Геронаука в эпоху COVID-19: почему нацеливание на само старение может защитить нас от этой и будущих пандемий

Содержание

• Ключевые моменты
• Старение как фактор риска COVID-19 и других инфекций
• Что такое геронаука?
• Дисфункция иммунитета и инфламмэйджинг: стареющая иммунная система
• Что мы можем сделать сегодня?
• Геропротекторы: существующие препараты, воздействующие на старение
• Необходимость ускоренного развития геропрепаратов
• Биотехнологии и конвейер разработки лекарств
• Подход геронауки принесет пользу не только хронологически пожилым людям
• Стратегические направления исследований: оценка старения, мультиморбидности и frailty (истощения)
• Политические последствия: уроки пандемии
• Что это означает для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Пожилые пациенты наиболее уязвимы к COVID-19: по состоянию на апрель 2020 года 77% смертей в США пришлись на людей в возрасте 65 лет и старше.
• Геронаука воздействует на биологию старения, чтобы отсрочить или предотвратить множество возрастных заболеваний, включая риск инфекционных болезней.
• Прием метформина был связан со снижением смертности среди пациентов с диабетом в Ухане, зараженных COVID-19: 2,9% против 12,3%.
• Меры образа жизни, такие как правильное питание, физические упражнения, управление стрессом и сон, поддерживают иммунную функцию.
• Не занимайтесь самолечением метформином или рапамицином; это экспериментальные геропротекторы, требующие клинических испытаний.

Старение как фактор риска COVID-19 и других инфекций

Данные о COVID-19 однозначно свидетельствуют по крайней мере об одном: пожилые люди наиболее уязвимы к госпитализации, инвалидности и смерти после заражения новым коронавирусом. По состоянию на апрель 2020 года Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) сообщили, что 77% всех смертей от COVID-19 в Соединенных Штатах пришлись на людей в возрасте 65 лет и старше.

Возрастной риск ошеломляет. Среди зараженных люди в возрасте 80 лет и старше умирают со скоростью, которая в 200 раз выше, чем у людей в возрасте 20-ти лет. Эта уязвимость перед инфекцией не нова. Даже до COVID-19 риск смерти от пневмонии возрастал примерно в 1000 раз между возрастом 25 и 85 лет.

Эта закономерность означает, что проблема заключается не просто в самом вирусе, а в старении организма, которое делает его столь уязвимым. Именно поэтому авторы утверждают, что подход геронауки — направленный непосредственно на процесс старения — будет актуален не только для этой пандемии, но и для будущих инфекций, эпидемий и пандемий, с которыми нам еще предстоит столкнуться.

Что такое геронаука?

Геронаука — это научная область, поддерживаемая Национальным институтом по проблемам старения (NIA) и другими организациями, которая стремится понять, как биология старения обусловливает возраст-зависимые заболевания. Основная идея заключается в том, что само старение является наибольшим фактором риска для большинства хронических заболеваний, поэтому модификация процесса старения может отсрочить, предотвратить или вылечить множество заболеваний одновременно.

Геронауки давно выдвинули гипотезу о том, что путем воздействия на биологию старения можно отсрочить все заболевания, связанные со старением. Это основано на хорошо разработанной концепции «признаков старения» — наборе взаимосвязанных биологических процессов, включая геномную нестабильность, клеточное старение, митохондриальную дисфункцию и другие. Все эти признаки связаны между собой, поэтому воздействие на один признак часто приводит к улучшению других.

В исследованиях на животных ученым удалось значительно увеличить как продолжительность здоровой жизни (годы жизни, проведенные в хорошем здоровье), так и общую продолжительность жизни, воздействуя на эти признаки с помощью генетических инструментов и таких препаратов, как метформин и рапамицин. Это демонстрирует, что старение — это изменяемое состояние, а не неизменная судьба.

Иммунная дисфункция и инфламмэйджинг: стареющая иммунная система

Особое значение в контексте пандемии COVID-19 имеют два изменения, связанные со старением, которые лежат в основе уязвимости пожилых людей перед инфекциями. Первое — иммуносенесценция — постепенное ослабление иммунной системы по мере старения, что затрудняет борьбу с новыми инфекциями. Второе — инфламмэйджинг — состояние хронического вялотекущего воспаления, которое развивается с возрастом и может вызывать чрезмерную и вредную воспалительную реакцию на инфекцию.

Однако авторы подчеркивают, что улучшение иммунитета и снижение уровня воспаления до показателей молодости — это лишь часть цели. Такие подходы также повышают устойчивость организма к самой болезни, поскольку все тело должно реагировать на серьезный стрессор, такой как инфекция коронавирусом. Стремясь воздействовать на лежащую в основе биологию старения, геронаука стремится сделать более устойчивым весь организм, а не только иммунную систему.

Что мы можем сделать уже сегодня?

Пожилые люди находятся в группе риска отчасти потому, что сила нашего иммунного ответа снижается по мере старения. Кроме того, многих ослабляют сопутствующие возрастные заболевания — такие как сердечно-сосудистое заболевание, сахарный диабет и легочные заболевания, — которые еще больше снижают устойчивость. Итак, пока не станет доступна вакцина или эффективное лечение, как мы можем защитить себя от инфекции помимо физического дистанцирования и тщательного мытья рук?

Авторы рекомендуют сосредоточиться на поведении, которое, как известно, улучшает иммунный ответ в любом возрасте:

• Правильное питание — питательная диета поддерживает иммунную функцию и снижает воспаление
• Регулярные физические упражнения — даже дома, и даже в все более тесных учреждениях длительного ухода
• Управление стрессом — хронический стресс подавляет иммунные реакции
• Достаточный сон — сон имеет решающее значение для иммунной защиты

Меры общественного здравоохранения, обеспечивающие доступ к здоровому питанию и безопасным условиям среды, также имеют критическое значение, особенно для уязвимых групп населения.

Геропротекторы: существующие препараты, направленные против старения

Помимо здорового образа жизни, авторы предлагают изучить вмешательства с использованием существующих препаратов, имеющих установленный профиль безопасности и воздействующих на биологию старения, иммунные механизмы и устойчивость. Их называют "геропротекторами" или "геротерапевтическими средствами".

Хотя многие геропротекторы успешно прошли доклинические испытания на животных, на сегодняшний день ни один из них не одобрен в качестве геропротектора для применения у людей. Следовательно, авторы настоятельно предостерегают от самолечения любыми из этих соединений. Это экспериментальные подходы, требующие надлежащих клинических испытаний и медицинского наблюдения.

Метформин: перспективный кандидат

Одним из наиболее перспективных геропротекторов является метформин, препарат, который уже принимают более 100 миллионов человек во всем мире в качестве терапии первой линии при сахарном диабете 2 типа. Показано, что метформин воздействует на несколько признаков старения и увеличивает продолжительность здорового периода жизни и общую продолжительность жизни у животных. Наблюдательные исследования и клинические испытания на людях показывают, что прием метформина связан со снижением частоты:

• Сахарного диабета 2 типа (СД2)
• Сердечно-сосудистого заболевания
• Рака
• Когнитивного снижения
• Общей смертности

Интересно, что исследования, восходящие к 1940-м годам, указывали на то, что метформин и подобные ему бигуанидные препараты предотвращают грипп и усиливают иммунный ответ у людей как в живых организмах (in vivo), так и в лабораторных условиях (in vitro). Метформин имеет 60 лет клинического опыта, исключительный профиль безопасности, является дженериком и очень дешев — всего чуть более $0.10 в день.

Метформин уже продемонстрировал защитные свойства против COVID-19. В ретроспективном анализе 283 пациентов с сахарным диабетом 2 типа из Ухани, Китай, с подтвержденным COVID-19, исследователи не обнаружили разницы в продолжительности госпитализации. Однако у лиц, принимавших метформин, смертность в стационаре была значительно ниже: 3 из 104 пациентов (2,9%), по сравнению с теми, кто не принимал метформин, где умерло 22 из 179 пациентов (12,3%). Это драматическая разница.

Кроме того, сообщалось, что у женщин с диабетом, принимавших метформин, наблюдалось примерно снижение смертности на 20% и примерно снижение воспалительного маркера TNFα на 80%, ключевой молекулы, стимулирующей вредное воспаление.

Ингибиторы mTOR: рапамицин и эверолимус

Второй класс препаратов — ингибиторы mTOR, которые, как показано, увеличивают продолжительность здорового периода жизни и общую продолжительность жизни почти у всех протестированных животных, от дрожжей до грызунов. Ингибитор mTOR рапамицин обращает вспять возрастное снижение ответа на вакцину против гриппа у мышей.

Два клинических исследования фазы 2, проведенные компанией resTORbio Inc., показали, что производное рапамицина эверолимус может усиливать ответ на вакцину против гриппа у здоровых пожилых людей. Во втором исследовании фазы 2 также сообщили о поразительном результате: те, кто получал ингибиторы mTOR всего в течение 6 недель, имели значительно меньше инфекций дыхательных путей в течение следующего года по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Это предполагает, что кратковременное ингибирование mTOR может обеспечить защиту не только от гриппа, но и от других распространенных вирусов — включая другие коронавирусы.

Необходимость ускорить развитие геротерапевтических средств сейчас

Учитывая текущий кризис общественного здравоохранения, непропорционально сильно затрагивающий наше стареющее население, авторы утверждают, что необходимо начать обсуждение прагматичных подходов к быстрой проверке этих препаратов в условиях пандемии COVID-19.

На данном этапе необходимы широкие клинические испытания потенциальных геропрофилактических терапий, чтобы обеспечить обширный сбор данных и анализ их потенциальной пользы и показаний.

Потенциальное влияние на общественное здравоохранение огромно. Метформин широко доступен, стоит недорого и уже принимается хронически более чем 100 миллионами людей по всему миру. Авторы отмечают, что даже если лишь небольшой процент пожилых людей избежит госпитализации и смерти от COVID-19, абсолютная польза будет значительной.

Рапамицин также используется в клинической практике на протяжении многих лет и имеет хорошо установленный режим дозирования и профиль безопасности. Хотя серьезные побочные эффекты связаны с высокими дозами у пациентов, проходящих ежедневное лечение рапамицином (например, реципиенты органов пересадки), накапливаются доказательства того, что лечение в более низких дозах рапамицином или его производными вызывает минимальные побочные эффекты у здоровых людей и может существенно улучшить иммунную функцию.

Необходимы рандомизированные контролируемые клинические испытания для оценки того, могут ли рапамицин, метформин и другие потенциальные геропрофилактические препараты:

1. Усилить ответ на будущую вакцину против COVID-19 у пожилых пациентов
2. Защитить от инфекции COVID-19 в целом
3. Снизить тяжесть заболевания у тех, кто заразился

Биотехнологии и конвейер разработки препаратов

Текущие фундаментальные исследования в области геронауки создадут «конвейер» новых соединений, разрабатываемых биотехнологическими компаниями по всему миру. Это может дать новые представления о том, как мы можем модифицировать процесс старения и усилить наш иммунный ответ — возможно, даже улучшив эффективность вакцины против COVID-19, когда она станет доступной.

Авторы оптимистично настроены в отношении того, что дальнейшие инвестиции в биологию старения обеспечат постоянный поток новых кандидатов в геропрофилактические средства, которые можно будет тестировать на широком спектре инфекций и возрастных заболеваний.

Подход на основе геронауки принесет пользу не только хронологически пожилым людям

Эпидемиологические данные указывают на то, что COVID-19 протекает особенно агрессивно среди пожилых людей. Однако даже в этой группе наблюдается большая гетерогенность ответа: одни люди страдают от тяжелых последствий и смерти, тогда как другие выздоравливают с симптомами, мало отличающимися от таковых у молодых пациентов. Эта вариабельность является одной из основных характеристик стареющих популяций.

Существует необходимость выявить тех людей внутри возрастной когорты, которые физиологически моложе или старше своего хронологического возраста. Хотя некоторые пожилые люди более устойчивы, чем ожидалось, другие более хрупки. Те, кто более хрупок (физиологически старше), вероятно, получат наибольшую пользу от подходов на основе геронауки для улучшения своего здоровья.

Важно отметить, что значительная гетерогенность также выявлена среди молодых людей. Люди, которые хронологически молоды, но демонстрируют продвинутый физиологический возраст — часто из-за множества заболеваний или накопленного повреждения — также выиграли бы от подхода на основе геронауки. Эти группы высокого риска включают:

• Людей с мультиморбидностью (несколькими хроническими заболеваниями) наряду с инфекцией SARS-CoV-2
• Людей, перенесших события, оставляющие стойкие последствия (послеледствия), такие как контролируемая инфекция ВИЧ
• Людей, прошедших предыдущую химиотерапию или лучевую терапию
• Людей с инвалидностью
• Людей с ожирением
• Люди, живущие в условиях бедности, которые не могут легко изменить свое взаимодействие с окружающей средой

Стратегические направления исследований: оценка старения, мультиморбидности и хрупкости

Мультиморбидность — наличие нескольких хронических заболеваний одновременно — оказалась основным фактором риска неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19. У пожилых пациентов несколько возрастных заболеваний часто отягощаются множественными факторами риска, что дополнительно увеличивает инвалидность и смертность.

Авторы призывают к срочной разработке аналитических методологий, которые позволят проводить диагностическую оценку того, как несколько сопутствующих заболеваний влияют на исход COVID-19. Это включает выявление уникальных или комбинированных параметров (биомаркеров), которые могут служить факторами риска тяжести заболевания. Способность оценивать риски от нескольких заболеваний и их комбинаций может иметь критические последствия для здравоохранения и социальной политики как во время текущего кризиса, так и при планировании будущих чрезвычайных ситуаций.

Несколько факторов могут быть решающими для исходов у пожилых пациентов, к лучшему или к худшему:

• Лекарственные препараты, такие как ингибиторы АПФ (широко используемые при гипертонии и сердечной недостаточности)
• Вакцинация (включая вакцины против гриппа и пневмококковой инфекции)
• Витамины и другие добавки
• Другие вмешательства, более распространенные среди пожилых людей и по-разному влияющие на них

Эффективность конкретных терапевтических режимов — таких как различные способы доставки кислорода, протоколы реанимации, лекарства, вакцины и адъюванты вакцин — должна быть оценена и скорректирована специально для пожилых пациентов, чье ведение может кардинально отличаться от ведения молодых пациентов с критическим состоянием.

Эта оценка мультиморбидности должна сочетаться с систематической оценкой статуса старения и хрупкости с использованием стандартизированных методов и показателей. Авторы призывают к стратегиям проведения периодической оценки хрупкости при непрерывном долгосрочном наблюдении за пожилыми людьми. Это может выявить не только глобальные детерминанты старения, консервативные для разных популяций, но и локальные различия в старении и здоровье во всем мире.

Они также подчеркивают необходимость разработки стандартизированных биомаркеров биологического и физиологического возраста — как для оценки и прогнозирования рисков возрастного ухудшения здоровья, так и для оценки эффективности потенциальных терапий в области геронауки.

Наконец, авторы выступают за вовлечение широкой общественности в эти оценочные исследования — не только в качестве испытуемых, но и как активных и наделенных полномочиями "граждан-ученых." Увеличение уровня научного образования в области геронауки может помочь людям оценивать доказательства и осмысленно участвовать в исследованиях.

Для того чтобы такие методологии работали, необходимо улучшить доступность, открытость, обмен данными и интероперабельность клинических данных о больших группах людей — предпочтительно долгосрочных (лонгитюдных) данных — включая клинические состояния и заболевания, демографические характеристики и широкий спектр оценочных параметров: биохимических, метаболических, иммунологических, физиологических и функциональных. Большинство этих данных уже рутинно доступны в клинической практике и исследовательских условиях.

Политические последствия: уроки пандемии

Глобальная чрезвычайная ситуация, связанная с COVID-19, показала огромному числу людей жизненно важную необходимость предотвращения мультиморбидности в пожилом возрасте, защиты пожилых людей и улучшения их продолжительности здоровой жизни. Сторонники геронауки уже много лет утверждают о важности таких профилактических мер. Теперь мы наблюдаем в реальном времени разрушительные последствия отсутствия таких мер.

Авторы аргументируют, что одним из самых важных уроков этой пандемии является необходимость терапевтического воздействия на дегенеративные процессы старения для предотвращения возрастного ухудшения здоровья в целом. Это понимание должно найти отражение в политике общественного здравоохранения и исследований, поддерживающей геронауку — улучшении финансирования, стимулов, образования и институциональной поддержки этой области.

Преодоление текущей пандемии требует многовекторного подхода:

• «Наступательный» подход: разработка вакцин и методов лечения, специфичных для COVID-19
• «Оборонительный» подход: укрепление устойчивости пораженных лиц независимо от конкретного патогена

Атакующая часть, к сожалению, работает медленно и специфична только для текущего вируса или патогена. В противовес этому, защитный подход является независимым от типа патогена — вмешательства эффективны независимо от инфекционного агента. Ответная мера, основанная на принципах геронауки и применяемая сейчас, останется актуальной для будущих инфекций, будь то пандемия, эпидемия, эндемическая ситуация или даже отдельные случаи заболеваний у любого человека.

Что это означает для пациентов

Эта редакторская статья содержит несколько практических выводов для пациентов и их семей:

1. Не занимайтесь самолечением. Ни один из препаратов, обсуждаемых в этой статье (метформин, рапамицин, эверолимус), не одобрен в качестве геропротектора для применения у людей. Авторы явно предостерегают от самолечения любым из этих соединений. Прием рецептурных препаратов без медицинского наблюдения может быть опасным.
2. Сосредоточьтесь на доказанных мерах образа жизни. Правильное питание, регулярные физические упражнения (даже дома), управление стрессом и достаточный сон — это привычки, которые помогают улучшить иммунный ответ в любом возрасте. Они безопасны, эффективны и доступны каждому.
3. Если вы принимаете метформин при сахарном диабете 2 типа, эти исследования являются обнадеживающими. Данные из Ухани показывают, что прием метформина был связан со значительно более низкой смертностью среди пациентов с диабетом и COVID-19 (2,9% против 12,3%). Пациентам с диабетом следует продолжать принимать назначенные препараты и обсуждать любые вопросы со своим врачом.
4. Доказательства в отношении других лекарств все еще собираются. Например, вопрос о том, помогают ли или вредят ингибиторы АПФ (препараты от давления) исходу заболевания COVID-19, все еще находится в стадии исследования. Не прекращайте и не меняйте назначенные препараты без консультации с вашим лечащим врачом.
5. Хрупкость организма важнее количества свечей на торте. Возраст является фактором риска, но им также являются множественные хронические заболевания. Людям с мультиморбидностью — даже тем, кто хронологически моложе — нужна дополнительная защита и внимание во время пандемии.
6. Клинические испытания — это то, как мы узнаем больше. Авторы призывают к быстрому внедрению рандомизированных контролируемых испытаний метформина, рапамицина и других геропротективных препаратов. Пациенты, заинтересованные в участии в таких исследованиях, должны обсудить возможности со своими врачами.

Короче говоря, эти исследования указывают на будущее, в котором мы будем рассматривать само старение как модифицируемое состояние — и тем самым создадим защиту от инфекционных заболеваний, которая будет работать независимо от того, какой вирус появится следующим.

Часто задаваемые вопросы

Какие существующие препараты могут помочь защититься от COVID-19?

Обсуждаются два типа препаратов: метформин, используемый при сахарном диабете 2 типа, и ингибиторы mTOR, такие как рапамицин и эверолимус. Они воздействуют на процессы старения и могут улучшить иммунный ответ. Однако они являются экспериментальными для этой цели, не одобрены в качестве геропротекторов и не должны применяться для самолечения.

Как пожилые люди могут улучшить свой иммунный ответ во время пандемии?

Авторы рекомендуют сосредоточиться на поведении, известном тем, что улучшает иммунный ответ в любом возрасте: питаться здоровой пищей, регулярно заниматься физическими упражнениями даже дома, управлять стрессом и спать достаточно. Также критически важны меры общественного здравоохранения, обеспечивающие доступ к здоровой пище и безопасным условиям.

Безопасно ли заниматься самолечением метформином или рапамицином?

Нет. Авторы явно предостерегают от самолечения любым из этих соединений, поскольку ни одно из них не одобрено в качестве геропротектора для применения у людей. Это экспериментальные подходы, требующие надлежащих клинических испытаний и медицинского наблюдения. Прием рецептурных препаратов без надзора может быть опасным.

Почему пожилые люди более уязвимы к COVID-19?

Старение вызывает иммуносенесценцию, ослабление иммунной системы, и инфламмэйджинг, состояние хронического вялотекущего воспаления. У многих пожилых людей также есть сопутствующие заболевания, такие как болезни сердца, диабет и заболевания легких, которые снижают устойчивость. По состоянию на апрель 2020 года 77% смертей от COVID-19 в США приходились на людей в возрасте 65 лет и старше.

Что означает «лечить само старение» для будущих пандемий?

Подход геронауки, направленный на процесс старения, не зависит от конкретного патогена, что означает возможность защиты не только от COVID-19, но и от будущих инфекций, эпидемий и пандемий. Укрепляя устойчивость всего организма, он направлен на снижение тяжести заболевания независимо от конкретного вируса.

Стоит ли мне получить второе мнение перед приемом метформина или рапамицина для защиты от COVID-19 или будущих пандемий?

Перед применением метформина, рапамицина или эверолимуса в целях антивозрастного воздействия или повышения иммунной устойчивости во время COVID-19 рекомендуется получить второе мнение. Эти препараты не одобрены в качестве геропротекторов, и самолечение категорически не рекомендуется. Специалист поможет оценить, подходите ли вы для участия в каких-либо текущих клинических испытаниях, и взвесить потенциальные риски и преимущества, особенно если у вас есть несколько хронических заболеваний или слабость. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием метформина был связан со снижением смертности от COVID-19, но не меняйте назначенные лекарства без медицинской консультации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Geroscience in the Age of COVID-19

Authors: Nir Barzilai, James C. Appleby, Steven N. Austad, Ana Maria Cuervo, Matt Kaeberlein, Christian Gonzalez-Billault, Stephanie Lederman, Ilia Stambler, and Felipe Sierra

Journal: Aging and Disease, Volume 11, Number 4; pages 725-729, August 2020

DOI: http://dx.doi.org/10.14336/AD.2020.0629

Affiliations: Albert Einstein College of Medicine (USA), Gerontological Society of America (USA), University of Alabama at Birmingham (USA), University of Washington (USA), Geroscience Center for Brain Health and Metabolism GERO (Chile), Buck Institute for Research on Aging (USA), American Federation for Aging Research (USA), Vetek Association (Israel), and National Institute on Aging, NIH (USA)

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в научном журнале с открытым доступом. Оригинальный редакционный материал отражает экспертные мнения и анализ авторов по состоянию на июнь 2020 года. С тех пор дальнейшие исследования в области COVID-19 и геропротективной терапии продолжали развиваться.