Содержание
- Ключевые моменты
- Введение: понимание вариантов лечения
- Дизайн и методы исследования
- Характеристики пациентов
- Ключевые результаты: сравнение методов лечения
- Данные по безопасности
- Клинические последствия для пациентов
- Ограничения исследования
- Рекомендации для пациентов
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Аутологическая гемопоэтическая стволовая клеточная трансплантация (АГСКТ) снизила риск рецидивов на 74% по сравнению с финголимодом в течение 5 лет.
- АГСКТ продемонстрировала сопоставимую эффективность с окрелизумабом в течение 3 лет наблюдения.
- Вероятность улучшения инвалидизации при использовании АГСКТ была почти в 3 раза выше, чем при приеме финголимодa.
- Смертность, связанная с лечением, при применении АГСКТ составила 0,6% в данном исследовании.
- Риск прогрессирования инвалидизации при использовании АГСКТ и натализумаба был сопоставимым.
Введение: понимание вариантов лечения
Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК) — это мощный метод лечения высокоактивной формы рассеянного склероза, при котором используются собственные стволовые клетки пациента для «перезагрузки» иммунной системы. Процедура начинается с химиотерапии для подавления иммунитета, после чего вводятся заранее собранные стволовые клетки, чтобы восстановить новую иммунную систему, которая не будет атаковать нервную систему.
Лечение сопряжено с серьёзными рисками, включая смертность от 0,3% до 2%, хотя в последние годы этот показатель снизился благодаря улучшению отбора пациентов и накоплению опыта в центрах трансплантации. Исследование было разработано для сравнения АТГСК с тремя одобренными препаратами для лечения РС: финголимодом (терапия умеренной эффективности), а также натализумабом и окрелизумабом (оба — высокоэффективные терапии).
Сравнение АТГСК с этими препаратами крайне важно для пациентов и врачей при выборе терапии высокоактивного ремиттирующего рассеянного склероза. Данное исследование — одно из самых масштабных на сегодня, в нём участвовало почти 5000 пациентов из специализированных центров по всему миру.
Дизайн и методы исследования
Это обсервационное исследование имитировало клинические испытания, сравнивая АТГСК с тремя препаратами с помощью сложных статистических методов для обеспечения объективности. Данные собирались с мая 2006 года по декабрь 2021 года из шести центров РС с программами АТГСК и 94 центров в 27 странах, участвующих в международном регистре MSBase.
В исследование вошли 4915 пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, которые получали либо АТГСК (167 пациентов), финголимод (2558 пациентов), натализумаб (1490 пациентов) или окрелизумаб (700 пациентов). У всех пациентов было не менее двух лет наблюдения с регулярной оценкой инвалидизации. Для повышения достоверности сравнений использовался метод matching по propensity score, который уравнивает группы по клиническим характеристикам.
Процедура АТГСК проводилась по конкретным протоколам в каждом центре. Обычно пациенты получали химиотерапию циклофосфамидом (2-4,5 г/м²) с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором для мобилизации стволовых клеток, которые затем собирались и замораживались. Примерно у трети пациентов клетки очищали с помощью селекции по CD34. Режимы кондиционирования включали:
- Протокол BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан)
- Бусульфан с циклофосфамидом
- Циклофосфамид с антитимоцитарным глобулином
Пациенты в группах препаратов получали стандартные дозы: финголимод (0,5 мг ежедневно перорально), окрелизумаб (600 мг внутривенно каждые 6 месяцев) или натализумаб (300 мкг внутривенно каждые 4 недели). Анализировались такие исходы, как годовая частота обострений, периоды без обострений и изменения по шкале EDSS.
Характеристики пациентов
До matching пациенты в группе АТГСК были моложе и имели более выраженную инвалидизацию, чем в группах препаратов. После статистической коррекции группы стали сопоставимы по характеристикам:
Сопоставленные группы включали:
- АТГСК против финголимода: 144 пациента АТГСК против 769 пациентов на финголимоде
- АТГСК против натализумаба: 146 пациентов АТГСК против 730 пациентов на натализумабе
- АТГСК против окрелизумаба: 110 пациентов АТГСК против 343 пациентов на окрелизумабе
Во всех группах женщины составляли 65-70%. Средний возраст колебался от 35,3 до 37,1 года, длительность заболевания — от 7,9 до 8,7 лет, а баллы по EDSS — от 3,5 до 3,9 (умеренная инвалидизация). Частота обострений до лечения составляла 0,77-0,86 в год, что указывает на высокоактивное заболевание.
Среди пациентов АТГСК интенсивность кондиционирования варьировала: 26% получали высокоинтенсивные, 29% — миелоаблативные режимы средней интенсивности, 38% — лимфоаблативные режимы средней интенсивности и 7% — протоколы низкой и средней интенсивности.
Ключевые результаты: сравнение методов лечения
Исследование выявило значимые различия в эффективности между АТГСК и тремя препаратами:
АТГСК против финголимода (5-летнее наблюдение)
АТГСК показала существенно более высокую эффективность по сравнению с финголимодом. Годовая частота обострений была значительно ниже: 0,09 (СО 0,30) против 0,20 (СО 0,44) при финголимоде. Это соответствует снижению на 55%, что статистически значимо (P < 0,001).
Коэффициент риска обострений составил 0,26 (95% ДИ, 0,18-0,36), то есть риск обострений при АТГСК был на 74% ниже. Риск прогрессирования инвалидизации был сходным (КР 1,70; 95% ДИ, 0,91-3,17), но АТГСК значимо чаще приводила к улучшению инвалидизации (КР 2,70; 95% ДИ, 1,71-4,26) — почти в три раза чаще, чем финголимод.
АТГСК против натализумаба (5-летнее наблюдение)
АТГСК показала небольшое превосходство над натализумабом. Годовая частота обострений была немного ниже: 0,08 (СО 0,31) против 0,10 (СО 0,34) при натализумабе, разница статистически значима (P = 0,03).
Коэффициент риска обострений составил 0,51 (95% ДИ, 0,34-0,74), что указывает на 49% снижение риска при АТГСК. Риск прогрессирования инвалидизации был сходным (КР 1,06; 95% ДИ, 0,54-2,09), но АТГСК вновь показала лучшие результаты по улучшению инвалидизации (КР 2,68; 95% ДИ, 1,72-4,18).
АТГСК против окрелизумаба (3-летнее наблюдение)
При более коротком периоде наблюдения АТГСК и окрелизумаб показали сходную эффективность. Годовые частоты обострений были сопоставимы: 0,09 (СО 0,34) для АТГСК против 0,06 (СО 0,32) для окрелизумаба, без статистической разницы (P = 0,86).
Коэффициент риска обострений составил 0,75 (95% ДИ, 0,36-1,57), что указывает на отсутствие значимой разницы. Оба метода показали сходные результаты по прогрессированию (КР 1,77; 95% ДИ, 0,61-5,08) и улучшению инвалидизации (КР 1,37; 95% ДИ, 0,66-2,82).
Данные по безопасности
Исследование предоставило подробные данные по безопасности для пациентов АТГСК. Среди 159 сопоставленных пациентов зафиксированы следующие осложнения:
- Фебрильная нейтропения во время мобилизации: 23,3% (37 пациентов)
- Сывороточная болезнь: 11,3% (18 пациентов)
- Госпитализация в ОИТ: 8,8% (14 пациентов)
После выписки произошло 82 серьёзных нежелательных явления у 58 пациентов. Большинство (59,8%) были инфекциями, причём вирусные инфекции составили 41,5%.
К сожалению, зафиксирован один случай смерти, связанной с лечением (летальность 0,6%), из-за вено-окклюзионной болезни печени после кондиционирования бусульфаном. Этот показатель соответствует ожидаемому диапазону для АТГСК и подчёркивает серьёзность рисков.
Клинические последствия для пациентов
Исследование даёт ценные insights для пациентов с высокоактивным ремиттирующим РС. Результаты показывают, что АТГСК существенно снижает активность болезни по сравнению с финголимодом и натализумабом, а по эффективности сопоставима с окрелизумабом в доступный период наблюдения.
Важно, что АТГСК показала значительно более высокую частоту улучшения инвалидизации по сравнению с финголимодом и натализумабом. Около 30% пациентов АТГСК отметили измеримое восстановление, особенно в первый год после лечения. Этот результат особенно важен, поскольку натализумаб сам по себе даёт относительно высокую частоту улучшения (25%) вскоре после начала терапии.
Сходство outcomes между АТГСК и окрелизумабом примечательно, учитывая, что окрелизумаб считается одним из самых эффективных препаратов против РС. Однако более короткий период наблюдения (3 года против 5 лет) означает, что необходимы долгосрочные сравнения.
Ограничения исследования
Пациентам важно понимать ограничения исследования. Как обсервационное, а не рандомизированное контролируемое испытание, оно могло быть подвержено влиянию неизмеренных факторов, несмотря на статистическую коррекцию.
Период наблюдения для окрелизумаба был короче (3 года против 5 лет), что ограничивает прямые сравнения. Окрелизумаб — newer препарат, поэтому долгосрочные данные пока недоступны.
Решение о лечении принималось врачами и пациентами, а не random allocation, что могло внести selection bias. Пациенты, выбирающие АТГСК, могли иметь иные характеристики или тяжесть заболевания, даже после статистических поправок.
Исследование не включало данные МРТ, которые предоставляют важную информацию о активности болезни, не всегда очевидной по клиническим показателям.
Рекомендации для пациентов
На основании исследования пациентам с высокоактивным ремиттирующим РС следует:
- Обсудить все варианты с неврологом, включая АТГСК и высокоэффективные препараты, такие как натализумаб и окрелизумаб
- Рассмотреть АТГСК, если заболевание высокоактивно и недостаточно отвечает на другие терапии
- Понимать риски — АТГСК несёт серьёзные краткосрочные риски, включая инфекции и редкую смертность (0,6% в исследовании)
- Учесть время — улучшение инвалидизации при АТГСК наиболее выражено в первый год
- Обращаться в специализированные центры — АТГСК должна проводиться только в опытных центрах с мультидисциплинарными командами
- Учитывать длительность наблюдения — хотя АТГСК показала сходство с окрелизумабом, нужны более долгосрочные данные
Исследование предоставляет убедительные доказательства, что АТГСК может быть высокоэффективным вариантом для подходящих пациентов. Выбор между АТГСК и препаратами должен обсуждаться с медицинской командой с учётом специфики заболевания, предпочтений пациента и tolerance к риску.
Часто задаваемые вопросы
Как аутологичная гематопоэтическая стволовая клеточная трансплантация (АГСКТ) сравнивается с окрелизумабом при рассеянном склерозе?
Согласно исследованию, АГСКТ и окрелизумаб показали remarkably схожую эффективность в течение доступного периода наблюдения 3 года. Годовая частота рецидивов была сопоставимой (0,09 для АГСКТ против 0,06 для окрелизумаба), без статистически значимых различий. Оба метода лечения также показали схожие результаты по показателям ухудшения и улучшения инвалидизации. Однако необходимы более длительные сравнения, поскольку окрелизумаб является более новым препаратом.
Каковы риски аутологичной гематопоэтической стволовой клеточной трансплантации при рассеянном склерозе?
В исследовании сообщается, что среди пациентов, получавших АГСКТ, 23,3% испытали лихорадочную нейтропению в период мобилизации стволовых клеток, 11,3% — сывороточную болезнь, а 8,8% потребовалась госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии. После выписки у 58 пациентов произошло 82 серьёзных нежелательных явления, наиболее частыми из которых были инфекции (59,8%). Одна смерть, связанная с лечением (смертность 0,6%), произошла вследствие веноокклюзионной болезни печени.
Почему рассеянный склероз возвращается после лечения?
Статья напрямую не отвечает на вопрос о причинах возврата рассеянного склероза после лечения, но сравнивает эффективность различных методов терапии в предотвращении рецидивов. Например, АГСКТ снизила риск рецидивов на 74% по сравнению с финголимодом, однако рецидивы всё же возникали со скоростью 0,09 в год. Исследование предполагает, что ни одно лечение полностью не устраняет активность заболевания, и для более новых методов терапии, таких как окрелизумаб, необходимы данные долгосрочных наблюдений.
Как аутологичная гематопоэтическая стволовая клеточная трансплантация сравнивается с финголимодом при рассеянном склерозе?
Аутологичная гематопоэтическая стволовая клеточная трансплантация существенно более эффективна, чем финголимод. Она снижает частоту рецидивов на 55% и риск возникновения рецидивов на 74%. Хотя риск ухудшения инвалидизации схож, вероятность улучшения инвалидизации при использовании аутологичной гематопоэтической стволовой клеточной трансплантации почти в три раза выше по сравнению с финголимодом.
Стоит ли получать второе мнение перед выбором между аутологичной гематопоэтической стволовой клеточной трансплантацией и препаратами для лечения рассеянного склероза, такими как окрелизумаб или финголимод?
Второе мнение может помочь вам взвесить компромиссы между АГСКТ и высокоэффективными препаратами. АГСКТ снизила риск рецидивов на 74% по сравнению с финголимодом и показала схожую эффективность с окрелизумабом в течение 3 лет, но несет серьезные риски, включая 0,6% смертности, связанной с лечением. Улучшение инвалидизации было почти в три раза более вероятным при использовании АГСКТ по сравнению с финголимодом. Поскольку решения о лечении зависят от активности вашего заболевания, толерантности к риску и доступа к опытным центрам, независимая экспертиза может прояснить, является ли АГСКТ или медикаментозная терапия более подходящим вариантом для вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Название статьи: Сравнительная эффективность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток против финголимода, натализумаба и окрелизумаба при высокоактивном ремиттирующем рассеянном склерозе
Авторы: Томас Калинчик, доктор медицины, PhD; Сифат Шармин, PhD; Изанн Рос, MBChB, PhD; и др.
Журнал: JAMA Neurology
Дата публикации: 15 мая 2023 г.
Том и номер: Т. 80, № 7
Страницы: 702-713
DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.1184
Эта статья для пациентов основана на рецензируемом исследовании из JAMA Neurology. Она сохраняет все значимые выводы и данные, делая информацию доступной для пациентов и caregivers.
