Добавление бевацизумаба к иммунотерапии и химиотерапии при распространенном раке желчевыводящих путей: результаты исследования IMbrave151

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Что такое рак желчевыводящих путей?
• Как было спроектировано исследование
• Кто участвовал в исследовании
• Какие лечения получали пациенты
• Что измерялось в исследовании
• Ключевые результаты: выживаемость без прогрессирования
• Результаты общей выживаемости
• Ответ опухоли и продолжительность ответа
• Результаты в подгруппах пациентов
• Результаты по биомаркерам: VEGFA и экспрессия генов
• Побочные эффекты и безопасность
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации и следующие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Источник информации

Ключевые моменты

• В исследовании с участием 162 пациентов добавление бевацизумаба к атезолизумабу и химиотерапии незначительно улучшило выживаемость без прогрессирования (8,3 против 7,9 месяцев; отношение рисков 0,67), но не общую выживаемость (14,9 против 14,6 месяцев; отношение рисков 0,97).
• Частота объективного ответа была практически одинаковой (26,6% против 26,5%), но при использовании бевацизумаба ответ длился дольше (медиана 10,3 против 6,2 месяца).
• Побочные эффекты 3-й или 4-й степени тяжести возникли у 74% пациентов в обеих группах; использование кортикостероидов для лечения иммунно-опосредованных эффектов было выше при применении бевацизумаба (16,7% против 4,9%).
• Высокая экспрессия гена VEGFA была связана с лучшей выживаемостью без прогрессирования при использовании бевацизумаба в исследовательском анализе 95 образцов опухоли, однако это требует подтверждения.
• Стандартом первой линии лечения распространенного рака желчевыводящих путей остается ингибитор PD-1 или PD-L1 в комбинации с цисплатином и гемцитабином; добавление бевацизумаба не рекомендуется для рутинного применения.

Введение: почему это исследование важно

Раки желчевыводящих путей notoriously трудно поддаются лечению после того, как они распространились. На протяжении более чем десятилетия стандартом первой линии лечения была комбинация химиотерапии цисплатин плюс гемцитабин (вместе называемая CisGem). Этот режим был установлен на основе исследования ABC-02, которое показало, что CisGem улучшает общую выживаемость по сравнению с одним лишь гемцитабином.

Более новые препараты иммунотерапии, называемые ингибиторами PD-1 или PD-L1, показали перспективность при добавлении к химиотерапии. Два крупных исследования фазы III — TOPAZ-1 и KEYNOTE-966 — обнаружили, что добавление дурвалумаба (препарат анти-PD-L1) или пембролизумаба (препарат анти-PD-1) к CisGem улучшает общую выживаемость по сравнению с CisGem плюс плацебо. Однако преимущество в выживаемости было незначительным, что побудило исследователей искать способы улучшить эффективность иммунотерапии.

Одной из перспективных стратегий является воздействие на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), белок, который помогает опухолям формировать новые кровеносные сосуды (процесс, называемый ангиогенезом). VEGF гиперэкспрессируется в 40%–75% случаев рака желчевыводящих путей. Помимо питания опухоли, VEGF также подавляет иммунную систему внутри опухоли, затрудняя действие иммунотерапии.

Бевацизумаб — это антитело, блокирующее VEGF. Комбинация атезолизумаба (иммунотерапия анти-PD-L1) с бевацизумабом уже является стандартом первой линии лечения нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени) на основе исследования IMbrave150. Исследование IMbrave151 было разработано для проверки того, может ли эта же комбинация — тройная терапия атезолизумабом, бевацизумабом и химиотерапией — помочь пациентам с распространенным раком желчевыводящих путей.

Что такое рак желчевыводящих путей?

Рак желчевыводящих путей (BTC) — это группа инвазивных раков, возникающих в желчных протоках и желчном пузыре. Он включает:

• Внутрипеченочный холангиокарцинома (iCCA) — рак внутри печени
• Внепеченочный холангиокарцинома (eCCA) — рак в желчных протоках вне печени
• Рак желчного пузыря (GBC) — рак в желчном пузыре

Эти раки крайне гетерогенны, то есть они различаются по своим генетическим изменениям и поведению в зависимости от места их возникновения. Холангиокарцинома является вторым по распространенности первичным раком печени после гепатоцеллюлярной карциномы, составляя около 15% случаев рака печени и 3% всех желудочно-кишечных раков. Как заболеваемость, так и смертность от холангиокарциномы растут, в основном из-за увеличения числа внутрипеченочных случаев.

BTC часто диагностируется на продвинутой, неоперабельной стадии. Это ограничивает варианты лечения и приводит к плохим исходам. Большинство этих опухолей считаются «иммунологически холодными» — они имеют плотную, рубцовую микроокружение опухоли (TME), которое блокирует проникновение иммунных клеток и подавляет те, которые проникают, позволяя раку избегать иммунной атаки.

Как было спроектировано исследование

Исследование IMbrave151 было глобальным, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием фазы II, проведенным на 48 площадках в 13 странах США, Европы и Азии. Оно проводилось в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (GCP) и Хельсинкской декларацией и было одобрено этическими комитетами на каждой участвующей площадке (идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT04677504).

Исследование было спроектировано как исследование концепции — то есть его целью было определить, достаточно ли перспективно сочетание препаратов для обоснования проведения более крупного и окончательного исследования. Исследование не было рассчитано на формальное доказательство статистической значимости. При запланированных 90 событиях прогрессирования заболевания (PFS) исследование имело лишь 68% вероятности выявления статистически значимого отношения рисков (hazard ratio) 0,6.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в одну из двух групп. Рандомизация стратифицировалась (балансируется) на основе:

1. Локализации первичной опухоли (внутрипеченочная vs внепеченочная vs желчного пузыря)
2. Наличия или отсутствия метастатического заболевания
3. Географического региона (Азия vs остальной мир)

Изначально исследование было спроектировано для набора около 150 пациентов, но в конечном итоге было набрано 162 пациента — на 12 больше запланированного, что укладывается в 10% от целевого показателя и связано с быстрым набором. Поправка продлила период наблюдения, чтобы общая выживаемость могла быть оценена один раз после того, как произойдет не менее 90 случаев смерти. Дата остановки данных для окончательного анализа — 16 января 2023 года, минимальный период наблюдения составляет 16 месяцев с момента включения последнего пациента.

Кто участвовал в исследовании

Пациенты набирались с февраля по сентябрь 2021 года. Подходящие пациенты должны были соответствовать следующим критериям:

• Гистологически или цитологически подтвержденный продвинутый (нерезектабельный, рецидивирующий или метастатический) желчный tract cancer (BTC), включая интрадуктальный холангиокарциному (iCCA), экстрадуктальный холангиокарциному (eCCA) или рак желчного пузыря
• Отсутствие предыдущей системной терапии продвинутого заболевания (предыдущая адъювантная или неоадъювантная терапия разрешалась, если она была завершена не менее чем за 6 месяцев до начала лечения в рамках исследования)
• Возраст 18 лет и старше
• Индекс функционального статуса по критериям Восточного онкологического сотрудничества (ECOG PS) 0 или 1, что указывает на то, что пациенты полностью активны или способны выполнять легкую работу
• Адекватный билиарный дренаж без активного инфекционного процесса
• Измеримое заболевание по критериям RECIST 1.1
• Адекватная функция органов и крови

Пациенты с эзофагогастральными варикозно расширенными венами (увеличенными венами в пищеводе или желудке) или находящиеся в группе высокого риска варикозного кровотечения должны были пройти верхнюю эндоскопию во время скрининга или в течение 6 месяцев до начала лечения. Пациенты с раком ампулы Фатера или смешанной гистологией холангиокарциномы/гепатоцеллюлярной карциномы были исключены.

Базовые характеристики были в целом сбалансированы между двумя группами. Из 162 пациентов:

• Медианный возраст: 61 год (диапазон 36–79) в группе бевацизумаба и 65 лет (диапазон 37–79) в группе плацебо; общая медиана составила 63 года
• Мужчины: 53,7% в целом (62% бевацизумаб, 45,8% плацебо)
• Раса: 53,7% — белые, 44,4% — азиаты, 1,2% — чернокожие/афроамериканцы
• Регион: 42,6% пациентов набраны в Азии, 57,4% — в остальных регионах мира
• ECOG PS 0: 52,5%; ECOG PS 1: 47,5%
• Метастатическое заболевание: 82,6% в целом (85,3% — бевацизумаб, 80% — плацебо)
• Первичная локализация опухоли: 54,9% — холангиокарцинома интрагепатического происхождения (iCCA), 18,5% — экстранепатическая холангиокарцинома (eCCA), 26,5% — рак желчного пузыря (GBC)
• Медианный уровень CA-19.9 (онкомаркер) на исходном уровне: 46,3 кЕ/л (бевацизумаб) против 66,9 кЕ/л (плацебо)
• Предыдущая операция по поводу холангиокарциномы: 33,3% в целом (27,8% — бевацизумаб, 38,6% — плацебо)
• Доля опухолевой области с положительной экспрессией PD-L1 ≥1: 43,3% оцениваемых пациентов (38,6% — бевацизумаб, 47,6% — плацебо)

Какие лечения получали пациенты

Пациенты в группе бевацизумаба (79 человек) получали:

• Атезолизумаб 1200 мг внутривенно каждые 3 недели в день 1 каждого 21-дневного цикла
• Бевацизумаб 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели

Пациенты в группе плацебо (83 человека) получали:

• Атезолизумаб 1200 мг внутривенно каждые 3 недели
• Плацебо бевацизумаба (неактивное вещество) внутривенно каждые 3 недели

Обе группы также получали цисплатин 25 мг/м² и гемцитабин 1000 мг/м² каждые 3 недели (вводились в дни 1 и 8 каждого 21-дневного цикла) до восьми циклов. После завершения химиотерапии пациенты продолжали получать либо атезолизумаб/бевацизумаб, либо атезолизумаб/плацебо до возникновения неприемлемой токсичности, прогрессирования заболевания или потери клинической пользы.

Оценка опухоли (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ] грудной клетки, брюшной полости и таза) проводилась на этапе скрининга, а затем каждые 9 недель (±1 неделя) до прогрессирования заболевания. Нежелательные явления регистрировались при каждом цикле и оценивались по степени тяжести в соответствии с критериями Национального института рака Common Terminology Criteria for Adverse Events версии 5.0.

В группе бевацизумаба медианное количество полученных циклов атезолизумаба и бевацизумаба составило 11 (диапазон 1–32) и 10 (диапазон 1–32). В группе плацебо медианное количество циклов атезолизумаба и плацебо составило 10 (диапазон 1–30) и 9 (диапазон 1–30). В обеих группах медианное количество циклов цисплатина или гемцитабина составило 8 (диапазон 1–8).

Что измерялось в исследовании

Основная конечная точка — выживаемость без прогрессирования, оцененная исследователем (PFS), которая представляет собой время от рандомизации до прогрессирования заболевания (согласно критериям RECIST 1.1) или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше.

Вторичные конечные точки включали:

• Общая выживаемость (ОВ)
• Подтвержденный общий коэффициент ответа (ОКО) по критериям RECIST 1.1
• Длительность ответа (ДО)
• Коэффициент контроля заболевания
• Безопасность (частота и тяжесть нежелательных явлений)
• Показатели, оцениваемые пациентами

Исследования биомаркеров проводились в качестве исследовательских анализов. Секвенирование РНК (с использованием технологии TruSeq RNA Access компании Illumina) выполнялось на образцах опухолевой ткани, взятых до начала лечения, у 95 пациентов, а генетическое профилирование (с использованием панели FoundationOne CDx) — на образцах от 102 пациентов.

Ключевые результаты: выживаемость без прогрессирования

Исследование достигло своей первичной конечной точки, продемонстрировав умеренное улучшение выживаемости без прогрессирования при добавлении бевацизумаба. В частности:

• Медиана ПБП: 8,3 месяца в группе бевацизумаба (95% ДИ, 6,8–10,6) против 7,9 месяца в группе плацебо (95% ДИ, 6,2–8,5)
• Отношение рисков (ОР): 0,67 (95% ДИ, 0,46–0,95), в пользу бевацизумаба
• Частота ПБП через 6 месяцев: 78,1% в группе бевацизумаба против 63,4% в группе плацебо
• Частота ПБП через 12 месяцев: 33,5% в группе бевацизумаба против 19,6% в группе плацебо

Что означает отношение рисков 0,67 простыми словами? Это означает, что риск прогрессирования заболевания или смерти был примерно на 33% ниже в группе бевацизумаба по сравнению с группой плацебо. Этот результат статистически значим, поскольку верхняя граница доверительного интервала (0,95) находится ниже 1,0, что указывает на маловероятность того, что наблюдаемый эффект обусловлен случайностью.

К моменту фиксации данных событие прогрессирования заболевания или смерти произошло у 63 пациентов (80%) в группе бевацизумаба и у 73 пациентов (88%) в группе плацебо. В рамках исследовательского постхок-анализа изучалась связь между ответом опухоли на лечение и пользой для выживаемости без прогрессирования. Среди 43 пациентов с подтвержденным ответом (полным или частичным) ПБП была улучшена в группе бевацизумаба (ОР 0,32; 95% ДИ, 0,13–0,75). Среди 91 пациента, у которых наилучшим ответом была стабилизация заболевания, различий в ПБП между группами не наблюдалось (ОР 0,95; 95% ДИ, 0,59–1,53).

Результаты по общей выживаемости

Несмотря на улучшение выживаемости без прогрессирования, между двумя группами не было существенной разницы в общей выживаемости. Это важный вывод.

• Медиана ОВ: 14,9 месяца в группе бевацизумаба (95% ДИ, 11,6–18,0) против 14,6 месяца в группе плацебо (95% ДИ, 11,2–не поддается оценке)
• Отношение рисков: 0,97 (95% ДИ, 0,64–1,47), что пересекает отметку 1,0 и указывает на отсутствие статистически значимой разницы
• 6-месячная выживаемость: 92% бевацизумаб (95% ДИ, 85,8%–98,1%) против 80,5% плацебо (95% ДИ, 72%–89,1%)
• 12-месячная выживаемость: 59% бевацизумаб (95% ДИ, 47,7%–70,3%) против 54,6% плацебо (95% ДИ, 43,7%–65,4%)

На момент завершения сбора данных умерли 47 пациентов (59,5%) в группе бевацизумаба и 48 пациентов (57,8%) в группе плацебо.

Ответ опухоли и длительность ответа

Частота объективного ответа была практически одинаковой в обеих группах, что указывает на то, что добавление бевацизумаба не увеличило долю пациентов с уменьшением опухолей.

• Подтвержденная частота объективного ответа (ORR): 26,6% в группе бевацизумаба (95% ДИ, 17,3%–37,7%) против 26,5% в группе плацебо (95% ДИ, 17,4%–37,3%)
• Полный ответ (CR): по 1 пациенту (1,3%) в каждой группе

Однако выявилось одно заметное различие: у пациентов, у которых был ответ, он длился значительно дольше в группе бевацизумаба.

• Медианная длительность ответа (DOR): 10,3 месяца в группе бевацизумаба (95% ДИ, 6,7–16,7) против 6,2 месяца в группе плацебо (95% ДИ, 4,3–6,7)
• Отношение рисков для длительности ответа: 0,28 (95% ДИ, 0,12–0,68), что сильно благоприятствует бевацизумабу
• Продолжающийся ответ через 1 год: 47,8% в группе бевацизумаба против 9,6% в группе плацебо

Заметная разница в длительности ответа — несмотря на схожую частоту объективного ответа — побудила к проведению описанного выше постхок-анализа, показавшего, что выживаемость без прогрессирования также была значительно лучше у пациентов с ответом, получавших бевацизумаб.

Результаты в подгруппах пациентов

Исследователи провели описательный анализ подгрупп, чтобы выяснить, получают ли определенные группы пациентов большую пользу. Преимущество по выживаемости без прогрессирования (отношение рисков менее 1) наблюдалось почти во всех подгруппах в группе бевацизумаба. Ниже приведены подробные результаты:

• Возраст <65: отношение рисков 0,86 (95% ДИ, 0,54–1,36) — явной пользы нет
• Возраст ≥65: отношение рисков 0,52 (95% ДИ, 0,29–0,91) — польза выявлена
• Мужской пол: отношение рисков 0,84 (95% ДИ, 0,53–1,34)
• Женский пол: отношение рисков 0,55 (95% ДИ, 0,32–0,95) — польза выявлена
• Азия: отношение рисков 1,05 (95% ДИ, 0,61–1,79) — пользы нет
• Остальной мир: отношение рисков 0,50 (95% ДИ, 0,32–0,80) — польза выявлена
• Метастатическое заболевание (да): ОШ 0,75 (95% ДИ, 0,51–1,11)
• Метастатическое заболевание (нет): ОШ 0,48 (95% ДИ, 0,20–1,18)
• Внутрипеченочный ХКР: ОШ 0,66 (95% ДИ, 0,41–1,07) — тенденция к улучшению
• Внепеченочный ХКР: ОШ 0,90 (95% ДИ, 0,41–1,99)
• Рак желчного пузыря: ОШ 0,63 (95% ДИ, 0,32–1,22) — тенденция к улучшению
• Предыдущая операция (да): ОШ 1,13 (95% ДИ, 0,63–2,03)
• Предыдущая операция (нет): ОШ 0,60 (95% ДИ, 0,39–0,92) — наблюдается польза
• Статус PD-L1 неизвестен: ОШ 0,40 (95% ДИ, 0,20–0,81)
• PD-L1 TAP <1%: ОШ 0,86 (95% ДИ, 0,51–1,44)
• PD-L1 TAP ≥1%: ОШ 0,88 (95% ДИ, 0,47–1,67)

Наблюдалась тенденция к улучшению ВБП у пациентов с внутрипеченочным раком или раком желчного пузыря в группе бевацизумаба. Однако, поскольку эти подгрупповые анализы не были предназначены для формального проверки гипотез, результаты следует рассматривать как исследовательские и интерпретировать с осторожностью.

Результаты по биомаркерам: VEGFA и экспрессия генов

Одной из самых интересных частей исследования было поиск биологических маркеров (биомаркеров), которые могли бы предсказать, какие пациенты получают наибольшую пользу от добавления бевацизумаба.

Используя секвенирование РНК на образцах опухолей 95 пациентов, исследователи проанализировали генный сигнатур ангиогенеза — панель генов, участвующих в формировании кровеносных сосудов, включая VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, FLT1, ANGPTL4 и CD34.

Ключевое открытие: Высокая экспрессия гена VEGFA была связана с улучшением ВБП в группе бевацизумаба по сравнению с группой плацебо (ОШ 0,44; 95% ДИ, 0,23–0,83). Это предполагает, что пациенты, чьи опухоли производят большое количество VEGF, могут быть теми, кто с наибольшей вероятностью получит пользу от бевацизумаба, который блокирует этот белок.

Генетическое профилирование также проводилось с помощью секвенирования FoundationOne CDx на образцах 102 пациентов. Исследователи также использовали метод деконволюции xCell для оценки различных типов иммунных клеток в опухоли.

Анализ биомаркеров был исследовательским и не корректировался на множественные проверки, что означает, что их следует рассматривать как генерирующие гипотезы, а не окончательные.

Побочные эффекты и безопасность

Профили безопасности двух схем лечения были очень похожи. Важно отметить, что добавление бевацизумаба не привело к значительному увеличению общей частоты серьезных побочных эффектов.

• Нежелательные явления 3 или 4 степени: 74% в обеих группах лечения

Нежелательные явления 3-й степени — это серьезные побочные эффекты, которые обычно требуют медицинского вмешательства, а нежелательные явления 4-й степени представляют угрозу для жизни. Тот факт, что три четверти пациентов в обеих группах столкнулись с нежелательным явлением 3-й или 4-й степени, отражает сложность лечения распространенного рака желчевыводящих путей с помощью комбинированной терапии.

Одно из заметных различий: лечение системными кортикостероидами (противовоспалительными препаратами, используемыми для управления побочными эффектами, связанными с иммунитетом) проводилось у 16,7% пациентов в группе бевацизумаба по сравнению с 4,9% в группе плацебо. Это может отражать более высокий уровень нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, при добавлении бевацизумаба, хотя общие показатели нежелательных явлений 3-й/4-й степени были идентичными.

У пациентов в группе бевацизумаба три пациента не получили никакого исследования (один в группе бевацизумаба, два в группе плацебо). На момент анализа 27 пациентов в группе бевацизумаба и 33 в группе плацебо оставались в исследовании (10 против 8 все еще получали активное лечение, 17 против 25 находились на этапе наблюдения). Пятьдесят два пациента в группе бевацизумаба и 50 в группе плацебо прекратили участие в лечении. Наиболее частой причиной прекращения участия стала смерть (47 пациентов в каждой группе), за ней следовало отзыв согласия (5 против 2 пациента).

Что это означает для пациентов

Исследование IMbrave151 предоставляет многогранную картину роли бевацизумаба в лечении распространенного рака желчевыводящих путей.

Исследование достигло своей первичной конечной точки, показав, что добавление бевацизумаба к атезолизумабу плюс химиотерапия умеренно улучшило выживаемость без прогрессирования (медиана 8,3 против 7,9 месяцев; ОШ 0,67). Однако это улучшение не привело к значимому преимуществу в общей выживаемости (14,9 против 14,6 месяцев; ОШ 0,97).

Не было увеличения частоты объективного ответа (26,6% против 26,5%), но для пациентов, у которых был ответ, он длился значительно дольше в группе бевацизумаба (медиана 10,3 против 6,2 месяца).

Основываясь на этих результатах, авторы исследования и редактор-ассоциат журнала JCO пришли к выводу, что добавление анти-VEGF терапии к химиоиммунотерапии не должно рутинно использоваться в клинической практике для пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей. Это важный вывод для пациентов и их врачей при обсуждении вариантов лечения.

Однако результаты биомаркеров открывают важную возможность. Связь между высокой экспрессией гена VEGFA и улучшением выживаемости без прогрессирования предполагает, что будущие исследования потенциально могут использовать уровни VEGF для отбора пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу от бевацизумаба — потенциально обогащая будущие испытания пациентами, у которых есть наибольший шанс на ответ. Это активная область исследовательского интереса.

Тем временем пациенты и их клиницисты должны знать, что текущий стандарт лечения первой линии распространенного рака желчевыводящих путей (основанный на более крупных исследованиях фазы III) остается ингибитором PD-1 или PD-L1 плюс химиотерапия CisGem, как установлено исследованиями TOPAZ-1 и KEYNOTE-966.

Ограничения исследования

При интерпретации этих результатов следует иметь в виду несколько важных ограничений:

1. Исследование не было рассчитано на формальное тестирование гипотез. При наличии только 162 пациентов и мощности 68% для обнаружения отношения рисков 0,6 исследование было спроектировано как доказательство концепции, а не как окончательный тест эффективности.
2. Анализ подгрупп был исследовательским. Результаты в подгруппах пациентов (например, по возрасту, полу, региону или локализации опухоли) были описательными и не включали статистическое тестирование, что означает, что они могут быть обусловлены случайностью.
3. Анализ биомаркеров не был скорректирован на множественное тестирование. Связь между экспрессией VEGFA и клинической пользой является гипотезо-генерирующей и нуждается в подтверждении в более крупных исследованиях.
4. Преимущества в общей выживаемости не наблюдалось, что ограничивает клиническую ценность умеренного улучшения выживаемости без прогрессирования.
5. Частоты ответа были идентичными между группами лечения, что предполагает, что бевацизумаб не изменил значимо биологию ответа на лечение у большинства пациентов.
6. Характеристики пациентов были несколько несбалансированы по возрасту и полу между группами, что могло повлиять на результаты.

Рекомендации и следующие шаги

Основываясь на результатах IMbrave151, вот что пациенты и клиницисты должны взять из этого:

1. Текущая практика: Добавление бевацизумаба к атезолизумабу и химиотерапии не следует внедрять в качестве рутинного лечения первой линии при распространенном раке желчевыводящих путей. Польза была умеренной и не улучшила общую выживаемость.
2. Стандарт лечения остается: Ингибитор PD-L1 или PD-1 в комбинации с цисплатином и гемцитабином, основанный на результатах фазы III исследований TOPAZ-1 и KEYNOTE-966.
3. Будущие исследования с обогащением по биомаркерам: Обнаружение VEGFA требует дальнейшего изучения в исследованиях, специально разработанных для проверки того, получают ли пациенты с высокой экспрессией VEGF большую пользу от анти-VEGF терапии.
4. Спросите своего онколога: Если у вас распространенный рак желчевыводящих путей, спросите о молекулярном профиле вашей опухоли (включая статус VEGF и другие потенциально управляемые изменения, такие как мутация IDH1, слияние FGFR2, слияние NTRK, мутация BRAF V600E, амплификация HER2 и слияние RET), поскольку таргетные терапии одобрены для отобранных пациентов при последующих линиях лечения.
5. Рассмотрите участие в клинических испытаниях: Учитывая постоянную потребность в лучших методах лечения, участие в клиническом испытании может предоставить доступ к перспективным экспериментальным терапиям.

Пациентам следует обсудить все варианты лечения со своей онкологической командой, включая ожидаемую пользу, побочные эффекты и вопросы качества жизни.

Часто задаваемые вопросы

Что такое распространенный рак желчевыводящих путей?

Рак желчевыводящих путей — это группа инвазивных раков, которые начинаются в желчных протоках и желчном пузыре. Он включает внутрипеченочный холангиокарциному внутри печени, внепеченочный холангиокарциному в протоках вне печени и рак желчного пузыря. Эти раки часто диагностируются на распространенной, неоперабельной стадии, что ограничивает варианты лечения и приводит к неблагоприятным исходам.

Каково текущее стандартное лечение первой линии при распространенном раке желчевыводящих путей?

Основываясь на результатах фазы III исследований TOPAZ-1 и KEYNOTE-966, стандартным лечением первой линии при распространенном раке желчевыводящих путей является ингибитор PD-1 или PD-L1 в комбинации с химиотерапией цисплатином и гемцитабином. Добавление бевацизумаба к этому режиму не рекомендуется для рутинного использования, поскольку он не улучшил общую выживаемость в исследовании IMbrave151.

Что означает коэффициент риска 0,67 для выживаемости без прогрессирования?

Отношение рисков 0,67 означает, что риск прогрессирования заболевания или смерти был примерно на 33% ниже в группе бевацизумаба по сравнению с группой плацебо. В исследовании IMbrave151 этот результат был статистически значимым, поскольку верхняя граница доверительного интервала (0,95) оказалась ниже 1,0, что указывает на маловероятность того, что наблюдаемый эффект обусловлен случайностью.

Улучшило ли добавление бевацизумаба общую выживаемость в исследовании IMbrave151?

Нет. В исследовании IMbrave151 с участием 162 пациентов с ранее не леченным распространенным раком желчных путей медиана общей выживаемости составила 14,9 месяца при применении бевацизумаба против 14,6 месяца при применении плацебо. Отношение рисков составило 0,97, пересекая отметку 1,0, что указывает на отсутствие значимых различий между двумя группами лечения.

Какие побочные эффекты наблюдались в исследовании IMbrave151?

Нежелательные явления 3 или 4 степени тяжести возникли у 74% пациентов в обеих группах лечения. Лечение системными кортикостероидами по поводу иммуноопосредованных нежелательных явлений было более распространенным в группе бевацизумаба (16,7%), чем в группе плацебо (4,9%). В целом добавление бевацизумаба не привело к значимому увеличению частоты серьезных нежелательных явлений.

Что показало исследование биомаркеров относительно VEGFA?

В рамках исследовательского анализа образцов опухолей 95 пациентов высокая экспрессия гена VEGFA была связана с улучшением выживаемости без прогрессирования в группе бевацизумаба по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,44). Этот результат указывает на то, что пациенты, чьи опухоли производят большое количество VEGF, могут наиболее вероятно получить пользу от лечения бевацизумабом, однако это требует подтверждения в более крупных исследованиях.

Следует ли мне спросить своего онколога о молекулярно-генетическом тестировании при раке желчевыводящих путей?

Да. В статье рекомендуется обсудить с вашим онкологом молекулярный профиль вашей опухоли, включая статус VEGF и другие потенциальные мишени, такие как мутация IDH1, слияние FGFR2, слияние NTRK, мутация BRAF V600E, амплификация HER2 и слияние RET. Таргетная терапия одобрена для отдельных пациентов с такими изменениями при последующих линиях лечения.

У меня прогрессирующий рак желчевыводящих путей, и мой онколог хочет добавить бевацизумаб к атезолизумабу плюс химиотерапия — стоит ли мне получить второе мнение перед началом лечения?

Добавление бевацизумаба к атезолизумабу плюс цисплатин и гемцитабин лишь незначительно улучшило выживаемость без прогрессирования (8,3 против 7,9 месяцев) и не дало преимущества по общей выживаемости (14,9 против 14,6 месяцев), при этом побочные эффекты 3–4 степени тяжести возникли у 74% пациентов в обеих группах. Авторы исследования пришли к выводу, что эту тройную схему не следует применять рутинно, и стандартным лечением первой линии остается ингибитор PD-1 или PD-L1 плюс цисплатин и гемцитабин. Второе мнение может помочь подтвердить, подходит ли вам эта схема или участие в клиническом исследовании. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Atezolizumab Plus Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Advanced Biliary Tract Cancer

Authors: Teresa Macarulla, MD, PhD; Zhenggang Ren, MD, PhD; Hong Jae Chon, MD; Joon Oh Park, MD; Jin Won Kim, PhD; Tiziana Pressiani, MD; Daneng Li, MD; Lyudmila Zhukova, PhD; Andrew X. Zhu, MD, PhD; Ming-Huang Chen, MD, PhD; Stephen P. Hack, MD, PhD; Stephanie Wu, PharmD; Bo Liu, PhD; Xiangnan Guan, PhD; Shan Lu, MD; Yulei Wang, PhD; and Anthony B. El-Khoueiry, MD

Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 43, Issue 5, pages 545–557. Published online October 18, 2024. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.24.00337

Study registration: ClinicalTrials.gov identifier NCT04677504

Funding and disclosures: The study was published by the American Society of Clinical Oncology and made available under a Creative Commons Attribution Non-Commercial No-Derivatives 4.0 License. The trial was conducted by F. Hoffmann-La Roche/Genentech.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена только для образовательных целей и не должна заменять обсуждение с вашим лечащим врачом. Всегда консультируйтесь со своей онкологической командой относительно ваших индивидуальных вариантов лечения.