Добавление палбоциклиба к поддерживающей терапии продлевает время без прогрессирования при распространенном HER2-положительном, гормоно-рецептор-положительном раке молочной железы

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: Почему это исследование важно
• Как было спроектировано исследование
• Кто мог присоединиться к исследованию
• План лечения и дозировка
• Что измеряли исследователи
• Статистический план: масштаб и достоверность
• Результаты: характеристики включенных пациентов
• Ключевые выводы: эффективность лечения
• Ключевые выводы: побочные эффекты
• Клинические последствия: что это значит для пациентов
• Ограничения: что исследование не смогло доказать
• Рекомендации и практические советы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании III фазы с участием 518 пациентов с гормоно-рецептор-положительным, HER2-положительным распространенным раком молочной железы добавление палбоциклиба к поддерживающей терапии продлило медиану выживаемости без прогрессирования с 29,1 до 44,3 месяца.
• Риск прогрессирования рака или смерти был на 25% ниже при приеме палбоциклиба (отношение рисков 0,75), что является статистически значимой разницей, однако данные об общей выживаемости еще не являются зрелыми.
• Тяжелая нейтропения наблюдалась у 55,9% пациентов, принимавших палбоциклиб, по сравнению с 2,0% на стандартной терапии, и 57,7% пациентов потребовалось снижение дозы.
• Критериями включения было завершение четырех–восьми циклов индукционной химиотерапии на основе трастузумаба без прогрессирования заболевания и начало терапии по протоколу исследования в течение 12 недель после последней инфузии.
• Исследование было открытым, а анализ подгрупп имел недостаточную статистическую мощность, поэтому невозможно определить, какие именно группы пациентов получают наибольшую пользу от добавления палбоциклиба.

Введение: Почему это исследование важно

Примерно у одного из пяти случаев рака молочной железы наблюдается избыточная выработка белка, называемого рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Врачи называют такие случаи «HER2-положительными». Ученые десятилетиями разрабатывали препараты, блокирующие HER2, и эти лекарства кардинально изменили результаты лечения пациентов.

Более 50% случаев HER2-положительного рака молочной железы также несут рецептор эстрогена, рецептор прогестерона или оба сразу. Это так называемые «гормональные рецепторы». Когда опухоль имеет как HER2, так и гормональные рецепторы, она представляет собой биологически обособленную подгруппу, которая ведет себя иначе, чем опухоли с наличием только одного из этих признаков.

Текущее стандартное лечение первой линии при метастатическом раке молочной железы с положительными гормональными рецепторами и HER2-положительным статусом (рак, распространившийся за пределы молочной железы) состоит из двух фаз. Сначала проводится индукционная химиотерапия (химиотерапия, применяемая для быстрого уменьшения размера опухоли) в сочетании с двумя препаратами, блокирующими HER2 — трастузумабом и пертузумабом, на протяжении нескольких циклов. После этого следует поддерживающая терапия: продолжение двойной блокады HER2 плюс эндокринная терапия (гормоноблокирующее лечение).

Однако существует проблема. Лабораторные исследования показывают, что путь HER2 и путь рецептора эстрогена взаимодействуют друг с другом. Это «перекрестное взаимодействие» может помогать опухолям сопротивляться лечению, когда врачи блокируют только один из путей. Исследователи также выявили третий фактор: ось, образованную циклин D1 и циклин-зависимыми киназами 4 и 6 (CDK4/6) — белками, которые контролируют скорость деления клеток. Этот механизм, по-видимому, запускает рост опухоли, ее развитие и выживание при HER2-положительном раке молочной железы. Он также, по-видимому, способствует развитию устойчивости как к эндокринной терапии, так и к терапии, нацеленной на HER2.

Эти данные дали исследователям четкую гипотезу. Блокирование HER2, рецептора эстрогена и механизма деления клеток одновременно может улучшить контроль над заболеванием и, возможно, увеличить продолжительность жизни. Более ранние исследования фазы 1–2 уже показали, что сочетание ингибитор CDK4/6 с терапией, нацеленной на HER2, и эндокринной терапией является осуществимым и безопасным, и может принести дополнительную пользу. Поэтому исследовательская группа протестировала палбоциклиб — селективный ингибитор CDK4 и CDK6 — в период поддерживающей фазы лечения.

Как было спроектировано исследование

Исследование называлось PATINA (Рандомизированное открытое клиническое исследование таргетной терапии палбоциклибом для лечения метастатического рака молочной железы). Это было исследование фазы 3, что означает финальную и самую масштабную стадию тестирования перед рассмотрением препарата для рутинного применения. Оно проводилось в 123 центрах в восьми странах.

PATINA была «открытым» исследованием, что означает, что пациенты и их врачи знали, какое лечение получает каждый пациент. Оно также было рандомизированным, то есть пациенты распределялись по группам случайным образом, а не по выбору врача. Исследователи случайно распределяли пациентов в соотношении 1:1. Одна группа получала поддерживающую анти-HER2 и эндокринную терапии плюс палбоциклиб (группа палбоциклиба). Другая получала те же терапии без палбоциклиба (группа стандартной терапии).

Исследование финансировалось компанией Pfizer, которая поставила палбоциклиб, использованный в исследовании, вместе с академическим сотрудничеством под руководством Alliance Foundation Trials. Партнерские группы включали Breast Cancer Trials (Австралия и Новая Зеландия), Fondazione Michelangelo, GBG Forschungs, PrECOG Cancer Research Group, SOLTI Breast Cancer Research Group и Unicancer.

За исследованием наблюдала многонациональная руководящая группа, в которую входили представители Pfizer. Независимый комитет по контролю за данными и безопасностью при Alliance рассматривал данные об эффективности и безопасности. Исследование соответствовало руководствам по надлежащей клинической практике Международного совета по гармонизации и принципам Хельсинкской декларации. Каждый пациент дал письменное информированное согласие, а этический комитет или институциональный наблюдательный совет каждого центра одобрил протокол.

Кто мог присоединиться к исследованию

Критериями включения были женщины или мужчины в возрасте 18 лет и старше с гистологически подтвержденным (доказанным путем исследования ткани) HER2-положительным раком молочной железы в продвинутой стадии с положительными гормональными рецепторами. Гормональным рецептором мог быть как рецептор эстрогена, так и рецептор прогестерона.

Положительный статус гормонального рецептора определялся как ядерная окраска не менее 1% опухолевых клеток при иммуногистохимическом (IHC) анализе — лабораторном методе, использующем антитела для обнаружения специфических белков в ткани. HER2-положительный статус определялся как оценка IHC 3+ или амплификация гена, выявленная методом гибридизации in situ, согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии и Колледжа американских патологоанатомов.

Пациенты также должны были соответствовать определенным правилам истории лечения:

• Они завершили минимум четыре и максимум восемь циклов индукционной химиотерапии на основе трастузумаба, без признаков ухудшения состояния рака. Это означало достижение полного ответа (рак больше не обнаруживается), частичного ответа (опухоль уменьшилась) или стабильного заболевания (опухоль не росла и не уменьшалась), как было оценено в их собственном лечебном учреждении.
• Индукционная терапия включала трастузумаб и пертузумаб плюс таксан (вид химиотерапии). У пациентов до 20% допускалась монотерапия HER2-блокатором в виде одного трастузумаба; для таких пациентов базовой схемой химиотерапии мог быть либо таксан, либо винорельбин.
• Между последней инфузией индукционной терапии и первой дозой назначенной терапии исследования могло пройти не более 12 недель.
• Пациенты должны были иметь интервал без заболевания не менее 6 месяцев после любой предыдущей неоадъювантной (до операции) или адъювантной (после операции) анти-HER2 терапии вплоть до момента постановки диагноза метастатического заболевания.
• Они не могли получать предыдущую системную терапию по поводу метастатического заболевания, кроме как индукционную терапию.

Пациенты с бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС, то есть головной или спинной мозг) на момент постановки диагноза имели право на участие. Если они ранее получали радиотерапию ЦНС, между завершением облучения и 1-м днем цикла 1 должно было пройти не менее 3 недель, и у них не должно было быть потребности в терапии глюкокортикоидами (стероидами).

Эндокринная терапия в исследовании представляла собой либо ингибитор ароматазы, либо фулвестрант. Пациенткам в пременопаузе требовалось получать супрессию функции яичников — лечение, подавляющее выработку гормонов яичниками.

Рандомизация была стратифицирована, то есть пациенты распределялись по сбалансированным подгруппам на основе четырех факторов: их ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ versus стабильное заболевание), получали ли они ранее неоадъювантную или адъювантную анти-HER2 терапию (да или нет), вид полученной эндокринной терапии (ингибитор ароматазы или фулвестрант) и получали ли они моноклональную или двойную блокаду HER2 (только трастузумаб или трастузумаб плюс пертузумаб).

План лечения и дозирование

Палбоциклиб принимали в виде таблетки внутрь в дозе 125 мг ежедневно в течение 21 дня, затем 7 дней перерыва, повторяющимися циклами по 28 дней. При необходимости допускались снижение дозы до 100 мг и затем до 75 мг в соответствии с утвержденной инструкцией по применению препарата. Если пациенту требовалось снижение дозы ниже 75 мг, палбоциклиб отменяли навсегда.

Общий анализ крови (анализ крови, измеряющий различные типы клеток) проверяли на исходном уровне, на 1-й день циклов с 1 по 4 и каждые 3 месяца thereafter. Пациенты из группы палбоциклиба проходили дополнительный анализ крови на 22-й день цикла 1.

Анти-HER2 и эндокринная терапии вводились в соответствии со стандартными рекомендациями, включая подкожные формы трастузумаба и пертузумаба там, где они доступны. Пациенты, прекратившие прием одного из компонентов терапии по соображениям безопасности, могли продолжать получать оставшиеся препараты. Важно отметить, что поддержка факторами роста — препаратами, стимулирующими выработку белых кровяных клеток, — в ходе исследования не допускалась.

Что измеряли исследователи

Основной конечной точкой (главным результатом, на который было направлено исследование) была оцененная исследователем выживаемость без прогрессирования. Она определялась как время от рандомизации до документально подтвержденного прогрессирования заболевания или смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше. Пациенты, у которых не было прогрессирования и которые не умерли к моменту прекращения сбора данных, считались цензурированными на дату их последнего обследования опухоли — то есть их данные учитывались вплоть до этой даты.

Вторичные конечные точки включали:

• Подтвержденный объективный ответ — измерялся от момента рандомизации и определялся как полный или частичный ответ, сохраняющийся при по крайней мере двух последовательных оценках
• Общая выживаемость — сколько времени прожили пациенты
• Безопасность — побочные эффекты и их тяжесть

Оценка опухоли проводилась по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версии 1.1. Эти исследования выполнялись на исходном уровне (в течение 28 дней до рандомизации) и каждые 12 недель thereafter, продолжаясь до прогрессирования заболевания, недопустимой токсичности, отзыва согласия или смерти. Визуализация головного мозга не требовалась для пациентов без симптомов. Нежелательные явления регистрировались в течение 42 дней после последней дозы терапии исследования и оценивались по общему терминологу критериев нежелательных явлений Национального института рака, версии 4.0.

Исследователи также отслеживали клиническую пользу, которая отражает пациентов, у которых был ответ или стабильное заболевание в течение значимого периода времени.

Статистический план: масштаб и степень уверенности

Исследование было рассчитано на выявление коэффициента риска 0,667 для выживаемости без прогрессирования, оцененной исследователями. Коэффициент риска сравнивает риск между группами; значение 0,667 означало бы, что группа палбоциклиба сталкивалась примерно с одной третью меньшего риска прогрессирования или смерти в любой данный момент времени. Этот расчет предполагал медианную выживаемость без прогрессирования 13,0 месяцев в группе стандартной терапии и 19,5 месяцев в группе палбоциклиба.

Исследователи рассчитали, что для обеспечения статистической мощности исследования на уровне 90% с использованием одностороннего логарифмического рангового теста при уровне альфа 0,025 необходимо зарегистрировать 269 событий (прогрессирование заболевания или смерть). «Статистическая мощность» описывает вероятность обнаружения реальной разницы, если она существует. Уровень альфа — это принятый риск ложноположительного результата.

Было запланировано два промежуточных анализа: анализ на бесполезность после 135 событий (около 50% от целевого показателя) и анализ эффективности после 175 событий (около 65%). Анализ на бесполезность определяет, следует ли прекратить испытание досрочно, потому что лечение явно неэффективно. Размер выборки также был оценен для обеспечения статистической мощности 80% для выявления преимущества в общей выживаемости, увеличивающей продолжительность жизни с 50 до 71,4 месяцев (коэффициент риска, 0,70), при одностороннем уровне альфа 0,025.

Общая выживаемость проверялась иерархически на строгом одностороннем уровне альфа 0,0002, если выживаемость без прогрессирования достигла значимости при промежуточном или финальном анализе. В противном случае финальный анализ общей выживаемости проводился после наступления 247 случаев смерти.

Промежуточные анализы выживаемости без прогрессирования проводились в июле 2021 года (для анализа на бесполезность) и декабре 2021 года (для анализа эффективности). Финальный анализ выживаемости без прогрессирования был проведен в октябре 2024 года, когда произошло 262 из требуемых 269 событий. Это решение основывалось на зрелых данных наблюдения (медиана, 53,5 месяца), продолжении лечения у 131 пациента и выходе на плато частоты событий — примерно одно событие прогрессирования или смерти в месяц с октября 2023 по октябрь 2024 года. На основе первичного и чувствительного анализов комитет по контролю за данными и безопасности рекомендовал раскрыть данные испытания.

Анализ эффективности включал всех рандомизированных пациентов. Анализ безопасности включал популяцию безопасности — всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу терапии, назначенной по протоколу. Первичные анализы использовали несстратифицированные модели и подтверждались с помощью стратифицированных моделей. Для всех конечных точек сообщаются двусторонние P-значения. Для вторичных конечных точек не планировалось статистических поправок на множественные сравнения, поэтому эти доверительные интервалы не следует использовать вместо формального проверки гипотез. Все анализы проводились с использованием SAS версии 9.4 и R версии 4.4.1 при отсечке данных от 14 октября 2024 года.

Результаты: Пациенты, включенные в исследование

С июня 2017 по июль 2021 года всего было набрано и рандомизировано 518 пациентов: 261 — в группу палбоциклиба плюс анти-HER2 и эндокринная терапия, и 257 — в группу только анти-HER2 и эндокринной терапии.

Около 10% пациентов, прошедших скрининг, были признаны не подходящими по различным причинам, включая прогрессирование заболевания после предыдущей индукционной терапии — хотя точное число случаев из-за прогрессирования не регистрировалось. Базовые характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами.

Медианный возраст составил 53,4 года, в диапазоне от 28,7 до 84,3 лет. Почти все пациенты — 99,4% — были женщинами, и 61,8% находились в постменопаузе. Большинство пациентов были белыми (77,4% от тех, у кого есть данные; 15,6% имели отсутствующие данные о расе). Пациенты чернокожего расы были как недостаточно представлены, так и неравномерно распределены между группами: 4 пациента (1,5%) в группе палбоциклиба и 11 пациентов (4,3%) в группе стандартной терапии.

Географически 32,0% пациентов прибыли из Северной Америки, а 68,0% — из Западной Европы, Австралии или Новой Зеландии. Статус функционального состояния (мера способности пациентов выполнять повседневные дела) был 0 (полностью активный) у 56,8% и 1 (ограничен в интенсивной активности, но способен выполнять легкую работу) у 42,7%.

Что касается характеристик опухоли:

• 97,5% были рецептор-позитивными по эстрогену и 69,3% — рецептор-позитивными по прогестерону
• 74,1% имели оценку HER2 по иммуногистохимии (IHC) 3+, а 25,1% — оценку 2+ с амплификацией гена
• 73,2% имели висцеральные метастазы (рак в таких органах, как печень или легкие), 22,6% — невисцеральные метастазы, и 3,9% — метастазы центральной нервной системы

Всего у 54,4% пациентов было de novo метастатическое заболевание. Исследователи определили это как метастатическое заболевание у пациента, который не получал предыдущей анти-HER2 терапии и был включен в исследование в течение 1 года после постановки диагноза первичного рака молочной железы.

Медианное количество циклов индукционной терапии до рандомизации составило шесть. В целом, у 70,1% пациентов было полное или частичное ремиссия, а у 29,3% — стабильное заболевание на конец индукции. Большинство — 94,0% — получали двойную анти-HER2 терапию, а 90,7% — ингибитор ароматазы. Из 29 пациентов (5,6%), получавших трастузумаб без пертузумаба, только 2 получали винорельбин вместо таксана во время индукции.

На конец испытания 75 пациентов (28,7%) в группе палбоциклиба и 56 (21,8%) в группе стандартной терапии все еще получали терапию по протоколу. Наиболее частой причиной прекращения лечения было прогрессирование заболевания: 124 пациента (47,5%) в группе палбоциклиба и 136 пациентов (52,9%) в группе стандартной терапии.

Ключевые выводы: Насколько хорошо сработало лечение

При медианном наблюдении 53,5 месяцев группа палбоциклиба имела значительно более длительную выживаемость без прогрессирования. Медианная выживаемость без прогрессирования составила 44,3 месяца (95% доверительный интервал [ДИ], от 32,4 до 56,8) в группе палбоциклиба против 29,1 месяца (95% ДИ, от 23,3 до 38,6) в группе стандартной терапии. Коэффициент риска прогрессирования заболевания или смерти составил 0,75 (95% ДИ, от 0,59 до 0,96).

Статистический результат был значимым: двустороннее несстратифицированное значение P=0,02 и стратифицированное значение P=0,03. Простыми словами, значение P=0,02 означает, что существует около 2% вероятности того, что такая большая разница возникла бы случайно, если бы препарат действительно не оказывал эффекта. Это ниже заранее установленного в исследовании порога статистической значимости.

Оцененная выживаемость без прогрессирования в фиксированные моменты времени сильно благоприятствовала группе палбоциклиба:

• Через 12 месяцев: 84,9% при приеме палбоциклиба против 73,2% при стандартной терапии
• Через 24 месяца: 65,2% против 55,3%
• Через 48 месяцев: 46,5% против 38,3%

Анализ подгрупп имел недостаточную статистическую мощность — это означает, что в исследование было включено недостаточно пациентов в каждой подгруппе для вывода однозначных заключений о том, кто получает наибольшую пользу. Эти данные представлены, но их следует интерпретировать с осторожностью.

Подтвержденная частота ответа (полный или частичный ответ, сохраняющийся как минимум при двух последовательных оценках, за исключением пациентов, которые уже достигли полного ответа на индукционную терапию) составила 32,9% (95% ДИ, от 26,9 до 39,4) в группе палбоциклиба и 24,8% (95% ДИ, от 19,3 до 30,0) в группе стандартной терапии.

Медианная продолжительность подтвержденного ответа составила 44,9 месяца (95% ДИ, от 27,1 до 51,6) в группе палбоциклиба и 30,8 месяца (95% ДИ, от 26,0 до не поддается оценке из-за малого числа событий) в группе стандартной терапии.

Более высокий процент пациентов в группе палбоциклиба достиг полного ответа: 14,3% против 11,3%. Это наблюдалось независимо от того, как пациенты ответили на индукционную терапию.

Клиническая польза была отмечена у 88,9% (95% ДИ, от 84,4 до 92,4) пациентов группы палбоциклиба и у 80,9% (95% ДИ, от 75,6 до 85,6) пациентов группы стандартной терапии.

На момент остановки сбора данных умерло 123 пациента: 60 в группе палбоциклиба и 63 в группе стандартной терапии. Это дало отношение рисков смерти 0,86 (95% ДИ, от 0,61 до 1,23). Поскольку доверительный интервал пересекает значение 1,0, эта разница в выживаемости не является статистически убедительной — данные еще недостаточно зрелые. Согласно протоколу, окончательный анализ общей выживаемости будет проведен после регистрации 247 случаев смерти.

Ключевые выводы: Побочные эффекты

В популяцию безопасности было включено всего 509 пациентов: 261 в группе палбоциклиба и 248 в группе стандартной терапии. Из группы стандартной терапии были исключены 9 пациентов — 8 отказались от участия до начала лечения, а 1 никогда не получал никакого лечения.

Нежелательные явления любой степени тяжести возникли у каждого пациента в группе палбоциклиба (100%) и у 94,4% пациентов в группе стандартной терапии. Ключевое различие заключалось в степени тяжести.

Нежелательные явления 3-й степени тяжести — достаточно серьезные, чтобы требовать медицинского вмешательства, но не непосредственно угрожающие жизни — встречались более чем в два раза чаще при приеме палбоциклиба: 79,7% против 30,6%. Эта разница обусловлена главным образом нейтропенией (опасно низким уровнем нейтрофилов, типа лейкоцитов, борющихся с инфекцией): 55,9% против 2,0% — и лейкопенией (общим низким уровнем лейкоцитов): 15,7% против 0,8%.

Нежелательные явления 4-й степени тяжести — угрожающие жизни и требующие срочного вмешательства — возникли у 10,0% пациентов в группе палбоциклиба и у 3,6% в группе стандартной терапии.

Подробная разбивка по нейтропении:

• 2-я степень: 14,6% при приеме палбоциклиба против 3,6% при стандартной терапии
• 3-я степень: 55,9% против 2,0%
• 4-я степень: 4,6% против 0%

У двух пациентов из группы палбоциклиба развилась фебрильная нейтропения — лихорадка в сочетании с низким уровнем нейтрофилов, что является неотложным состоянием.

Усталость 2-й степени тяжести и выше была более частой при приеме палбоциклиба: 2-я степень тяжести у 22,2% против 12,9%, а 3-я степень тяжести — у 5,0% против 0%.

Диарея также была более распространенной при приеме палбоциклиба: 2-я степень тяжести у 27,6% против 10,9%, а 3-я степень тяжести — у 9,6% против 1,2%. Медианное время до появления диареи 2-й или 3-й степени тяжести составило 2,3 месяца в группе палбоциклиба. Примечательно, что среди пациентов, у которых в какой-то момент развилась диарея 3-й степени тяжести в группе палбоциклиба, у 30,8% диарея фиксировалась как исходный симптом до начала исследования.

Стоматит (язвы и воспаление полости рта) 2-й или 3-й степени тяжести возник у 9,9% пациентов в группе палбоциклиба и у 0,4% пациентов в группе стандартной терапии.

Нежелательные явления 5-й степени тяжести — летальные исходы, связанные с причинами, не связанными с лечением по протоколу исследования, — occurred в 3,8% случаев в группе палбоциклиба и в 4,4% случаев в группе стандартной терапии. Ни один случай смерти не был признан исследователем связанным с лечением по протоколу исследования. Серьезные нежелательные явления возникли у 28,7% пациентов, получавших палбоциклиб, и у 21,8% пациентов, получавших стандартную терапию.

Снижение дозы было распространенным явлением. Доза палбоциклиба была снижена у 57,7% пациентов — однократно у 27,7% пролеченных пациентов и дважды у 30,0%. Медианное время до первого снижения дозы составило 3,2 месяца. Нейтропения была наиболее частым нежелательным явлением, приведшим к снижению дозы, и возникла у 72,3% тех, кто имел такое снижение.

Нежелательные явления привели к прекращению приема палбоциклиба у 18,0% пациентов. Наиболее частой причиной была неосложненная нейтропения — низкий уровень лейкоцитов без сопутствующей лихорадки или инфекции.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Для пациентов с гормонозависимым, HER2-положительным продвинутым раком молочной железы, которые завершили индукционную химиотерапию без прогрессирования заболевания, добавление палбоциклиба к поддерживающей терапии значительно задерживает возвращение болезни. Медианное увеличение составило около 15 месяцев — с 29,1 месяца до 44,3 месяца.

Преимущество сохранялось на всех измеренных временных точках. Через два года 65,2% пациентов, принимавших палбоциклиб, не имели прогрессирования, по сравнению с 55,3% на стандартной терапии. Через четыре года эти показатели составили 46,5% и 38,3%. Другими словами, примерно 10 из каждых 100 пациентов, получавших лечение, все еще находились в состоянии выживаемости без прогрессирования через два года, тогда как на стандартной терапии alone этого бы не было.

Больше пациентов также достигли глубокого ответа. Полные ответы были более частыми при приеме палбоциклиба (14,3% против 11,3%), а медианная продолжительность ответа была дольше (44,9 месяца против 30,8 месяца). Эти результаты поддерживают лежащую в основе биологию: одновременное блокирование HER2, рецептора эстрогена и ингибитор CDK4/6, по-видимому, преодолевает часть резистентности, возникающей при таргетинге только одного или двух путей.

Компромиссом является переносимость. Почти 80% пациентов на палбоциклибе испытали нежелательное явление 3-й степени тяжести, по сравнению с примерно 31% на стандартной терапии. Большая часть этой разницы пришлась на нейтропению, которая возникла при 3-й степени тяжести у 55,9% пациентов, получавших палбоциклиб, против 2,0% тех, кто получал стандартную терапию. Это важно, потому что пациентам нужны частые анализы крови. Более половины пациентов потребовали снижения дозы (57,7%), и 18,0% прекратили прием палбоциклиба из-за побочных эффектов.

Успокаивает то, что ни одна смерть не была приписана лечению по протоколу исследования. Летальные исходы от других причин были на самом деле немного менее частыми в группе палбоциклиба (3,8% против 4,4%). Поддержка факторами роста не разрешалась в этом исследовании, что могло сделать нейтропению более выраженной, чем это было бы в рутинной практике — момент, который пациенты должны обсудить со своими онкологами.

Ограничения: Что исследование не смогло доказать

Наиболее значимым ограничением является то, что данные об общей выживаемости еще не зрелые. При 123 смертях на данный момент отношение рисков для смерти составило 0,86 (95% ДИ, от 0,61 до 1,23). Поскольку этот доверительный интервал включает 1,0, исследование пока не может сказать, продлевает ли палбоциклиб жизнь. Окончательный анализ запланирован после 247 смертей.

Во-вторых, исследование было открытым, что означает, что пациенты и врачи знали, кто получал палбоциклиб. Этот дизайн может влиять на то, как сообщается о симптомах и как оценивается прогрессирование, хотя исследователи использовали стандартизированные критерии RECIST для снижения этого риска.

В-третьих, анализ подгрупп был недостаточно мощным. Исследование не было достаточно большим, чтобы определить, какие конкретные группы пациентов получают наибольшую пользу — например, делают ли пациенты в пременопаузе такие же результаты, как пациенты в постменопаузе, или реагирует ли висцеральное заболевание иначе, чем невицеральное.

В-четвертых, не было сделано статистических поправок на множественные сравнения для вторичных конечных точек. Это означает, что доверительные интервалы для частоты ответов, клинической пользы и других вторичных исходов следует интерпретировать осторожно, а не как окончательное доказательство.

В-пятых, пациенты чернокожей расы были недостаточно представлены (2,9% от популяции исследования) и неравномерно распределены между двумя группами. Большинство участников были белыми (77,4% от тех, у кого есть данные о расе, с 15,6% отсутствующей информацией о расе). Это ограничивает уверенность, с которой результаты можно обобщать на все популяции.

Наконец, около 10% отобранных пациентов были признаны не подходящими, включая некоторых, у которых заболевание прогрессировало после индукционной терапии. Точное число из-за прогрессирования не было зафиксировано. Это означает, что набранная популяция может не отражать каждого пациента, видимого в реальной клинической практике.

Рекомендации и практические советы

Если у вас или вашего близкого человека диагностирован продвинутый рак молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов и HER2-положительный, обсудите с онкологической командой следующие практические моменты:

1. Уточните, подходите ли вы для участия. В данном исследовании пациенты допускались после завершения четырех–восьми циклов индукционной химиотерапии на основе трастузумаба без прогрессирования заболевания, с началом новой терапии в течение 12 недель после последней инфузии индукционного курса.
2. Ожидайте более частого контроля анализов крови. Нейтропения была основным побочным эффектом. Общий анализ крови проверялся на исходном уровне, в день 1 циклов с 1 по 4, а затем каждые 3 месяца, с дополнительным контролем в день 22 цикла 1.
3. Знайте, что снижение дозы является распространенным и ожидаемым явлением. Более половины пациентов потребовалось снизить дозу палбоциклиба, обычно примерно через 3,2 месяца. Снижение происходило с 125 мг до 100 мг и далее до 75 мг. Это запланированная часть лечения, а не признак неудачи.
4. Немедленно сообщайте о лихорадке. У двух пациентов развилась фебрильная нейтропения, требующая срочной медицинской помощи. Любая лихорадка на фоне приема палбоциклиба должна стать поводом для немедленного звонка вашей медицинской команде.
5. Обращайте внимание на диарею и язвы во рту. Диарея обычно начиналась примерно через 2,3 месяца после начала лечения. Стоматит поражал около 1 из 10 пациентов, принимавших палбоциклиб. Оба состояния поддаются контролю при раннем сообщении о них.
6. Обсудите поддержку факторами роста. В данном исследовании она не разрешалась, но ваша медицинская команда может рассмотреть ее в рутинной практике в зависимости от ваших показателей крови.
7. Понимайте, что вопрос выживаемости остается открытым. Спросите своего онколога, как он оценивает пользу от увеличения выживаемости без прогрессирования по сравнению с бременем побочных эффектов, и изменились ли его рекомендации на основе новых данных.

Главный вывод: добавление палбоциклиба к поддерживающей терапии является реальным, измеримым достижением для этой конкретной подгруппы пациентов. Это задерживает прогрессирование примерно на 15 месяцев при медианном значении. Однако это также сопровождается частым снижением уровня клеток крови и высокой долей случаев снижения дозы. Решение представляет собой баланс между задержкой роста рака и управлением побочными эффектами лечения, который лучше всего принимать, имея полную картину вашего индивидуального здоровья и приоритетов.

Часто задаваемые вопросы

Кто имел право участвовать в исследовании PATINA?

К числу подходящих пациентов относились взрослые с продвинутым гормоно-рецептор-положительным, HER2-положительным раком молочной железы, которые завершили четыре–восемь циклов индукционной химиотерапии на основе трастузумаба без ухудшения заболевания. Им не разрешалось получать другую системную терапию для метастатического заболевания, а лечение должно было начаться в течение 12 недель после последней инфузии индукционного курса. Асимптомные метастазы в центральную нервную систему допускались при определенных условиях.

Что дало добавление палбоциклиба к поддерживающей терапии?

В исследовании PATINA добавление палбоциклиба к стандартной поддерживающей терапии увеличило медианное время до ухудшения заболевания с 29,1 месяца до 44,3 месяца. Это составляет относительное снижение риска прогрессирования или смерти на 25%. Преимущество наблюдалось во всех измеренных временных точках, однако данные об общей выживаемости еще не являются зрелыми, поэтому неизвестно, продлевает ли палбоциклиб жизнь.

Какие побочные эффекты испытывали пациенты на палбоциклибе?

Основным побочным эффектом была нейтропения, или низкий уровень лейкоцитов. Тяжелая нейтропения наблюдалась у 55,9% пациентов, принимавших палбоциклиб, против 2,0% на стандартной терапии. Другие частые побочные эффекты включали усталость, диарею и язвы во рту. Более половины пациентов потребовалось снизить дозу, а 18% прекратили прием палбоциклиба из-за побочных эффектов. Никаких смертей, связанных с лечением по протоколу исследования, не было зарегистрировано.

Как часто нужны анализы крови во время лечения палбоциклибом?

В исследовании общий анализ крови проверялся на исходном уровне, в день 1 циклов с 1 по 4, а затем каждые 3 месяца. Пациенты из группы палбоциклиба проходили дополнительный контроль крови в день 22 цикла 1. Поскольку нейтропения была частым явлением, регулярный мониторинг крайне важен. Ваша медицинская команда определит точное расписание для вас.

Что означает медианная выживаемость без прогрессирования 44,3 месяца?

Медиана выживаемости без прогрессирования — это время, к которому у половины пациентов в группе наблюдается рост опухоли или наступает смерть. В исследовании PATINA этот показатель составил 44,3 месяца при приеме палбоциклиба и 29,1 месяца при стандартной терапии. Этот показатель не предсказывает исход для конкретного человека, но демонстрирует, что лечение задерживает прогрессирование болезни у многих пациентов.

Можно ли снизить дозу палбоциклиба при возникновении побочных эффектов?

Да. В ходе исследования снижение дозы было распространенным и ожидаемым явлением. Более половины пациентов потребовалась более низкая доза, обычно в течение примерно 3,2 месяцев. Снижение дозы проводилось поэтапно: со 125 мг до 100 мг, а затем до 75 мг. Если требовалось снижение дозы ниже 75 мг, прием палбоциклиба прекращался навсегда. Снижение дозы является запланированной частью контроля побочных эффектов, а не признаком неудачи лечения.

Улучшает ли палбоциклиб общую выживаемость?

Пока это неизвестно. На момент проведения анализа умерло 123 пациента, а отношение рисков (hazard ratio) для смертности составило 0,86 при доверительном интервале, пересекающем отметку 1,0, что означает отсутствие статистической значимости результата. Исследование продолжается, и пациенты продолжают наблюдаться; окончательный анализ общей выживаемости планируется после регистрации 247 случаев смерти.

У меня гормон-рецептор-положительный, HER2-положительный продвинутый рак молочной железы, я завершил индукционную химиотерапию без прогрессирования — стоит ли получить второе мнение перед добавлением палбоциклиба к поддерживающей терапии?

Это разумное решение, которое следует обсудить с другим экспертом. Добавление палбоциклиба увеличило медиану выживаемости без прогрессирования с 29,1 до 44,3 месяцев, однако у 55,9% пролеченных пациентов наблюдалась нейтропения 3-й степени тяжести, у 57,7% потребовалось снижение дозы, а у 18,0% прием препарата был прекращен из-за побочных эффектов. Данные об общей выживаемости еще не являются зрелыми. Второе мнение поможет оценить баланс между пользой для задержки прогрессирования болезни и бременем побочных эффектов, а также подтвердить, соответствуете ли вы критериям включения в исследование. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Palbociclib for Hormone-Receptor-Positive, HER2-Positive Advanced Breast Cancer

Authors: O. Metzger, S. Mandrekar, S. Goel, J. Gligorov, E. Lim, E. Ciruelos, S. Loibl, T. Dockter, X. Gonzàlez Farré, P.A. Francis, F. Lynce, J. Lanzillotti, C. DuFrane, A. Wall, C. Strand, I. Krop, I. Vaz-Luis, D. Tripathy, S. Loi, A. Prat, M. Goetz, S. Escrivá-de-Romaní, D. Porter, J. Spoenlein, D.G. Stover, S. Sardesai, P. Heudel, M. Koehler, C. Huang Bartlett, A. Holynskyj, P. Gopalakrishna, E. Gauthier, S. Delaloge, K. Miller, E.P. Winer, L. Gianni, A.H. Partridge, A. DeMichele, and L.A. Carey

Publication: New England Journal of Medicine, 2026;394:451-462. Article updated March 27, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2511218. Copyright © 2026 Massachusetts Medical Society.

Trial registration: PATINA, ClinicalTrials.gov number NCT02947685.

Funding: Pfizer and others (academic collaboration led by Alliance Foundation Trials in partnership with Breast Cancer Trials, Fondazione Michelangelo, GBG Forschungs, PrECOG Cancer Research Group, SOLTI Breast Cancer Research Group, and Unicancer).

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет персонализированные медицинские рекомендации. Пожалуйста, обсудите ваши индивидуальные варианты лечения с вашей онкологической командой.