Даратумумаб плюс леналидомид после трансплантации: лучшие результаты для пациентов с множественной миеломой во всех группах риска

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Понимание множественной миеломы и ландшафта лечения
• Исследование AURIGA: дизайн и участники
• Как проводилось исследование
• Ключевые результаты: частота достижения отрицательного результата по MRD
• Результаты в подгруппах с высоко рисковыми генетическими особенностями
• Результаты выживаемости без прогрессирования
• Профиль безопасности у пожилых пациентов и пациентов африканского происхождения
• Что это означает для пациентов
• Ограничения данного анализа
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании AURIGA добавление даратумумаба к поддерживающей терапии леналидомидом после трансплантации стволовых клеток увеличило частоту достижения отрицательного результата по MRD через 12 месяцев до 50,5% по сравнению с 18,8% при приеме только леналидомида.
• То же исследование показало снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 47% при приеме даратумумаба плюс леналидомид по сравнению с приемом только леналидомида.
• Преимущества наблюдались во всех возрастных группах, расовых группах и категориях цитогенетического риска, включая пациентов с высокорисковыми генетическими особенностями.
• Среди пациентов, соответствующих модифицированным критериям высокого риска IMS 2024, 41,2% получавших даратумумаб в комбинации с леналидомидом достигли отрицательного результата по минимальной остаточной болезни (MRD), против 0% у пациентов, получавших только леналидомид.
• Низкий уровень клеток крови и некоторые инфекции были более распространены при приеме даратумумаба в комбинации с леналидомидом; три случая смерти из-за побочных эффектов лечения произошли, все среди пожилых пациентов.

Почему это исследование важно

Множественная миелома — это рак плазматических клеток, типа белых кровяных клеток, находящихся в костном мозге. Несмотря на значительный прогресс в лечении за последние два десятилетия, определенные пациенты продолжают сталкиваться с неблагоприятными исходами, особенно те, у кого в раковых клетках присутствуют высокорисковые генетические аномалии (HRCAs).

Стандартный подход для пациентов, подходящих для трансплантации, включает индукционную терапию (химиотерапию для уменьшения размера опухоли), за которой следует химиотерапия в высоких дозах и аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ASCT) — процедура, при которой собственные стволовые клетки пациента собираются, костный мозг уничтожается химиотерапией в высоких дозах, а затем стволовые клетки возвращаются для восстановления костного мозга. После восстановления после трансплантации пациенты обычно получают поддерживающую терапию, чтобы предотвратить возврат рака. Леналидомид (R) был стандартным препаратом для поддерживающего лечения.

Это исследование изучает, может ли добавление даратумумаба — таргетной антителотерапии — к поддерживающей терапии леналидомидом улучшить исходы, особенно для пациентов с высоким риском рецидива.

Понимание множественной миеломы и ландшафта лечения

Даратумумаб — это человеческое IgGκ моноклональное антитело, нацеленное на белок CD38, обнаруженный на клетках миеломы. Он действует за счет прямого воздействия на опухоль и путем помощи иммунной системе в атаке на раковые клетки. Благодаря благоприятному профилю эффективности даратумумаб уже одобрен как монотерапия для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, а также в комбинации со стандартными методами лечения как для newly diagnosed ( Newly Diagnosed ), так и для рецидивирующих пациентов. Это первое анти-CD38 антитело, показавшее пользу для пациентов, подходящих для трансплантации, не подходящих для трансплантации и не являющихся кандидатами на трансплантацию с newly diagnosed множественной миеломой в различных фазах терапии, включая индукцию, консолидацию и поддерживающую терапию.

Несмотря на быстрый прогресс, определенные характеристики пациента и заболевания все еще предсказывают неблагоприятные исходы, включая этническую принадлежность (исторически у пациентов африканского происхождения наблюдались более плохие исходы), возраст и наличие высокорисковых цитогенетических аномалий. На протяжении десятилетий высокорисковые цитогенетические особенности определялись наличием одной или нескольких из трех специфических хромосомных аномалий:

• t(4;14) — транслоляция между хромосомами 4 и 14
• t(14;16) — транслоляция между хромосомами 14 и 16
• del(17p) — делеция части хромосомы 17

Это «первоначальное» определение было позже пересмотрено, чтобы также включать t(14;20) и усиление/амплификацию хромосомы 1q21 (gain/amp[1q21]). В 2024 году Международное общество по миеломе (IMS) представило обновленное консенсусное определение высокорискового заболевания. Согласно критериям 2024 года, высокорисковое заболевание включает любое из следующего:

• del(17p), присутствующий как минимум в 20% клеток
• Мутация TP53 (генетическое изменение в ключевом гене-супрессоре опухолей)
• Биллельная (обе копии) делеция 1p32
• Моноаллельная (одна копия) делеция 1p32 в сочетании с усилением/амплификацией(1q21)
• t(4;14), t(14;16) или t(14;20) в сочетании с усилением/амплификацией(1q21) и/или моноаллельной делецией(1p32)
• Комбинация высокого уровня бета-2-микроглобулина (ß2M; более 5,5 мг/дл) с нормальным уровнем креатинина (менее 1,2 мг/дл)

Поскольку определение IMS 2024 является очень новым, лишь немногие исследования сообщают о результатах для пациентов, соответствующих этим обновленным критериям. Данный анализ помогает заполнить этот пробел.

Исследование AURIGA: Дизайн и участники

Исследование AURIGA (идентификатор ClinicalTrials.gov NCT03901963) — это рандомизированное, открытое, многоцентровое клиническое исследование фазы 3 с активным контролем, которое стало первым исследованием, разработанным для оценки добавления подкожного даратумумаба к поддерживающей терапии леналидомидом у пациентов с Newly diagnosed multiple myeloma, подходящих для трансплантации.

В исследование были включены пациенты из 52 центров на территории США и Канады. Для соответствия критериям отбора пациенты должны были удовлетворять нескольким важным условиям:

• Быть в возрасте от 18 до 79 лет
• Иметь Newly diagnosed multiple myeloma после как минимум 4 циклов индукционной терапии
• Пройти высокодозную терапию и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 12 месяцев с момента начала индукционной терапии
• Быть рандомизированными в течение 6 месяцев после трансплантации
• Никогда не получать лечение антителами против CD38
• Иметь определяемую минимальную остаточную болезнь (MRD положительная) при пороге чувствительности 10⁻⁵ (то есть 1 раковая клетка на 100 000 нормальных клеток), измеренную с помощью секвенирования нового поколения
• Достичь как минимум очень хорошего частичного ответа (VGPR) или лучше после трансплантации
• Иметь статус по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–2, что означает полную активность или способность к передвижению

Всего было набрано и рандомизировано в соотношении 1:1 200 пациентов для получения либо даратумумаба плюс леналидомид (D-R; n=99), либо только леналидомида (R; n=101). Примечательно, что 22% пациентов в исследовании были чернокожими — это значительное и важное представительство в клиническом исследовании multiple myeloma.

План лечения был следующим:

• Леналидомид: Все пациенты получали 10 мг леналидомида ежедневно в дни 1–28 каждого 28-дневного цикла, с возможностью увеличения дозы до 15 мг после 3 циклов при хорошей переносимости и по усмотрению исследователя.
• Даратумумаб (только группа D-R): Пациенты получали 1800 мг даратумумаба, предварительно смешанного с рекомбинантной человеческой гиалуронидазой PH20 (2000 ЕД/мл, с использованием технологии доставки препарата ENHANZE®) путем подкожной инъекции — еженедельно в течение циклов 1 и 2, каждые 2 недели в течение циклов 3–6 и каждые 4 недели начиная с цикла 7.

Лечение продолжалось запланированным максимумом 36 циклов (около 3 лет) или до прогрессирования заболевания, возникновения неприемлемой токсичности или добровольного отказа пациента от участия.

Как проводилось исследование

Пациенты были стратифицированы при рандомизации по цитогенетическому риску на основе оценки исследователя (стандартный риск/неизвестно против высокого риска), причем высокий риск изначально определялся как наличие хотя бы одного из следующих факторов: del(17p), t(4;14) или t(14;16).

Основная конечная точка — главный показатель эффективности — заключалась в частоте достижения статуса MRD-отрицательности от исходного уровня до 12 месяцев поддерживающей терапии. Это определялось как доля пациентов, которые перешли от наличия определяемой минимальной остаточной болезни к достижению статуса MRD-отрицательности (при пороге чувствительности 10⁻⁵) в течение 12 месяцев после начала поддерживающей терапии, не имея при этом прогрессирования заболевания и не начиная последующую противомиеломную терапию.

Минимальная остаточная болезнь оценивалась с помощью секвенирования нового поколения образцов аспирата костного мозга в центральной лаборатории с использованием теста clonoSEQ® (Adaptive Biotechnologies) при минимальном пороге чувствительности 10⁻⁵. Образцы костного мозга собирались на этапе скрининга, а также через 12, 18, 24 и 36 месяцев после начала поддерживающей терапии в пределах допустимого окна ±30 дней от запланированного визита.

Ответ на лечение и прогрессирование заболевания оценивались с помощью валидированного компьютеризованного алгоритма в соответствии с критериями ответа Международной рабочей группы по миелому (IMWG) 2016 года.

Это постхок-анализ (после факта) подгруппы был проведен на этапе первичного анализа, который состоялся после того, как все рандомизированные пациенты либо завершили 12 месяцев поддерживающей терапии, либо у них произошло прогрессирование заболевания, либо они скончались, либо прекратили участие в исследовании. Анализ изучал исходы по нескольким клинически значимым подгруппам: раса (черная или белая), возраст (до 65 лет или 65 лет и старше), стадия заболевания по системе ISS на момент диагноза (I, II или III), статус ответа на исходном уровне (VGPR или полный ответ или лучше) и цитогенетический риск согласно оригинальным, пересмотренным и измененным критериям IMS 2024.

В данном анализе для оценки цитогенетического риска использовались следующие важные определения:

• Оригинальные критерии: Наличие del(17p), t(4;14) и/или t(14;16)
• Пересмотренные критерии: Наличие del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) и/или gain/amp(1q21)
• Измененные критерии IMS 2024: Наличие del(17p) в ≥20% клеток; del(1p32), сопутствующее gain/amp(1q21); или t(4;14), t(14;16) и/или t(14;20), сопутствующие gain/amp(1q21) и/или del(1p32)

В исследовании AURIGA данные о мутациях TP53, различиях между моноаллельным и бисслельным del(1p32), а также об уровне бета-2-микроглобулина и креатинина на момент диагноза не собирались — поэтому критерии IMS 2024 были слегка изменены в зависимости от доступности данных.

Ключевые результаты: Частота достижения статуса MRD-отрицательного ответа

Первичный анализ исследования AURIGA — ранее сообщенный со средней продолжительностью наблюдения 32,3 месяца — показал, что поддерживающая терапия D-R значительно улучшила частоту достижения MRD-отрицательного статуса (10⁻⁵) к 12 месяцам по сравнению с терапией R alone: 50,5% против 18,8%, соответственно. Это соответствует отношению шансов 4,51 (95% доверительный интервал [ДИ], 2,37–8,57; P<0,0001), что означает, что пациенты в группе D-R были более чем в четыре раза чаще достигали MRD-отрицательного статуса. Кроме того, терапия D-R была связана со снижением риска прогрессирования заболевания или смерти на 47% (коэффициент риска [HR], 0,53; 95% ДИ, 0,29–0,97; P=0,0361).

Этот новый анализ подгрупп показывает, что польза от терапии D-R была последовательной во всех рассмотренных подгруппах. Ниже приведены частота достижения MRD-отрицательного статуса к 12 месяцам для ключевых групп пациентов:

• Пациенты младше 65 лет: D-R 49,2% (30/61) против R 19,7% (12/61); отношение шансов (OR) 3,95 (95% ДИ, 1,76–8,85)
• Пациенты 65 лет и старше: D-R 52,6% (20/38) против R 17,5% (7/40); OR 5,24 (95% ДИ, 1,86–14,74)
• Пациенты белой расы: D-R 46,3% (31/67) против R 20,6% (14/68); OR 3,32 (95% ДИ, 1,55–7,10)
• Пациенты черной расы: D-R 60,0% (12/20) против R 16,7% (4/24); OR 7,50 (95% ДИ, 1,85–30,34)
• Стадия ISS I: D-R 47,5% (19/40) против R 21,1% (8/38); OR 3,39 (95% ДИ, 1,25–9,19)
• Стадия ISS II: D-R 46,4% (13/28) против R 18,9% (7/37); OR 3,71 (95% ДИ, 1,23–11,25)
• Стадия ISS III: D-R 65,2% (15/23) против R 13,0% (3/23); OR 12,50 (95% ДИ, 2,83–55,25)
• VGPR на момент включения в исследование: D-R 38,0% (27/71) против R 15,5% (11/71); OR 3,35 (95% ДИ, 1,50–7,46)
• Полный ответ (≥CR) на момент включения в исследование: D-R 82,1% (23/28) против R 26,7% (8/30); OR 12,65 (95% ДИ, 3,58–44,64)

Эти данные показывают, что независимо от возраста пациента (молодой или пожилой), расовой принадлежности (белый или черный) и стадии заболевания на ранних или поздних этапах, добавление даратумумаба последовательно улучшало шансы на достижение глубокой ремиссии.

Результаты для подгрупп с высоким генетическим риском

Одним из наиболее важных аспектов данного анализа является его фокус на пациентах с цитогенетическими аномалиями высокого риска — группе, которая обычно имеет наименее благоприятный исход при стандартном лечении. Результаты были впечатляющими.

По первоначальным критериям высокого риска (del[17p], t[4;14] и/или t[14;16]):

• Д-Р обеспечил конверсию в MRD-отрицательный статус у 31,8% (7/22) пациентов против лишь 6,7% (1/15) при применении только Р (ОШ 6,53; 95% ДИ, 0,71–60,05)

По пересмотренным критериям высокого риска (с добавлением t[14;20] и/или gain/amp[1q21]):

• Д-Р обеспечил конверсию в MRD-отрицательный статус у 43,8% (14/32) против 13,3% (4/30) при применении только Р (ОШ 5,06; 95% ДИ, 1,43–17,88)

По модифицированным критериям высокого риска IMS 2024:

• Д-Р обеспечил конверсию в MRD-отрицательный статус у 41,2% (7/17) против 0% (0/8) при применении только Р

Среди подгрупп с модифицированным высоким риском по критериям IMS 2024 ни один пациент в группе Р не достиг MRD-отрицательного статуса, тогда как показатели для Д-Р варьировались от 20% до 75% в зависимости от конкретной аномалии:

• ≥20% del(17p): Д-Р 20,0% (2/10) против Р 0% (0/2)
• t(4;14)/(14;16)/(14;20) плюс gain/amp(1q21) и/или del(1p32): Д-Р 40,0% (2/5) против Р 0% (0/6)
• del(1p32) плюс gain/amp(1q21): Д-Р 75,0% (3/4) против отсутствия таких случаев в этой подгруппе для Р

Для пациентов с цитогенетически ультравысокорисковым заболеванием — определяемым как наличие двух или более пересмотренных аномалий высокого риска (HRCAs) — результаты были особенно обнадеживающими. Ни один пациент в группе Р (0/10) не достиг MRD-отрицательного статуса, тогда как 54,5% (6/11) пациентов в группе Д-Р достигли этого показателя.

Аналогичные тенденции наблюдались для общих показателей конверсии в MRD-отрицательный статус (в любой момент времени во время исследования). Среди пациентов с ультравысоким риском 63,6% (7/11) в группе Д-Р достигли MRD-негативности против 0% (0/10) в группе Р. В подгруппах с модифицированным высоким риском по критериям IMS 2024 общие показатели конверсии варьировались от 40% до 75% для Д-Р против 0% для Р.

Результаты выживаемости без прогрессирования

Выживаемость без прогрессирования (ВПБ) — продолжительность времени, в течение которого пациенты живут без ухудшения заболевания, — является критически важным показателем для пациентов. При медиане наблюдения 32,3 месяца ВПБ была благоприятнее для Д-Р во всех подгруппах, независимо от возраста, расы, стадии заболевания или цитогенетического статуса риска.

Отношения рисков (где значение ниже 1,0 благоприятствует Д-Р) для ключевых цитогенетических подгрупп составили:

• Стандартный риск (первоначальные критерии): ОР 0,59 (95% ДИ, 0,23–1,49)
• Высокий риск (первоначальные критерии): ОР 0,60 (95% ДИ, 0,21–1,70); медианная ВПБ не достигнута в группе Д-Р против 16,7 месяца в группе Р
• Пересмотренный стандартный риск (0 HRCAs): HR 0,69 (95% ДИ, 0,24–1,95)
• Пересмотренный высокий риск (≥1 HRCA): HR 0,53 (95% ДИ, 0,21–1,31); медиана PFS не достигнута в обеих группах
• Модифицированный IMS 2024 стандартный риск: HR 0,42 (95% ДИ, 0,16–1,07)
• Модифицированный IMS 2024 высокий риск: HR 0,45 (95% ДИ, 0,13–1,53); медиана PFS составила 32,8 месяца с D-R против 16,7 месяца с R
• 0 HRCAs: HR 0,69 (95% ДИ, 0,24–1,95)
• 1 HRCA: HR 0,36 (95% ДИ, 0,09–1,45)
• ≥2 HRCAs (ультравысокий риск): HR 0,61 (95% ДИ, 0,17–2,25)
• Усиление/амплификация(1q21), независимо от других HRCAs: HR 0,46 (95% ДИ, 0,13–1,59)

У пациентов с изолированным усилением/амплификацией(1q21) эффект лечения не мог быть количественно оценен, поскольку в группе D-R не произошло ни одного события PFS (прогрессирование заболевания или смерть), по сравнению с 4 событиями в группе R.

Эти результаты демонстрируют последовательную тенденцию к улучшению выживаемости без прогрессирования при поддерживающей терапии D-R, причем наиболее сильные эффекты наблюдаются в группах наивысшего риска при использовании самых современных определений высокого риска заболевания.

Профиль безопасности у пожилых пациентов и пациентов чернокожей расы

Поскольку пациенты пожилого возраста (65 лет и старше) и пациенты чернокожей расы исторически были недостаточно представлены в клинических исследованиях, исследователи специально изучили исходы безопасности в этих группах. Хорошая новость: новых проблем с безопасностью не выявлено.

Цитопения 3/4 степени (низкий уровень клеток крови) была зарегистрирована в обеих возрастных группах, при этом общая частота была выше в группе D-R по сравнению с R:

• Моложе 65 лет: D-R 52,5% против R 46,6%
• 65 лет и старше: D-R 56,8% против R 47,5%

Инфекции 3/4 степени показали смешанную картину в зависимости от возраста:

• Моложе 65 лет: D-R 18,6% против R 10,3%
• 65 лет и старше: D-R 18,9% против R 17,5% (аналогично между группами)

Тяжелые нежелательные явления, связанные с лечением (TEAE), были выше с D-R среди более молодых пациентов (23,7% против 12,1%), но аналогичны среди пожилых пациентов (40,5% против 37,5%).

Частота TEAE, приведших к прекращению лечения, была выше с D-R в обеих возрастных группах: 11,9% против 6,9% у пациентов моложе 65 лет и 18,9% против 10,0% у пациентов 65 лет и старше.

Смертность от нежелательных явлений, возникших в ходе лечения, была низкой в целом — всего 3 случая смерти, все из которых произошли среди пожилых пациентов.

Что это означает для пациентов

Данный анализ предоставляет убедительные доказательства того, что добавление даратумумаба к поддерживающей терапии леналидомидом после трансплантации стволовых клеток приносит пользу пациентам независимо от возраста, расы или цитогенетического риска. Примечательна согласованность результатов во всех рассмотренных подгруппах.

Для пациентов африканского происхождения результаты имеют особое значение. У пациентов африканского происхождения в группе Д-Р показатель конверсии в MRD-отрицательный статус составил 60,0% — самый высокий среди всех подгрупп по возрасту и расе — по сравнению всего с 16,7% при монотерапии леналидомидом (ОШ 7,50). Это указывает на то, что поддерживающая терапия Д-Р может помочь преодолеть longstanding disparities в исходах множественной миеломы.

Для пациентов с высокорисковыми цитогенетическими аномалиями — особенно тех, кто соответствует новейшим критериям IMS 2024 или имеет заболевание ультравысокого риска (2 и более аномалий) — результаты носят трансформирующий характер. В группе высокого риска по модифицированным критериям IMS 2024 ни один пациент, получавший только леналидомид, не достиг MRD-отрицательного статуса, тогда как 41,2% пациентов, получавших Д-Р, достигли его. Даже среди пациентов с наиболее агрессивными признаками заболевания поддерживающая терапия Д-Р обеспечила измеримые и значимые преимущества.

Тот факт, что тенденции по выживаемости без прогрессирования (PFS) благоприятствовали Д-Р даже в группах с наивысшим риском — медианная PFS увеличилась более чем вдвое в некоторых анализах (32,8 месяца против 16,7 месяца в группе высокого риска по модифицированным критериям IMS 2024) — подчеркивает клиническую ценность этого комбинированного подхода.

Ограничения данного анализа

Важно понимать, что именно этот исследование могло и не могло доказать. Следует отметить несколько ограничений:

• Это постхок-анализ. Анализ подгрупп был проведен после того, как стали известны основные результаты исследования, что означает его исследовательский характер, а не заранее запланированный окончательный тест.
• Малый размер подгрупп. Многие из подгрупп — особенно группы с высокорисковыми цитогенетическими показателями — имели небольшое количество пациентов. Например, только 17 пациентов в группе Д-Р и 8 в группе Р соответствовали модифицированным критериям высокого риска IMS 2024. Малый размер выборки означает более широкие доверительные интервалы и меньшую уверенность в точном размере преимущества.
• Дисбаланс между группами лечения. Наблюдался дисбаланс по исходным критериям высокорисковых цитогенетических показателей (Д-Р, n=22; Р, n=15), в первую очередь из-за большего числа пациентов в группе Д-Р с делецией(17p). Это было обусловлено тем, что исследователи смешивали цитогенетические оценки на момент рандомизации с данными, полученными при скрининге или диагностике. Примечательно, что и в группе высокого риска по модифицированным критериям IMS 2024 наблюдался дисбаланс, с большим количеством пациентов с высоким риском в группе Д-Р (17 против 8) — однако Д-Р все равно продемонстрировала сильные преимущества.
• Модифицированные критерии IMS 2024. Поскольку данные о мутациях TP53, уровне бета-2-микроглобулина и креатинина на момент диагностики или о моноаллельной versus билиаллельной делеции(1p32) не собирались, полные критерии IMS 2024 не могли быть применены в точности так, как задумывалось.
• Продолжительность наблюдения. Медианная продолжительность наблюдения составила 32,3 месяца, что относительно мало для оценки долгосрочных исходов при множественной миеломе.
• Статистическая значимость по PFS в подгруппах не достигнута. Хотя тенденции благоприятствовали Д-Р последовательно, доверительные интервалы для отношения рисков (hazard ratios) по PFS пересекали отметку 1,0 в подгруппах, что означает отсутствие статистической значимости преимуществ по PFS на уровне подгрупп — хотя основной анализ показал значимое преимущество в целом.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на выводах этого исследования, пациентам с Newly diagnosed множественной миеломой, проходящим аутологичную трансплантацию стволовых клеток, следует обсудить со своей медицинской командой следующее:

1. Спросите о вариантах поддерживающей терапии после трансплантации. Добавление даратумумаба к поддерживающей терапии леналидомидом значительно увеличило показатели конверсии в MRD-отрицательный статус (50,5% против 18,8%) и снизило риск прогрессирования или смерти на 47% по сравнению с монотерапией леналидомидом.
2. Знайте свой цитогенетический статус риска. Понимание того, имеет ли ваша миелома высокорисковые генетические особенности — включая новейшие критерии IMS 2024, такие как делеция(17p) в ≥20% клеток, мутации TP53 или комбинации аномалий, — может помочь в принятии решений о лечении. Спросите своего врача, включала ли ваша диагностика оценку этих маркеров.
3. Не считайте высокий риск безысходным. Даже среди пациентов с заболеванием ультравысокого риска (2 и более высокорисковых аномалий) 54,5% тех, кто получал Д-Р, достигли MRD-отрицательного статуса, по сравнению с 0% при монотерапии леналидомидом.
4. Рассмотрите тестирование на MRD. Статус MRD является мощным индикатором того, насколько хорошо работает лечение. Спросите, доступно и рекомендуется ли в вашем случае тестирование на MRD с помощью секвенирования нового поколения (например, clonoSEQ®).
5. Раса и возраст не должны ограничивать варианты лечения. Преимущества поддерживающей терапии D-R наблюдались во всех возрастных и расовых группах, включая пожилых пациентов (65+) и чернокожих пациентов, при этом в этих популяциях не было выявлено дополнительных проблем с безопасностью.
6. Обсудите управление побочными эффектами. Хотя терапия D-R была связана с более высоким уровнем низких показателей клеток крови и некоторыми инфекциями, серьезные события поддавались контролю, а смерти от побочных эффектов лечения были редкими (всего 3 случая). Ваша медицинская команда может помочь в мониторинге и управлении этими побочными эффектами.
7. Обращайтесь в центр, имеющий опыт лечения миеломы. Это исследование проводилось на 52 академических и общинных площадках по всей территории США и Канады. Доступ к клиническим испытаниям и опытной мультидисциплинарной помощи может существенно повлиять на результаты.

Часто задаваемые вопросы

Что такое отрицательный результат по минимальной остаточной болезни (MRD) и почему это важно?

Отрицательный результат по MRD означает, что раковые клетки не обнаруживаются при чувствительности 1 на 100 000 клеток, измеряемой с помощью секвенирования нового поколения. В исследовании AURIGA пациенты, получавшие даратумумаб в комбинации с леналидомидом после трансплантации, были более чем в четыре раза чаще достигали отрицательного результата по MRD к 12 месяцам по сравнению с теми, кто получал только леналидомид. Статус MRD является мощным индикатором эффективности лечения.

Кто мог участвовать в исследовании AURIGA?

Пациенты в возрасте от 18 до 79 лет с впервые диагностированной множественной миеломой, которые прошли не менее четырех циклов индукционной терапии, получили высокодозную терапию и аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток в течение 12 месяцев после начала индукции и были рандомизированы в течение 6 месяцев после трансплантации. Они должны были иметь положительный результат по MRD при чувствительности 10⁻⁵, достичь как минимум очень хорошего частичного ответа после трансплантации и никогда ранее не получать лечение антителами против CD38.

Каковы были основные результаты добавления даратумумаба к леналидомиду в поддерживающей терапии?

В исследовании AURIGA даратумумаб в комбинации с леналидомидом (D-R) увеличил частоту достижения отрицательного результата по MRD к 12 месяцам до 50,5% по сравнению с 18,8% при приеме только леналидомида. D-R также снизило риск прогрессирования заболевания или смерти на 47% по сравнению с приемом только леналидомида. Эти преимущества наблюдались во всех возрастных и расовых группах, а также в категориях цитогенетического риска, включая высокий риск.

Действовало ли лечение для пациентов с высокорисковыми генетическими особенностями?

Да. В исследовании AURIGA среди пациентов, соответствующих модифицированным критериям высокого риска IMS 2024, 41,2% получавших D-R достигли отрицательного результата по MRD по сравнению с 0% получавших только леналидомид. Для пациентов с ультравысокорисковым заболеванием (две или более высокорисковых аномалий) 54,5% в группе D-R достигли отрицательного результата по MRD по сравнению с 0% в группе только леналидомида. Эти выводы основаны на небольших подгруппах, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью.

Какие побочные эффекты были сообщены при приеме даратумумаба в комбинации с леналидомидом?

В исследовании AURIGA низкие показатели клеток крови (цитопения 3/4 степени тяжести) были более распространены при терапии D-R по сравнению с только леналидомидом: 52,5% против 46,6% у пациентов младше 65 лет и 56,8% против 47,5% у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Инфекции 3/4 степени тяжести также были выше при терапии D-R у более молодых пациентов (18,6% против 10,3%), но схожи у пожилых пациентов (18,9% против 17,5%). Произошло три смерти из-за побочных эффектов лечения, все они — у пожилых пациентов.

Как долго длится поддерживающее лечение после трансплантации стволовых клеток?

В исследовании AURIGA лечение продолжалось до запланированного максимума в 36 циклов (около 3 лет) или до прогрессирования заболевания, неприемлемой токсичности или пока пациент не решил прекратить участие. Леналидомид принимался ежедневно с 1 по 28 день каждого 28-дневного цикла. Даратумумаб вводился подкожно еженедельно в течение циклов 1–2, каждые 2 недели в течение циклов 3–6 и каждые 4 недели начиная с цикла 7.

Что мне следует спросить у врача о поддерживающей терапии после трансплантации?

Спросите о вариантах поддерживающей терапии после трансплантации, включая целесообразность добавления даратумумаба к леналидомиду для вас. Спросите о вашем статусе цитогенетического риска, включая новые маркеры, такие как del(17p) по крайней мере в 20% клеток или мутации TP53. Спросите, доступно ли тестирование на MRD с помощью секвенирования нового поколения. Обсудите управление побочными эффектами, поскольку терапия D-R была связана с более высоким уровнем низких показателей клеток крови и некоторых инфекций.

Когда пациенту с впервые диагностированной множественной миеломой следует рассмотреть возможность получения второго мнения о поддерживающей терапии даратумумабом в комбинации с леналидомидом после трансплантации стволовых клеток?

Второе мнение может быть полезным перед принятием решения о поддерживающей терапии после трансплантации, особенно когда статус цитогенетического риска неясен. Высокосигнальные особенности включают del(17p) по крайней мере в 20% клеток, мутации TP53 и комбинации аномалий согласно критериям 2024 года. Поскольку многие пациенты не тестировались на все эти маркеры, независимый обзор может прояснить, целесообразно ли применение даратумумаба в комбинации с леналидомидом. Тестирование MRD с помощью секвенирования нового поколения также влияет на это решение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Daratumumab plus lenalidomide maintenance in newly diagnosed multiple myeloma after transplant: AURIGA subgroup analyses.

Authors: Foster L, Anderson LD, Chung A, Chaulagain CP, Pettijohn E, Cowan AJ, Costello C, Larson S, Sborov DW, Shain KH, Silbermann R, Voorhees P, Krevvata M, Pei H, Patel S, Khare V, Cortoos A, Carson R, Lin TS, Badros A.

Journal: Blood Cancer Journal (2025) 15:154; published by Nature Publishing Group

DOI: https://doi.org/10.1038/s41408-025-01355-0

Clinical trial registration: ClinicalTrials.gov Identifier NCT03901963

Funding/support: The study involved authors affiliated with Johnson & Johnson (the manufacturer of daratumumab) and multiple academic medical centers. The corresponding author is affiliated with the University of Virginia Division of Hematology Oncology.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале Blood Cancer Journal. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские консультации. Пациентам следует всегда обсуждать свои индивидуальные планы лечения со своими лечащими врачами.