFS оценивались методом Каплана-Мейера, а различия между группами проверялись стратифицированным логарифмическим ранговым тестом. Отношения рисков и 95% доверительные интервалы (ДИ) получены из моделей стратифицированной регрессии Кокса.

Кто принимал участие в исследовании

Испытание достигло цели по набору участников. Исследователи рандомизировали 452 участника в период с 3 декабря 2018 года по 15 февраля 2021 года — за 26,5 месяцев. Десять участников оказались непригодными, что оставило 441 подходящего и анализируемого участника.

Причины непригодности включали значения лабораторных показателей вне требуемого диапазона, незавершенные исходные оценки до рандомизации, недостаточный отчет цитологии и предшествующую системную терапию. Один участник немедленно отозвал согласие после рандомизации и не был включен в анализы.

Среди 441 подходящего и анализируемого участника:

• 55% составляли женщины
• 67% имели внутрипеченочный холангиокарциному (ICC)
• 16% имели рак желчного пузыря (GBC)
• 17% имели внепеченочный холангиокарциному (ECC)
• 73% имели метастатическое заболевание (остальные — местнораспространенное заболевание)

Исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами, что и является целью рандомизации. Медианный возраст составил 63,2 года в группе GAP и 63,9 года в группе GC. Самому молодому участнику было 23,2 года в обеих группах. Самому старшему — 88,8 года в группе GAP и 83,6 года в группе GC.

Демографический разбивка по группам:

• Пол: GAP — 132 мужчины (45%), 162 женщины (55%); GC — 66 мужчин (45%), 81 женщина (55%)
• Раса (GAP против GC): Белые 244 (83%) против 119 (81%); Черные 18 (6%) против 7 (5%); Азиаты 14 (5%) против 7 (5%); Тихоокеанские островитяне 1 (0%) против 0; Коренные американцы 2 (1%) против 1 (1%); Мультирасовые 0 против 1 (1%); Неизвестно 15 (5%) против 12 (8%)
• Испанское происхождение: Испаноязычные 30 (10%) против 15 (10%); Не испаноязычные 256 (87%) против 125 (85%); Неизвестно 8 (3%) против 7 (5%)
• Локализация заболевания: РЖПХ 46 (16%) против 24 (16%); ВХК 198 (67%) против 99 (67%); ВХЖК 50 (17%) против 24 (16%)
• Стадия заболевания: Локально-распространенное 77 (26%) против 41 (28%); Метастатическое 217 (74%) против 106 (72%)
• Статус по шкале ECOG: Статус 0 у 147 (50%) против 75 (51%); Статус 1 у 147 (50%) против 72 (49%)

Из 441 анализируемого участника лечение начали 287 в группе GAP и 134 в группе GC. Еще 20 участников никогда не начинали лечение по протоколу, поэтому их нельзя было оценить на предмет побочных эффектов или ответа на терапию. Еще 28 участников не подлежали оценке ответа, потому что они умерли или выбыли до первой оценки заболевания, либо из-за неполноценности оценок. Эти 48 участников были учтены как не ответившие на лечение.

Ключевые результаты: Данные по выживаемости

Тройная терапия не улучшила выживаемость. Общая выживаемость не имела статистически значимых различий между группами GAP и GC. «Статистически незначимо» означает, что наблюдаемая разница могла быть обусловлена случайностью, а не реальным эффектом лечения.

Числовые данные:

• Медианная ОВ с GAP: 14,0 месяцев (95% ДИ, от 12,4 до 16,1 месяца)
• Медианная ОВ с GC: 13,6 месяцев (95% ДИ, от 9,7 до 16,6 месяца)
• Отношение рисков: 0,91 (95% ДИ, от 0,72 до 1,14); P = ,41

Отношение рисков 0,91 означает, что в группе GAP риск смерти в любой момент времени был примерно на 9% ниже по сравнению с группой GC, однако доверительный интервал пересекает отметку 1,0, а значение P = ,41 указывает на то, что эта разница согласуется со случайностью. Простыми словами, оба лечения обеспечили практически одинаковую выживаемость.

Показатели выживаемости в фиксированные моменты времени также были схожими:

• Через 12 месяцев: 56% живых в группе GAP против 53% в группе GC
• Через 24 месяца: 25% живых в группе GAP против 28% в группе GC

Выживаемость без прогрессирования также была практически одинаковой между двумя группами:

• Медианная ВБП с GAP: 7,5 месяцев (95% ДИ, от 6,4 до 8,5 месяца)
• Медианная ВБП с GC: 6,3 месяца (95% ДИ, от 4,4 до 8,2 месяца)
• Отношение рисков: 0,89 (95% ДИ, от 0,71 до 1,12); P = ,32

Опять же, доверительный интервал пересекал отметку 1,0, а значение P = 0,32 указывает на то, что разница не была статистически значимой.

Результаты по подгруппам: рак желчного пузыря и локально распространенный процесс

Исследователи также изучали, получают ли определенные группы пациентов большую пользу от одного из методов лечения по сравнению с другим. Эти «исследовательские анализ подгрупп» считаются генерирующими гипотезы, а не окончательными, поскольку исследование не было спроектировано или рассчитано по объему выборки для ответа на эти вопросы.

Рак желчного пузыря. У участников с раком желчного пузыря GAP улучшил выживаемость без прогрессирования в большей степени, чем у пациентов с внутрипеченочной или внепеченочной холангиокарциномой. Эта разница была статистически значимой (взаимодействие P = .01). Однако то же самое не относится к общей выживаемости (взаимодействие P = .28), что означает отсутствие явного преимущества по выживаемости для подгруппы пациентов с раком желчного пузыря.

Конкретные показатели ПБП и ОВ в зависимости от локализации заболевания были следующими:

• Внутрипеченочный холангиокарцинома: медиана ПБП по схеме GAP 7,5 мес (95% ДИ, 6,2–8,7) и ОВ 13,5 мес (95% ДИ, 11,3–15,8); по схеме GC медиана ПБП 7,2 мес (95% ДИ, 5,0–9,5) и ОВ 13,6 мес (95% ДИ, 9,5–19,6)
• Внепеченочный холангиокарцинома: медиана ПБП по схеме GAP 7,1 мес (95% ДИ, 4,1–9,2) и ОВ 15,9 мес (95% ДИ, 9,2–18,5); по схеме GC медиана ПБП 7,8 мес (95% ДИ, 4,0–16,8) и ОВ 16,3 мес (95% ДИ, 5,1–29,4)
• Карцинома желчного пузыря: медиана ПБП по схеме GAP 9,3 мес (95% ДИ, 6,0–12,5) и ОВ 17,0 мес (95% ДИ, 11,3–20,7); по схеме GC медиана ПБП 4,1 мес (95% ДИ, 2,8–6,2) и ОВ 9,3 мес (95% ДИ, 7,0–22,2)

Стадия заболевания. Участники с локально распространенным заболеванием, по-видимому, получили больше пользы от GAP, чем пациенты с метастатическим заболеванием, как для общей выживаемости, так и для выживаемости без прогрессирования. Однако эти различия не были статистически значимыми (взаимодействие P = .14 для ОС и P = .17 для БВП).

В зависимости от стадии результаты были следующими:

• Локально распространенный процесс: медиана ПБП по схеме GAP 9,3 мес (95% ДИ, 8,3–11,5) и ОВ 19,2 мес (95% ДИ, 16,3–24,3); по схеме GC медиана ПБП 7,6 мес (95% ДИ, 4,1–10,3) и ОВ 13,7 мес (95% ДИ, 8,8–21,8)
• Метастатический: медиана ПБП по схеме GAP 6,5 мес (95% ДИ, 5,9–7,9) и ОВ 13,0 мес (95% ДИ, 10,6–14,3); по схеме GC медиана ПБП 6,1 мес (95% ДИ, 4,1–8,0) и ОВ 13,6 мес (95% ДИ, 9,3–19,6)

Короче говоря, у подгруппы пациентов с локально распространенным процессом наблюдалась разница в медианной общей выживаемости примерно в 5 месяцев в пользу схемы GAP, но исследование не было достаточно большим, чтобы подтвердить, что это реальный эффект, а не случайность.

Ответ опухоли на лечение

Схема GAP чаще вызывала уменьшение опухолей, чем GC. Среди 290 участников с измеримым заболеванием в группе GAP исследователи зафиксировали 6 полных ответов (опухоль не определяется) и 85 частичных ответов (опухоль значительно уменьшилась). Среди 146 участников с измеримым заболеванием в группе GC было зарегистрировано 1 полный ответ и 30 частичных ответов.

Общая частота ответа и частота контроля заболевания были значительно выше при использовании схемы GAP:

• Общая частота ответа: 31% при применении GAP против 21% при применении GC (P = .03)
• Частота контроля заболевания: 78% при применении GAP против 67% при применении GC (P = ,03)

Оба различия были статистически значимыми — значение P = 0,03 означает, что существует около 3% вероятности того, что такая большая разница возникла бы случайно, если бы лечения действительно были равны.

Таким образом, пациенты, получавшие схему GAP, с большей вероятностью наблюдали уменьшение своих опухолей. Однако эта польза не привела к увеличению продолжительности жизни, что является ключевым выводом данного исследования.

Результаты анализа крови на маркер CA 19-9

CA 19-9 — это белок, который можно измерить в крови. Его уровень часто повышается при активной желчнопротоковой форме рака, поэтому врачи иногда используют его для оценки того, насколько эффективно лечение помогает пациенту.

Базовые показатели CA 19-9 и уровни после третьего цикла (после трех циклов лечения) были доступны для 339 из 441 подходящего и пригодного для анализа участника — 77% группы. У одного участника отсутствовали базовые данные по CA 19-9, а у 96 участников отсутствовали данные после завершения лечения.

Изменения уровня CA 19-9 не имели статистически значимых различий между группами лечения:

• Медианное изменение при схеме GAP: −12 Ед/мл (межквартильный размах, 292,31 Ед/мл)
• Медианное изменение при схеме GC: −3 Ед/мл (межквартильный размах, 138,38 Ед/мл)
• P = ,63

Повышение уровня CA 19-9 не было статистически значимо связано с частотой ответа в общей объединенной когорте (GAP n = 237 плюс GC n = 102). Однако эта связь несколько различалась в зависимости от группы лечения. Повышение уровня CA 19-9 было связано с более низкими шансами на ответ в группе GAP, но в группе GC значимой связи не наблюдалось (взаимодействие P = ,09).

Побочные эффекты и безопасность

Схема GAP вызывала больше серьезных побочных эффектов, чем схема GC. Это было одним из самых очевидных результатов исследования. Из 441 подходящего участника (95%) 421 человек подлежал оценке по побочным эффектам, которые исследователи называют нежелательными явлениями (НЯ).

Наиболее распространенные тяжелые побочные эффекты — связанные с лечением события 3-й или 4-й степени тяжести, возникавшие у не менее чем 10% участников в целом, — были связаны с кровью: анемия (низкий уровень эритроцитов), нейтропения (низкий уровень нейтрофилов, типа лейкоцитов) и тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов).

Связанные с кровью побочные эффекты 3-й степени тяжести или выше были значительно более распространены при схеме GAP:

• 60% при схеме GAP против 45% при схеме GC (P = ,003)

Если выразить это в абсолютных числах: примерно 6 из 10 пациентов, получавших схему GAP, столкнулись с тяжелым побочным эффектом со стороны крови, по сравнению с примерно 4,5 из 10 пациентов, получавших схему GC.

Несвязанные с кровью (негематологические) побочные эффекты 3-й–4-й степени тяжести, которые значительно чаще встречались при схеме GAP по сравнению со схемой GC:

• Повышение уровня АЛТ (печеночный фермент)
• Потеря аппетита (анорексия)
• Запор
• Диарея
• Отек конечностей (отеки)
• Усталость
• Низкий уровень магния (гипомагниемия)
• Тошнота
• Сепсис (угрожающая жизни системная реакция организма на инфекцию)
• Сенсорная периферическая нейропатия (повреждение нервов, вызывающее онемение, покалывание или боль)
• Рвота

Специфические частоты побочных эффектов из исследования включали:

• Усталость: 1-2 степень у 173 (60%) пациентов в группе GAP против 77 (57%) в группе GC; 3-4 степень у 27 (9%) против 8 (6%)
• Тошнота: 1-2 степень у 148 (52%) против 79 (59%); 3-4 степень у 11 (4%) против 1 (1%)
• Анемия: 1-2 степень у 132 (46%) против 49 (37%); 3-4 степень у 95 (33%) против 30 (22%)
• Снижение количества нейтрофилов: 1-2 степень у 61 (21%) против 38 (28%); 3-4 степень у 105 (37%) против 37 (28%)
• Снижение количества тромбоцитов: 1-2 степень у 111 (39%) против 33 (24%); 3-4 степень у 56 (20%) против 20 (15%)
• Периферическая сенсорная нейропатия: 1-2 степень у 123 (43%) против 30 (22%); 3-4 степень у 10 (4%) против 1 (1%)
• Диарея: 1-2 степень у 99 (35%) против 34 (26%); 3-4 степень у 13 (5%) против 1 (1%)
• Снижение количества лейкоцитов: 1-2 степень у 75 (26%) против 37 (28%); 3-4 степень у 46 (16%) против 10 (8%)
• Снижение количества лимфоцитов: 1-2 степень у 55 (19%) против 21 (16%); 3-4 степень у 30 (11%) против 4 (3%)

В целом, побочные эффекты наивысшей степени тяжести 3 или выше наблюдались у 206 участников (71%) в группе GAP против 81 (60%) в группе GC. Что касается специфически связанных с кровью токсических эффектов, то степень 3 или выше наблюдалась у 173 (60%) против 60 (45%). Для несвязанных с кровью токсических эффектов степень 3 или выше наблюдалась у 118 (41%) против 38 (28%).

Смертельные случаи, связанные с лечением. Произошло семь смертельных случаев (события 5-й степени тяжести, то есть летальные), которые были приписаны препарату GAP:

1. Остановка сердца (один случай)
2. Сепсис (три случая)
3. Синдром верхней полой вены — закупорка крупной вены, которая переносит кровь от верхней части тела к сердцу (один)
4. Тромбоэмболическое событие — тромб (один)
5. Кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта — сильное кровотечение в верхних отделах пищеварительного тракта (один)

В группе GC только один участник столкнулся со смертельным исходом (5-я степень тяжести). Эта смерть была вызвана прогрессированием заболевания и, возможно, была связана с приемом цисплатина.

Снижение дозы и прекращение лечения. Участникам группы GAP требовалось больше корректировок дозы:

• Корректировки дозы: 88% в группе GAP против 78% в группе GC (P = .008)
• Прекращение лечения по протоколу из-за токсичности: 72 из 294 (24%) в группе GAP против 28 из 147 (19%) в группе GC (P = .20) — разница не была статистически значимой

Причины, по которым участники прекращали лечение, отслеживались в обеих группах. В группе GAP: смерть (9), прогрессирование (134), отказ участника (30), токсичность (72), решение врача (24) и другие причины (18). В группе GC: смерть (6), прогрессирование (59), отказ участника (23), токсичность (28), решение врача (8) и другие причины (10).

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Тройная химиотерапия с использованием GAP не должна рутинно предлагаться пациентам с распространенным раком желчных путей. Это прямой вывод авторов исследования и ассоциированного редактора журнала Journal of Clinical Oncology, написавшего комментарий о значимости этого исследования.

Исследовательская команда отметила несколько важных контекстных моментов. Это было первое рандомизированное исследование фазы III, проведенное исключительно в Соединенных Штатах для пациентов с недавно диагностированным распространенным раком желчных путей. В нем приняли участие более 450 пациентов всего за чуть более чем два года, что демонстрирует большую неудовлетворенную потребность в лучших методах лечения для этой группы пациентов.

Наблюдаемая медиана общей выживаемости около 14 месяцев в обеих группах является одной из самых высоких показателей ОВ, зарегистрированных на сегодняшний день для рандомизированных исследований фазы III при раке желчных путей. В исследовании также было набрано сопоставимое количество участников с внутрипеченочным холангиокарциномой, внепеченочным холангиокарциномой и карциномой желчного пузыря по сравнению с другими рандомизированными исследованиями, а также аналогичная доля пациентов с местнораспространенным заболеванием. Таким образом, результаты широко репрезентативны.

Почему тройная схема, выглядящая перспективно в исследовании фазы II, может потерпеть неудачу в фазе III? Авторы указывают на исторический контекст. В предыдущем исследовании фазы II GAP показала частоту ответа 45%, при этом 20% пациентов перешли из категории с нерезектабельным заболеванием в категорию с резектабельным (их опухоли уменьшились настолько, что операция стала возможной). В текущем исследовании эта высокая частота ответа не подтвердилась, хотя частота ответа GAP в 31% все же была статистически значимо лучше, чем 21% у GC.

Комбинации тройной химиотерапии действительно играют роль в лечении нескольких видов желудочно-кишечных раков, где некоторые схемы показали превосходную общую выживаемость по сравнению с двойной химиотерапией в рандомизированных исследованиях. Однако это не подтвердилось для рака желчных путей. Авторы указывают на исследование фазы III PRODIGE 38 AMEBICA, которое тестировало модифицированную четырехкомпонентную схему FOLFIRINOX (5-фторурацил, лейковорин, иринотекан и оксалиплатин) против GC при распространенном раке желчных путей.

В предыдущем исследовании фазы II тройной химиотерапии оксалиплатином, иринотеканом и S-1 частота ответа составила 50%. В исследовании фазы III AMEBICA частота ответа составила всего 25%, без преимущества в общей выживаемости по сравнению с одной только GC. Более того, медиана общей выживаемости была ниже для модифицированной FOLFIRINOX — 11,7 месяца (95% ДИ, от 9,5 до 14,2) против 13,8 месяца (95% ДИ, от 10,9 до 16,1) для GC.

Авторы пришли к выводу, что «преимущество в выживаемости при интенсификации цитотоксической химиотерапии до тройных схем у нераспределенной популяции пациентов с недавно диагностированным распространенным раком желчных путей остается неясным». Иными словами, одновременное применение большего количества препаратов химиотерапии не привело к увеличению продолжительности жизни для этой группы пациентов в целом.

Для сравнения: частота ответа GAP в 31% сопоставима с той, которую показали комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек с GC в других крупных исследованиях: 26,7% в исследовании TOPAZ-1 и 29% в исследовании KEYNOTE-966. Однако, несмотря на обнадеживающие тенденции ответа, эти исследования также не показали значительного преимущества в выживаемости, при этом медиана общей выживаемости оставалась на уровне около 12 месяцев.

С момента ключевого исследования ABC-02 в 2010 году GC является стандартом системной терапии первой линии для распространенного рака желчных путей со средней медианой общей выживаемости 11,7 месяца. Добавление ингибиторов иммунных контрольных точек увеличило эту медиану примерно до 12–13 месяцев. Молекулярно-генетическое тестирование открыло путь к таргетной терапии для некоторых пациентов во второй линии и далее, однако точные методы лечения неприменимы для большинства видов рака желчных путей.

Главный вывод для пациентов и их семей заключается в том, что больше химиотерапии не означает автоматически лучший результат. Тройная схема GAP привела к большему уменьшению опухоли, но не дала преимущества в выживаемости и причинила значительно больше вреда, включая семь связанных с лечением смертей по сравнению с одной смертью в стандартной группе.

Ограничения: что исследование не смогло доказать

При интерпретации этих результатов следует учитывать несколько ограничений.

• Результаты по подгруппам носят исследовательский характер. Наблюдаемые преимущества GAP при раке желчного пузыря (взаимодействие PFS, P = .01) и при местнораспространенном заболевании (взаимодействие OS, P = .14; PFS, P = .17) получены в ходе анализов, для которых исследование не было спланировано или имело достаточную мощность. Эти результаты следует рассматривать как гипотезы для будущих исследований, а не как установленные факты.
• Оценка опухолевого ответа не проводилась централизованно. Ответ на лечение оценивался местным исследователем, а не независимой центральной комиссией, что может приводить к вариабельности в оценке ответов.
• Данные по CA 19-9 были неполными. Только у 339 из 441 участника (77%) были доступны уровни CA 19-9 как на исходном уровне, так и после лечения, что ограничивает достоверность этих анализов.
• Отсутствуют данные об ответе на лечение. Сорок восемь участников были отнесены к группе неответчиков, поскольку они умерли, отказались от участия, не начали лечение или имели неполные оценки. Это может повлиять на расчеты частоты ответа на лечение.
• Особенности популяции пациентов. У всех участников показатель функционального статуса составлял 0 или 1, что означает их относительно хорошую физическую форму. Результаты могут не применяться к более ослабленным пациентам или тем, кто хуже переносит лечение.
• Центральное подтверждение первичной конечной точки выживаемости не требовалось (выживаемость является объективной конечной точкой), однако токсичность сообщалась лечащими врачами самостоятельно в соответствии со стандартными критериями.

Авторы также отметили, что, хотя токсичность тройной терапии была очевидна, исследование не позволяет определить, могла бы более низкая доза наба-паклитаксела или другой режим дозирования обеспечить лучший баланс пользы и вреда. Для этого потребовалось бы проведение другого клинического исследования.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на результатах этого исследования, вот что должны знать пациенты и их опекуны:

1. Сначала обсудите стандартное лечение. Гемцитабин плюс цисплатин (GC) остается стандартным вариантом первой линии для лечения распространенного рака желчевыводящих путей. Добавление третьего противоопухолевого препарата (наба-паклитаксел) не продлило выживаемость в этом исследовании.
2. Обсудите возможность применения ингибиторов иммунных контрольных точек. Добавление ИКП к схеме GC улучшило медианную общую выживаемость примерно на 1–2 месяца в двух крупных рандомизированных исследованиях. Обсудите с врачом, подходите ли вы для такого лечения.
3. Обсудите молекулярно-генетическое тестирование. Генетическое исследование вашей опухоли может выявить мишени для таргетной терапии. Это актуально преимущественно при лечении второй линии и далее, и только у части пациентов — однако это может иметь решающее значение для тех, у кого такие изменения есть.
4. Обсудите участие в клинических исследованиях. Авторы подчеркивают, что поиск лучших вариантов лечения первой линии для распространенного рака желчевыводящих путей остается приоритетной задачей. Участие в клиническом исследовании может дать доступ к препаратам, которые еще не одобрены.
5. Обсудите мониторинг побочных эффектов. Обе схемы вызывают значительные побочные эффекты. GAP вызывала тяжелые побочные эффекты со стороны крови у 60% пациентов против 45% при схеме GC, а также требовала коррекции дозы в 88% случаев против 78%. Если вам назначат одну из этих схем, спросите вашу медицинскую команду, как будут контролироваться показатели крови и неврологические симптомы.
6. Сообщайте о нейропатии своевременно. Периферическая сенсорная нейропатия (онемение, покалывание или боль в кистях и стопах) наблюдалась у 43% пациентов на фоне GAP против 22% при GC при легких и умеренных симптомах, и у 4% против 1% при тяжелых симптомах. Повреждение нервов может стать необратимым, если не принять меры своевременно.
7. Ставьте под сомнение принцип «чем больше, тем лучше». Это исследование показывает, что более высокая частота ответа на снимках не всегда означает большую продолжительность жизни. При выборе вариантов лечения спрашивайте о пользе для общей выживаемости и риске побочных эффектов, а не только о том, насколько может уменьшиться опухоль.

Часто задаваемые вопросы

Помогает ли добавление третьего противоопухолевого препарата людям с распространенным раком желчевыводящих путей жить дольше?

В рамках крупного рандомизированного исследования добавление наба-паклитаксела к гемцитабину и цисплатину не улучшило общую выживаемость. Медиана выживаемости составила 14,0 месяца при тройной терапии против 13,6 месяца при стандартной двойной терапии; разница согласуется со случайностью. Тройная терапия также вызывала больше серьезных побочных эффектов, поэтому ее не следует рекомендовать рутинно.

Каковы побочные эффекты тройной схемы GAP?

В ходе исследования у 60% пациентов, получавших схему GAP, наблюдались тяжелые побочные эффекты со стороны крови, по сравнению с 45% в группе стандартной двойной терапии. К другим серьезным побочным эффектам относились усталость, тошнота, диарея, повреждение нервов и сепсис. Смертей, связанных с лечением, в группе GAP произошло семь, тогда как в группе стандартной терапии — одна. Корректировка дозы потребовалась в 88% случаев по сравнению с 78%.

Что означает коэффициент риска (hazard ratio) 0,91 в этом исследовании?

Отношение рисков сравнивает риск смерти в двух группах. Значение 0,91 означает, что в группе GAP риск смерти в любой конкретный момент времени был примерно на 9% ниже. Однако доверительный интервал пересекал 1,0, а значение P составило .41, поэтому это различие могло быть вызвано случайностью, а не реальным эффектом.

Приводила ли тройная терапия к более частому уменьшению опухолей по сравнению со стандартным лечением?

Да. Общая частота ответа составила 31% при использовании схемы GAP против 21% при стандартной двойной терапии, а частота контроля заболевания — 78% против 67%. Обе разницы были статистически значимыми. Однако это большее уменьшение опухолей не привело к увеличению общей выживаемости, что стало ключевым выводом.

Каково стандартное лечение первой линии при распространенном раке желчевыводящих путей?

Гемцитабин плюс цисплатин (GC) остается стандартным вариантом лечения первой линии. Добавление ингибиторов иммунных контрольных точек к схеме GC улучшило медианную общую выживаемость примерно на 1–2 месяца в двух крупных рандомизированных исследованиях. Молекулярно-генетическое тестирование может выявить мишени для терапии, что в основном актуально при лечении второй линии и далее для определенной группы пациентов.

Что мне следует знать о повреждении нервов (невропатии) от этих препаратов?

Периферическая сенсорная невропатия — онемение, покалывание или боль в руках и ногах — наблюдалась у 43% пациентов в группе GAP против 22% в группе стандартной двойной терапии при легких и умеренных симптомах, и у 4% против 1% при тяжелых симптомах. Повреждение нервов может стать необратимым, если его не устранить своевременно, поэтому сообщайте о симптомах своей медицинской команде как можно раньше.

Стоит ли получить второе мнение перед началом лечения гемцитабином и цисплатином при распространенном раке желчевыводящих путей?

Второе мнение может помочь подтвердить диагноз и проверить, является ли стандартная схема гемцитабин плюс цисплатин правильным выбором для лечения первой линии. Добавление наб-пацитаксела не улучшило общую выживаемость (14,0 против 13,6 месяцев) и вызвало больше тяжелых побочных эффектов со стороны крови (60% против 45%), поэтому тройная химиотерапия не должна предлагаться рутинно. Второе мнение также поможет определить, подходите ли вы для получения ингибиторов иммунных контрольных точек в комбинации с гемцитабином и цисплатином или для проведения молекулярного профилирования. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Original article title: SWOG S1815 - Phase III Randomized Trial of Gemcitabine, Cisplatin, and Nab-Paclitaxel in Biliary Tract Cancer

Authors: Rachna T. Shroff, MD, MS, FASCO; Gentry King, MD; Sarah Colby, MS; Aaron J. Scott, MD; Mitesh J. Borad, MD; Laura Goff, MD; Khalid Matin, MD; Amit Mahipal, MD; Aparna Kalyan, MD; Milind M. Javle, MD; Imane El Dika, MD; Benjamin Tan, MD; Puneet Cheema, MD; Anuj Patel, MD; Renuka Iyer, MD; R. Katie Kelley, MD; Jaykumar Thumar, MD; Anthony El-Khoueiry, MD; Katherine A. Guthrie, PhD; E. Gabriela Chiorean, MD; Howard Hochster, MD; and Philip A. Philip, MD

Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 43, Issue 5, pages 536-544

DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-24-01383

Accepted: November 7, 2024. Published: December 13, 2024.

ClinicalTrials.gov identifier: NCT03768414

Funding and conduct: Conducted by the SWOG Cancer Research Network, funded by the National Cancer Institute (NCI) National Clinical Trials Network, with 151 participating institutions.

Эта статья, понятная пациентам, основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале Journal of Clinical Oncology. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять обсуждение с вашей медицинской командой вашего индивидуального диагноза и вариантов лечения.