Переопределение «нормального» уровня холестерина: могут ли более низкие целевые показатели ЛПНП положить конец сердечным заболеваниям как главной причине смертности в стране?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Что на самом деле означает «нормальный» уровень холестерина ЛПНП?
• Доказательства из природы и традиционных обществ
• Сердечные заболевания начинаются в молодости
• Ключевые клинические испытания: проверка предполагаемого нормального диапазона
• Генетические открытия: PCSK-9 и KIF-6
• Предлагаемые изменения в руководствах по лечению
• Аргументы за и против нового подхода
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения: что это исследование не смогло доказать
• Рекомендации для пациентов и врачей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Предлагаемый нормальный диапазон ЛПНП составляет 35–70 мг/дл, основанный на данных о млекопитающих, новорожденных и обществах охотников-собирателей.
• Атеросклероз начинается в молодости; факторы риска в детстве увеличивают площадь бляшек во взрослом возрасте.
• Исследование JUPITER: снижение уровня ЛПНП до 55 мг/дл сократило число сердечно-сосудистых событий на 44% у бессимптомных людей.
• Варианты гена PCSK-9 снижают уровень ЛПНП и уменьшают сердечный риск; KIF-6 может определять интенсивность терапии статинами.
• Долгосрочная безопасность поддержания очень низкого уровня ЛПНП не изучена; изменения образа жизни остаются необходимыми.

Введение: почему это исследование важно

В 2011 году группа экспертов по липидам должна была завершить разработку нового набора рекомендаций, которые определяли бы профилактическое ведение ишемической болезни сердца на следующее десятилетие. Эти руководства — известные как рекомендации Группы по лечению взрослых (ATP) — являются одними из самых важных в медицине по двум критическим причинам. Во-первых, они касаются ведущей причины заболеваемости и смертности в западном мире. Во-вторых, они одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и применяются миллионами медицинских работников во всем мире.

Иронично, но любые предлагаемые изменения в эти руководства не могут быть лишены противоречий. В отличие от многих кардиологических рекомендаций, рекомендации по холестерину ЛПНП не могут основываться исключительно на строгих медицинских науках. Вместо этого они должны находить практический компромисс между научными доказательствами и логическим выводом.

В этой статье предлагается логическое обоснование трех основных изменений в существующие руководства по ведению пациентов с холестерином липопротеина низкой плотности (ЛПНП), так называемым «плохим» холестерином. При их сочетании с эффективным внедрением эти изменения могут привести к вытеснению атеросклероза (уплотнения и сужения артерий) с первого места в списке причин смертности в стране.

Что на самом деле означает «нормальный» уровень холестерина ЛПНП?

Самый ранний подход к определению нормального уровня ЛПНП был традиционным: определить его распределение в клинически бессимптомной (без симптомов) популяции. В то время рассчитанный медианный уровень ЛПНП составлял примерно 130 мг/дл. В существующих руководствах ATP III это значение фигурирует как порог для начала терапии у пациентов с заболеванием и как терапевтическая цель для тех, у кого нет известного заболевания.

Однако этот подход имеет критический недостаток. 35% пациентов, перенесших инфаркт миокарда (инфаркт), не имели симптомов до события, то есть у них не было предупреждающих знаков. Популяцию с «нормальным» уровнем нельзя определять просто по отсутствию симптомов.

Дополнительные доказательства против порога 130 мг/дл поступают из исследований статинов: только от 25% до 35% сердечно-сосудистых событий предотвращается при снижении ЛПНП до 100–130 мг/дл, независимо от того, были ли у пациентов симптомы. Это предполагает, что клиническая картина не может использоваться для установления по-настоящему «нормального» уровня ЛПНП, и порог в 130 мг/дл имеет мало подтверждений в недавней опубликованной литературе.

Доказательства из природы и традиционных обществ

Альтернативный подход был предложен в 2005 году О’Кифом и коллегами. Исходя из наблюдения, что общий уровень холестерина у диких млекопитающих, не страдающих атеросклерозом (без бляшек), составляет 80–110 мг/дл, они рассчитали уровень ЛПНП примерно в 35–70 мг/дл у различных видов, включая бабуинов, обезьян, лошадей, медведей, носорогов, слонов и диких свиней.

У людей при рождении уровень ЛПНП находится в этом же диапазоне, но со временем он постепенно увеличивается. Однако по крайней мере две взрослые человеческие популяции не демонстрируют этого прогрессирующего увеличения:

• Общества охотников-собирателей — разнообразные по географическому положению и этническому происхождению, но, вероятно, живущие так же, как люди 10 000 лет назад, — поддерживают уровень ЛПНП в диапазоне 35–70 мг/дл.
• Сельские популяции Китая часто имеют уровни крови, попадающие в этот же диапазон.

У новорожденных людей и в этих двух группах взрослых атеросклероз коронарных артерий встречается редко. Согласованность этих различных источников данных о людях в сочетании с данными о видах млекопитающих поддерживает предположение, что предполагаемый нормальный диапазон ЛПНП у взрослых людей может составлять примерно 35–70 мг/дл.

Стоит отметить, что люди — единственный вид животных с уровнем ЛПНП, примерно в два раза превышающим предполагаемый нормальный диапазон; разумным вопросом является то, действительно ли нормальный уровень ЛПНП для всех млекопитающих находится в диапазоне 35–70 мг/дл.

Болезнь сердца начинается в юности

По мере того как уровни ЛПНП-ХС превышают предполагаемый нормальный диапазон, атеросклероз начинает проявляться удивительно рано в жизни. В возрасте 12–17 лет средний уровень ЛПНП-ХС составляет 87 мг/дл, при этом примерно у 5–7% этой возрастной группы он уже достигает или превышает 130 мг/дл.

Монотонно прогрессирующий (постоянно ухудшающийся) характер коронарного атеросклероза с увеличением возраста был документально подтвержден с помощью внутрисосудистой ультразвуковой визуализации донорских сердец в момент трансплантации сердца. В исследовании 262 реципиентов трансплантата сердца, изучавшем 2 014 участков в 1 477 сегментах 574 коронарных артерий:

• 52% популяции имели атеросклеротические поражения (определяемые как толщина интимы не менее 0,5 мм)
• Поражения были обнаружены у 17% лиц моложе 20 лет
• Этот показатель увеличился до 60% среди лиц в возрасте от 30 до 39 лет
• И достиг 85% среди лиц старше 50 лет
• У лиц с поражениями толщина интимы в среднем составляла 1,1 мм, а стеноз площади (сужение) — 33%

Наличие этих плаков, выявленных ультразвуком, предсказывает долгосрочную заболеваемость и смертность при последующем наблюдении.

От критической важности для новых рекомендаций: лиц, подверженных риску развития атеросклероза, можно выявить в юности. В исследовании Bogalusa Heart Study аутопсия молодых взрослых, прошедших предыдущий анализ факторов риска, показала, что лица с 3 и более факторами риска в детстве имели 9-кратное увеличение площади атеросклеротических бляшек по сравнению с теми, у кого не было факторов риска.

Аномалии липидов в детстве также предсказывают раннее начало клинического заболевания. У взрослых с началом сердечно-сосудистого заболевания в возрасте от 39 до 45 лет их средний уровень триглицеридов в детстве составлял 127 мг/дл, а индекс массы тела (ИМТ) — 24 кг/м² — в отличие от лиц без клинического заболевания, у которых уровень триглицеридов составлял 72 мг/дл, а ИМТ — 20 кг/м².

Наконец, снижение уровня ЛПНП-ХС на ранней стадии развития атеромы вызывает регрессию (уменьшение размера бляшек). У детей с семейной гиперхолестеринемией (генетическим состоянием, вызывающим очень высокий уровень холестерина) правастатин 20–40 мг/день в течение 2 лет индуцировал снижение уровня ЛПНП-ХС на 24%, сопровождавшееся значительным снижением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (измерение толщины стенки артерии) по сравнению как с исходным уровнем, так и с контрольной группой плацебо — при отсутствии различий в росте, мышцах, печеночных ферментах или эндокринной функции.

Вывод ясен: атеросклеротическое заболевание начинается в юности, риск развития клинического заболевания можно выявить за десятилетия до его появления, и болезнь можно остановить или обратить вспять в этот период.

Ключевые клинические испытания: тестирование предполагаемого нормального диапазона

Два недавних рандомизированных клинических исследования позволили исследователям сделать следующий логический шаг: изучить эффект фактического снижения уровня ЛПНП-ХС до предполагаемого нормального диапазона 35–70 мг/дл.

Испытание ASTEROID (Исследование для оценки эффекта розувастатина на внутрисосудистую ультразвуковую визуализацию):

• Снижение уровня ЛПНП-ХС с 130 мг/дл до 61 мг/дл
• У 12% пациентов уровень ЛПНП-ХС достиг значения ниже 40 мг/дл, а у 41% — значений между 40 и 60 мг/дл
• Результат: регрессия коронарного атеросклероза (уменьшение размера бляшек)

Испытание JUPITER (Обоснование использования статинов для первичной профилактики: интервенционное испытание, оценивающее розувастатин):

• Снижение уровня ЛПНП-ХС с 108 мг/дл до 55 мг/дл в бессимптомной популяции со средним риском
• Результат: снижение неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 44%
• У пациентов, достигших уровня ЛПНП-ХС на фоне лечения ниже 70 мг/дл, частота событий составила всего 1,4%
• Примечательно, что ни одно из исследований не выявило увеличения статин-индуцированной токсичности при более низких уровнях ЛПНП-ХС на фоне лечения

Эти новые данные подтверждаются линейной экстраполяцией уровней ЛПНП-ХС на фоне лечения в исследованиях вторичной ангиографической профилактики и первичной профилактики:

• В исследованиях вторичной профилактики (пациенты с известным заболеванием): прогрессирование поражений достигает нуля при уровне ЛПНП-ХС 67 мг/дл, а коронарные события достигают нуля примерно при 30 мг/дл
• В исследованиях первичной профилактики (пациенты без известного заболевания): большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события достигают нуля при уровне ЛПНП-ХС на фоне лечения 57 мг/дл

Таким образом, к липидным профилям млекопитающих, новорожденных людей и изолированных человеческих обществ мы можем добавить клинические испытания, которые указывают на тот же вывод: предполагаемый нормальный уровень ЛПНП-ХС может составлять примерно 35–70 мг/дл.

Генетические аспекты: PCSK-9 и KIF-6

Естественный эксперимент предоставляет убедительные доказательства преимуществ снижения уровня ЛПНП-ХС на протяжении всей жизни. В исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), проведенном среди свободно живущего населения из 12 787 субъектов, примерно у 3% имели варианты последовательности в гене, условно называемом PCSK-9 (протеинконвертаза субтилизин/кексин типа 9, сериновая протеаза).

Эти генетические варианты снижают уровень ЛПНП-ХС в среднем примерно на 19% по сравнению с общей популяцией. Результаты были поразительными:

• Среди 3 363 чернокожих субъектов мутации были связаны со снижением среднего уровня холестерина ЛПНП на 28% и снижением риска ишемической болезни сердца на 88%.
• Среди 9 524 белых субъектов вариант последовательности в гене PCSK-9 был связан со снижением уровня холестерина ЛПНП на 15% и снижением риска на 47%.
• В целом, у лиц с мутацией PCSK частота сердечно-сосудистых событий была на 62% ниже в течение первых 15 лет наблюдения.

Эти данные свидетельствуют о том, что снижение уровня ЛПНП-ХС на протяжении всей жизни обладает мощным защитным эффектом — и позволяют сделать вывод, что если терапевтическое снижение уровня ЛПНП-ХС оказывает аналогичное долгосрочное воздействие у более молодых пациентов из группы высокого риска без симптомов, то грамотно составленные руководства могут привести к значительному снижению числа сердечно-сосудистых событий.

Фармакогенетика (использование генетики для выбора препарата) также может помочь в таргетировании терапии. В исследовании PROVE IT (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy) распространенный полиморфизм, называемый KIF-6 (полиморфизм Trg 719 Arg белка 6, подобного кинезину), показал влияние как на внутриклеточный транспорт, так и на функцию эндотелия:

• У носителей KIF-6 интенсивная статинотерапия (аторвастатин 80 мг) была связана со снижением числа сердечно-сосудистых событий в 6,8 раза больше, чем у неносителей, несмотря на достижение одинакового уровня ЛПНП-ХС и С-реактивного белка (CRP) на фоне лечения.
• Число пациентов, которых необходимо лечить (число пациентов, которых нужно пролечить для предотвращения одного события) с аторвастатином по сравнению с правастатином составило 10 у носителей KIF-6 — но 125 у неносителей.
• Неносители варианта KIF-6 — примерно 40% населения США — практически не испытали разницы в неблагоприятных исходах, несмотря на значительные различия в уровнях ЛПНП-ХС на фоне лечения между двумя группами терапии.

Этот вывод предполагает, что дозу и/или применение статинов можно скорректировать за счет более тщательного отбора кандидатов на терапию, если фармакогенетическое тестирование сможет выявить тех, кто с наибольшей вероятностью получит пользу.

Предлагаемые изменения в руководства по лечению

На основе имеющихся доказательств автор предложил пересмотреть все три основные характеристики руководств ATP III по управлению уровнем ЛПНП-ХС. Ниже приведено сравнение существующего и предлагаемого подходов:

• Начало лечения: На основе событий (абсолютный 10-летний риск) → Предлагается: на основе патогенеза (относительный риск в рамках возрастной группы пациента)
• Применение статинов: Те, кто соответствует критериям риска → Предлагается: дополнительная стратификация по генетической способности к ответу на терапию
• Выбор статина: Нет рекомендаций → Предлагается: в первую очередь использовать дженерики у бессимптомных лиц
• Цель лечения: Стратифицирована по риску → Предлагается: целевой нормальный диапазон ЛПНП-ХС (35–70 мг/дл) для всех получающих лечение, при отсутствии токсичности

Пересмотр критериев начала лечения

Уровни начала терапии по ATP III теперь кажутся слишком высокими. Примеры включают 190 мг/дл для лиц с низким риском по Фрамингемскому опросу и 130–160 мг/дл для бессимптомных лиц с факторами риска. В бессимптомной когорте исследования JUPITER со средним уровнем ЛПНП-ХС 108 мг/дл примерно у половины пациентов расчетный 10-летний риск по Фрамингемскому опросу составлял менее 10% — тем не менее, при снижении уровня ЛПНП-ХС до середины предполагаемого нормального диапазона наблюдалось снижение числа событий на 44%.

Еще более серьезная проблема связана с расчетом риска на основе 10-летней вероятности сердечно-сосудистого события. Этот расчет риска сильно зависит от возраста — расчетный средний 10-летний риск у мужчин в возрасте 25 лет увеличивается в 7 раз за 30 лет. Молодые люди с высокой нагрузкой факторов риска явно имеют высокую вероятность атеросклеротического заболевания, но их расчетный 10-летний риск низок. В результате они не становятся кандидатами на лечение до тех пор, пока заболевание не будет уже хорошо выражено.

Масштаб этого ограничения существенен: примерно у половины лиц, у которых впервые развивается ишемическая болезнь сердца, первым проявлением является внезапная смерть или острый инфаркт.

Переориентация критериев начала лечения на патогенез атеросклероза (сам процесс заболевания), а не на его первое клиническое проявление, осуществима. Существует три метода, которые в настоящее время доступны:

1. Выразить индивидуальный риск относительно среднего риска для данной возрастной группы.
2. Выразить расчетный индивидуальный риск относительно оптимальных значений.
3. Рассчитать риск по Фрамингемскому опросу за 30 лет, а не в текущем 10-летнем периоде.

В качестве примера: молодой человек с риском в верхних 10% своей возрастной группы, или с расчетным в 2–3 раза большим риском по сравнению с оптимальным, или с 40-летним риском за 30 лет может быть идентифицирован как кандидат на фармакологическую терапию. Чтобы вывести атеросклеротическое заболевание из его первого места по значимости, кажется необходимым, чтобы новые рекомендации включали концепцию о том, что долгосрочное заболевание требует долгосрочного решения — то есть лечение должно начинаться раньше в течении болезни.

Пересмотр целевого уровня ЛПНП-ХС

Логичной целью для ЛПНП-ХС у лиц, отобранных для терапии, является предполагаемый нормальный диапазон 35–70 мг/дл, при условии, что его можно достичь с приемлемыми затратами, без токсичности, и что ни пациент, ни медицинский работник не используют медикаментозную терапию как замену модификации образа жизни.

Патологические, эпидемиологические данные и результаты клинических испытаний указывают на то, что одна предполагаемая нормальная цель для ЛПНП-ХС может разумно заменить существующие произвольные множественные цели, стратифицированные по риску. Цель в 70 мг/дл для лиц с ишемической болезнью сердца и диабетом уже широко признана как высоко полезная. Просто предоставить эту пользу всем лицам, отобранным для лечения, кажется разумным — как потому, что у бессимптомных лиц может быть жизнеугрожающее заболевание, так и потому, что патогенез заболевания идентичен.

Контроль потенциального значительного расширения применения статинов

Неизбежным результатом изменения критериев начала терапии и целевого уровня ЛПНП-ХС станет значительное увеличение использования препаратов статин. Появление фармакогенетического тестирования (использующего генетический профиль человека для прогнозирования ответа на препарат) предлагает возможное решение проблемы чрезмерного применения. Одна из причин, по которой мощная липидснижающая терапия не приводит к значительному снижению сердечно-сосудистых событий, — это гипотеза «слишком мало/слишком поздно». Вторая, редко рассматриваемая причина заключается в том, что препараты могут быть просто неэффективны у еще не распознанных подгрупп пациентов — и фармакогенетика указывает на высокую вероятность этого.

Аргументы за и против нового подхода

Существуют сильные аргументы против внесения этих значительных изменений в текущие рекомендации:

• Поэтапный подход к определению исходных уровней и целевых показателей ЛПНП-ХС представляет собой хорошо зарекомендовавшуюся структуру.
• Руководства, как правило, основаны на рандомизированных клинических испытаниях, тогда как предполагаемый нормальный диапазон ЛПНП-ХС основан на выводе.
• Основной обеспокоенностью большинства станет неопределенность, связанная с токсичностью и стоимостью при внедрении.
• Более высокие дозы препаратов подразумевают неизбежный риск повышенной токсичности лекарства; риск долгосрочной агрессивной терапии за пределами 5-летних клинических испытаний неизвестен.
• Отсроченные неблагоприятные эффекты по своей природе исключительно трудно обнаружить.
• Даже с использованием мощных препаратов достижение низкого целевого уровня ЛПНП-ХС будет невозможно для многих людей — цель будет недостижима как минимум у одной четверти пациентов, получающих лечение.
• Молодые люди могут быть неохотно принимать ежедневный препарат, что создает практические препятствия для внедрения.
• Поскольку снижение исходных уровней и целевых показателей увеличивает количество людей, получающих терапию, должно также увеличиваться число лиц, не получающих пользы от терапии.
• Влияние на затраты системы здравоохранения непредсказуемо.

Автор отмечает, что данные об острой токсичности, полученные в ходе испытаний, становятся крайне вводящими в заблуждение из-за 1-месячного вводного периода перед рандомизацией (период, в течение которого пациенты, у которых возникли побочные эффекты, исключаются). Краткосрочное отсутствие токсичности не может служить предиктором долгосрочного отсутствия токсичности.

Из-за этих опасений текст новых руководств должен уделять сильное внимание разумному, консервативному подходу к внедрению, представляя целевой показатель как желательный вариант, а не как обязательное требование. Такие руководства должны включать как предостерегающие данные, так и оговорки относительно компромиссов между эффективностью, стоимостью и токсичностью статинов — признавая, что эти вопросы, вероятно, перевесят достижение целевого показателя как минимум у одной четверти пациентов, получающих лечение.

С другой стороны, несколько аргументов поддерживают внесение изменений:

• Мощные дженерики статинов позволяют внедрить новую стратегию при низкой стоимости для отдельного пациента.
• Более правильное распределение лиц, отобранных для терапии статинами, вероятно, может быть достигнуто через фармакогенетику для прогнозирования степени ответа на терапию.
• Долгосрочная профилактическая терапия ишемической болезни сердца имеет хорошо установленный прецедент — можно задаться вопросом, может ли недорогой дженерик статин, применяемый в четко определенной группе риска, принести больше пользы и меньше вреда, чем аспирин.
• Системы классификации руководств ясно показывают силу поддерживающей информации — никто не должен быть введен в заблуждение относительно силы доказательств.

Клинические последствия для пациентов

Если эти предлагаемые изменения будут приняты, последствия для пациентов будут значительными:

• Больше людей будут соответствовать критериям для терапии статинами, включая молодых взрослых, которые в настоящее время имеют «низкие» 10-летние показатели риска, но высокий пожизненный риск.
• Целевые показатели лечения будут ниже — цель для большинства пациентов, получающих лечение, будет заключаться в уровне ЛПНП-ХС от 35 до 70 мг/дл, что аналогично уровням, обнаруживаемым в обществах охотников-собирателей и у новорожденных людей.
• Генетическое тестирование может использоваться для выявления лиц, которые получают наибольшую пользу от интенсивной терапии статинами, что потенциально позволяет избежать ненужного агрессивного лечения у носителей не тех генетических вариантов, как KIF-6.
• В статье предполагается, что как минимум 25% пациентов на лечении не достигнут более низких целевых значений, что означает необходимость для врачей балансировать между идеальными целями и практическими реалиями, стоимостью и побочными эффектами.
• Изменение образа жизни остается необходимым — естественно сниженный или сниженный благодаря образу жизни уровень ЛПНП-ХС не обязательно равен уровню, сниженному с помощью лекарств, и медикаментозная терапия никогда не должна заменять здоровые привычки.

Для пациентов это означает проведение информированного разговора с вашим врачом о вашем пожизненном риске сердечных заболеваний — а не только о 10-летнем риске — и понимание того, что «нормальные» уровни холестерина в современном обществе могут не быть оптимальными. В статье также подчеркивается, что ишемическая болезнь сердца является пожизненным заболеванием, которое начинается в молодости, поэтому профилактика может потребоваться начать за десятилетия до того, как это рекомендуют текущие руководства.

Ограничения: Что это исследование не смогло доказать

В терминологии руководств уровень доказательности предполагаемого нормального уровня ЛПНП-ХС явно составляет уровень C, поддерживаемый только выводами из существующих данных — как и текущие руководства. Дальнейшей сложной проблемой является то, что если атеросклеротическое заболевание начинается в молодости, то продолжительность заболевания значительно превышает продолжительность рандомизированных исследований по липидснижающей терапии, использованных для разработки руководств.

Автор прямо указывает на это ограничение: нельзя предполагать, что исследование длительностью 2–5 лет предсказывает ни эффективность, ни токсичность в течение 40–60 лет терапии с научной строгостью. Замечательный вывод заключается в том, что, в отличие от других руководств, рекомендации по ЛПНП-ХС сейчас и в обозримом будущем будут основываться на выводах, а не на научной строгости.

Дополнительные ограничения включают:

• Люди — единственные свободноживущие животные, у которых развивается атеросклероз, поэтому исследования на животных не могут полностью определить естественное течение заболевания.
• Традиционное использование «похожих на нормальных» лиц для установления нормального диапазона не может быть применено к ЛПНП-ХС, поскольку 35% жертв инфаркта миокарда были бессимптомными до своего события.
• 1-месячный период ввода перед рандомизацией в клинических исследованиях делает результаты острой токсичности вводящими в заблуждение.
• Краткосрочное отсутствие токсичности в исследованиях не может быть использовано для прогнозирования долгосрочной безопасности в течение десятилетий терапии.

Рекомендации для пациентов и врачей

Хотя эта статья является обзором и предложением, а не клиническим исследованием, она предлагает практические рекомендации, которые пациенты могут обсудить со своими медицинскими работниками:

1. Знайте свои показатели рано. Поскольку атеросклероз начинается в молодости, рассмотрите возможность проверки уровня холестерина в ранней взрослости — и не ждите появления симптомов.
2. Спрашивайте о пожизненном риске, а не только о 10-летнем. У молодого человека с несколькими факторами риска может быть низкий 10-летний риск, но очень высокий пожизненный риск сердечных заболеваний.
3. Рассмотрите «предполагаемую норму». Доказательства указывают на то, что уровни ЛПНП-ХС от 35 до 70 мг/дл могут быть истинно нормальными для людей, а уровни значительно выше 100 мг/дл несут риск, даже если они являются «средними» в современном обществе.
4. Не пропускайте изменения образа жизни. Естественное снижение ЛПНП-ХС, достигнутое благодаря диете, упражнениям и здоровым привычкам, не равносильно снижению, вызванному лекарствами — медикаментозная терапия должна дополнять, а не заменять изменение образа жизни.
5. Если вам назначен статин, могут подойти недорогие дженерики. В статье предлагается сначала использовать дженерик для бессимптомных лиц.
6. Признайте, что изменения в руководствах занимают время. Даже если эти предложения будут полностью приняты, они будут внедряться постепенно, и целевые значения следует рассматривать как желательные варианты, а не как жесткие предписания — особенно при балансировке стоимости, эффективности и потенциальной токсичности.
7. Будьте в курсе возможностей фармакогенетического тестирования. Хотя оно еще требует дальнейшего подтверждения, генетическое тестирование может в будущем помочь выявить пациентов, которые получают наибольшую пользу от интенсивной терапии статинами.

Рекомендации по управлению уровнем ЛПНП-ХС разрабатываются в новую эру, когда становятся вполне возможными долгосрочная стратификация риска, более объективные критерии начала терапии, разумная целевая величина ЛПНП-ХС и фармакогенетическая стратификация. Поскольку концепции предполагаемого «нормального» уровня ЛПНП-ХС и критериев начала терапии, основанные на патогенезе, оба содержат неопределенности, может быть целесообразно признать фундаментальный принцип: долгосрочное заболевание требует долгосрочного решения.

Часто задаваемые вопросы

Какой уровень холестерина ЛПНП считается по-настоящему нормальным для человека?

Основываясь на данных, полученных от диких млекопитающих, новорожденных людей, обществ охотников-собирателей и некоторых сельских популяций, предлагаемый диапазон нормы ЛПНП составляет 35–70 мг/дл. Это значительно ниже среднего уровня около 130 мг/дл, наблюдаемого в современных бессимптомных популяциях, который может не отражать истинное здоровье.

Почему сердечные заболевания могут начинаться в молодости, даже если я чувствую себя хорошо?

Исследования показывают, что атеросклероз начинается рано. В одном исследовании трансплантации 17% людей моложе 20 лет имели поражения артерий, а к возрасту 30–39 лет этот показатель возрастал до 60%. Факторы риска в детстве, такие как высокий уровень триглицеридов или индекс массы тела (ИМТ), связаны с большим количеством бляшек во взрослом возрасте. Это означает, что профилактика может потребоваться за десятилетия до появления симптомов.

Действительно ли снижение уровня холестерина ЛПНП до 35–70 мг/дл может предотвратить инфаркты?

В исследовании JUPITER снижение уровня ЛПНП с 108 до 55 мг/дл уменьшило частоту сердечно-сосудистых событий на 44%. В исследовании ASTEROID достижение уровня около 61 мг/дл привело к регрессии бляшек. Однако эти исследования были относительно короткими, и долгосрочные преимущества и риски в течение многих десятилетий еще не доказаны.

Что такое варианты генов PCSK-9 и KIF-6 и влияют ли они на лечение?

Варианты PCSK-9 естественным образом снижают уровень ЛПНП и уменьшают риск сердечных заболеваний — на 88% у чернокожих субъектов и на 47% у белых субъектов в одном из исследований. Варианты KIF-6 могут предсказывать большую пользу от интенсивной терапии статинами, при которой требуется лечить значительно меньше пациентов для достижения одного результата (число пациентов, необходимых для лечения). Генетическое тестирование многообещающе, но еще не стало рутинной практикой.

Безопасно ли иметь очень низкий уровень холестерина ЛПНП в результате терапии статинами?

В исследованиях ASTEROID и JUPITER достижение очень низких уровней ЛПНП (ниже 70 мг/дл) не было связано с повышенным риском токсичности в течение периода проведения исследований. Однако эти исследования длились всего несколько лет. Долгосрочная безопасность поддержания таких низких уровней в течение десятилетий неизвестна, и побочные эффекты все еще возможны.

Стоит ли проверять уровень холестерина в молодом возрасте?

В статье предлагается, что поскольку атеросклероз начинается в юности, ранняя проверка уровня ЛПНП — даже в раннем взрослом возрасте — может помочь выявить риск до появления симптомов. Однако решения о тестировании и лечении должны приниматься вместе с врачом, учитывая ваш полный профиль риска, а не только возраст или 10-летний риск.

Что мне спросить у врача о риске сердечных заболеваний?

Спросите о вашем пожизненном риске сердечных заболеваний, а не только о 10-летнем риске. Обсудите, должна ли ваша целевая величина ЛПНП быть ниже текущих рекомендаций, и помните, что изменения образа жизни необходимы — лекарства должны дополнять, а не заменять здоровые привычки. Также спросите о дженериках статинах и потенциальном генетическом тестировании.

Мой врач говорит, что мой уровень холестерина ЛПНП «нормальный», и мне не нужен статин. Стоит ли получить второе мнение о начале лечения?

Второе мнение может быть полезным, если вам сказали, что ваш уровень холестерина ЛПНП «нормальный» или что лечение пока не требуется. Данные клинических испытаний и генетических исследований указывают на то, что по-настоящему нормальный уровень ЛПНП может составлять 35–70 мг/дл, что ниже обычного целевого уровня 130 мг/дл. Снижение уровня ЛПНП до этого диапазона уменьшило частоту сердечно-сосудистых событий на 44% в одном крупном исследовании и вызвало уменьшение размера бляшек в другом. Однако долгосрочные побочные эффекты после пяти лет неизвестны, а изменения образа жизни остаются необходимыми. Второе мнение может прояснить ваш пожизненный риск и то, может ли фармакогенетическое тестирование, такое как изучение гена KIF-6, направить лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article: "Redefining Normal Low-Density Lipoprotein Cholesterol: A Strategy to Unseat Coronary Disease as the Nation's Leading Killer"

Journal: Journal of the American College of Cardiology, Vol. 56, No. 8, 2010, pages 630–636

DOI: 10.1016/j.jacc.2009.11.090

Publication Date: August 17, 2010

Disclosures: Dr. Forrester has received Speakers' Bureau honoraria in the past 2 years from Merck, Pfizer, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Berkeley Heart Lab, Sanofi-Aventis, and St. Jude Medical.

Эта статья, написанная доступным для пациентов языком, основана на результатах рецензируемых научных исследований. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не является медицинской рекомендацией. Пациентам следует проконсультироваться со своими лечащими врачами по вопросам индивидуального контроля уровня холестерина.