Товорафениб для детей с глиомами зрительного пути: новая надежда на контроль над опухолью и сохранение зрения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание глиомы зрительного пути: почему это исследование важно
• Методы исследования: как проводилось испытание FIREFLY-1
• Кто были пациентами в этом анализе?
• Ключевые результаты: насколько хорошо товорафениб уменьшал опухоли?
• Ключевые результаты: что произошло со зрением пациентов?
• Профиль безопасности: хорошо ли переносился товорафениб?
• Что это означает для пациентов и их семей
• Ограничения исследования: чего не смогло доказать это исследование
• Рекомендации и вопросы для врача вашего ребенка
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании FIREFLY-1 товорафениб уменьшил опухоли у 50–64% из 42 детей с рецидивирующими или устойчивыми глиомами зрительного пути с изменением гена BRAF.
• Зрение сохранилось или улучшилось у 80% пациентов и 87% глаз; некоторые пациенты демонстрировали улучшения даже при умеренном уменьшении опухоли.
• Товорафениб, как правило, хорошо переносился; большинство детей получали лечение в течение медианного периода 16 месяцев.
• В настоящее время испытание фазы 3 проверяет эффективность товорафениба в качестве терапии первой линии по сравнению со стандартной химиотерапией.

Понимание глиомы зрительного пути: почему это исследование важно

Глиома низкой степени злокачественности (LGG) является наиболее распространенным типом опухоли центральной нервной системы у детей. Примерно одна треть всех детских глиом низкой степени злокачественности (pLGG) расположена в зрительном пути и гипоталамической области мозга, где они называются глиомами зрительного пути (OPG). Эти опухоли растут вдоль нервов, которые передают визуальную информацию от глаз к мозгу.

Из-за своего расположения OPG редко поддаются полному излечению хирургическим путем. Хотя некоторые pLGG, расположенные в задней части мозга или в полушариях большого мозга, могут быть полностью удалены хирургически, попытка удалить OPG часто приводит к серьезным функциональным повреждениям, включая ухудшение зрения, гормональные (эндокринологические) проблемы и двигательные (моторные) дефициты.

Дети с OPG, которым требуется лечение — обычно из-за роста опухоли и/или угрозы зрению, — чаще всего получают системную терапию (препараты, циркулирующие в кровотоке). Многие из этих детей требуют нескольких линий терапии в течение первых двух десятилетий жизни, что может накапливать значительные побочные эффекты с течением времени. Тем временем прогрессирование самой опухоли может вызывать или усугублять функциональные проблемы, включая потерю зрения.

Около половины всех OPG возникают у детей с нейрофиброматозом 1-го типа (NF1), наследственным синдромом предрасположенности к опухолям. Симптомы у этих детей обычно появляются в возрасте до 6 лет. Важно отметить, что спорадические OPG (у детей без NF1) чаще прогрессируют и чаще требуют лечения. Хотя некоторым детям с OPG может не потребоваться активное вмешательство, противоопухолевое лечение обычно рекомендуется пациентам с ухудшением зрения, поскольку сохранение зрительной функции критически важно для качества жизни и участия в возрастных видах деятельности.

Лечение первой линии для детей с OPG обычно состоит из химиотерапии. Лучевая терапия, как правило, избегается по возможности из-за серьезных отдаленных побочных эффектов, которые могут включать нарушение зрения, дефицит гормонов, когнитивные нарушения и вторичные злокачественные новообразования. Интересно, что влияние химиотерапии на зрение при спорадических OPG до сих пор не полностью ясно из-за различий в дизайне исследований и методах оценки результатов. Однако добавление препарата бевацизумаб к последующим линиям химиотерапии показало перспективность для обеспечения краткосрочного контроля заболевания и может привести к улучшению или сохранению зрения.

Как и pLGG в целом, спорадические OPG часто обусловлены генетическими изменениями в гене BRAF, включая слияния KIAA1549::BRAF и точечные мутации BRAF V600E. Эти изменения приводят к гиперактивации сигнального пути MAPK (mitogen-activated protein kinase), что стимулирует рост опухоли. Это делает BRAF привлекательной мишенью для прецизионной противоопухолевой терапии.

Методы исследования: как проводилось испытание FIREFLY-1

Испытание FIREFLY-1 (также известное как PNOC026; номер клинического испытания NCT04775485) — это текущее открытое исследование фазы 2 с тремя группами. Оно оценивает исследуемый препарат товорафениб — пероральный селективный ингибитор RAF типа II, проникающий в мозг, применяемый в качестве монотерапии у детей, подростков и молодых людей с pLGG или продвинутыми солидными опухолями, имеющими изменения в RAF, которые уже получили как минимум одну предыдущую линию системной терапии.

В группу 1 испытания были включены пациенты с рецидивирующей или рефрактерной pLGG, имеющей активирующее изменение BRAF, включая мутации BRAF V600 и слияния KIAA1549::BRAF. Группа 2 была расширенной когортой pLGG, обеспечившей доступ к лечению для пациентов с pLGG, имеющей изменения в RAF, после закрытия группы 1. Обе группы теперь полностью завершили набор.

Товорафениб вводился перорально один раз в неделю курсами по 28 дней в дозе 420 мг/м² (не превышающей 600 мг). Лечение продолжалось до появления радиологических признаков прогрессирования заболевания, неприемлемых побочных эффектов или если пациент сам решал прекратить лечение. Интересно, что пациентам с прогрессированием заболевания разрешалось продолжать прием товорафениба, если их врач считал, что они все еще получают клиническую пользу. Лечение планировалось на 26 циклов, после чего пациенты могли продолжать прием препарата или делать «лекарственный перерыв». Если опухоли снова начинали расти во время перерыва, пациенты могли возобновить прием товорафениба.

Как оценивался ответ опухоли

В основном анализе ответ опухоли оценивался с использованием трех различных наборов радиологических критериев:

• RANO-HGG (Response Assessment in Neuro-Oncology high-grade glioma) – в первую очередь основан на Т1-взвешенных контрастно-усиленных МРТ-изображениях (рассматриваются области, где опухоль «подсвечивается» контрастным веществом)
• RAPNO (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology-LGG) – основан на не усиливающейся болезни, видимой на последовательностях МРТ T2/FLAIR, и включает категорию «незначительный ответ» (MR)
• RANO-LGG – также основан на визуализации T2/FLAIR, с категорией MR

Основной конечной точкой в группе 1 была общая частота ответа (ORR) — процент оцениваемых пациентов, у которых лучший подтвержденный ответ был полным ответом (CR, опухоль исчезает) или частичным ответом (PR, опухоль значительно уменьшается), оцененный независимым комитетом по радиологическому обзору (IRC) с использованием критериев RANO-HGG. Вторичные конечные точки включали ORR согласно критериям RAPNO, клиническую частоту ответа (CBR), выживаемость без прогрессирования, продолжительность ответа (DOR) и время до ответа (TTR). Для RAPNO и RANO-LGG ORR могла включать CR, PR или MR. Клиническая частота ответа включала CR, PR, MR или стабильное заболевание (SD, означающее, что опухоль оставалась того же размера в течение любого периода времени, или как минимум 12 месяцев в одном из методов расчета).

Как оценивалось зрение

Острота зрения (VA — насколько четко ребенок видит) тестировалась в каждом глазу отдельно. Методы тестирования зависели от возраста и включали карточки Таппера для младших детей и таблицы HOTV или ETDRS (раннее исследование диабетической ретинопатии) для детей, способных к их выполнению по уровню развития. В течение всего лечения рекомендовалось использовать один и тот же метод тестирования для снижения вариабельности. Результаты сообщались в баллах logMAR, где 0 представляет нормальное зрение, а положительные числа указывают на снижение зрения (например, 0,2–0,5 указывает на легкое нарушение, а 1,0–1,3 — на тяжелое нарушение).

Зрительный ответ определялся как снижение по сравнению с исходным уровнем как минимум на 0,2 logMAR (что означает значимое улучшение), подтвержденное при двух последовательных визитах примерно через 12 недель. Прогрессирующая потеря зрения определялась как увеличение как минимум на 0,2 logMAR при двух последовательных оценках. Значения между ними считались стабильными.

Этическое поведение

Исследование было одобрено институциональным наблюдательным советом или независимым этическим комитетом на каждом участке исследования. Все пациенты и/или их законные представители предоставили письменное информированное согласие, а дети дали свое согласие до включения в исследование. Исследование проводилось в соответствии с действующими этическими принципами и стандартами клинических испытаний.

Кто были пациентами в этом анализе?

В период с 6 мая 2021 года по 11 апреля 2022 года у 42 из 77 пациентов в группе 1 было выявлено вовлечение зрительного пути в опухолевый процесс, что сделало OPG самой крупной подгруппой локализации опухоли в исследовании. Этот постхок-анализ (после факта) подгруппы фокусируется конкретно на этих 42 пациентах.

Ключевые характеристики 42 пациентов с OPG включали:

• Медианный возраст: 8 лет (диапазон 2–16 лет)
• Пол: 57% мужчин (24 пациента), 43% женщин (18 пациентов)
• Раса: 57% белые, 5% азиаты, 2% черные, 5% смешанной расы, 7% другая, 24% не указано
• Тип изменения BRAF:
• У 81% (34 пациентов) была слияние KIAA1549::BRAF
• У 7% (3 пациентов) было другое хромосомное перестройка BRAF
• У 12% (5 пациентов) была мутация BRAF V600E
• Предыдущее лечение: Медиана 3 линии предыдущей системной терапии (диапазон 1–9 линий)
• Предыдущая терапия, нацеленная на сигнальный путь MAPK: 67% получали предыдущий ингибитор MEK, 7% — предыдущий ингибитор BRAF, и 5% получали оба препарата
• Функциональный статус: У 98% был показатель Lansky 80–100 (что означает, что большинство детей были вполне функциональны и активны)

Примечательно, что дети с известным или подозреваемым диагнозом нейрофиброматоза 1-го типа были исключены из исследования, поэтому этот анализ конкретно отражает исходы у детей со спорадическими OPG — группой, которая, как правило, имеет более агрессивное течение опухоли.

Из 42 пациентов с OPG у 35 было не менее двух оценок остроты зрения, и они были включены в анализ зрения. Семь пациентов были исключены из анализа зрения по следующим причинам: у 4 не было оценок остроты зрения из-за двусторонней слепоты, у 1 не было базовой оценки зрения, у 1 не было оценки после базовой линии, и 1 был признан «не подлежащим оценке» из-за отсутствия сотрудничества во время тестирования. Из 35 пациентов, подлежащих оценке, 18 были слепы на один глаз.

На исходном уровне среди 52 глаз, которые можно было оценить (оба глаза у 17 пациентов со зрением на обоих глазах, плюс здоровый глаз у 18 пациентов с односторонней слепотой):

• У 29% (15 глаз) было нормальное зрение (logMAR до 0,19)
• У 38% (20 глаз) было легкое нарушение (logMAR 0,2–0,5)
• У 12% (6 глаз) наблюдалось умеренное снижение функции зрения (logMAR 0,6–0,9)
• У 12% (6 глаз) наблюдалось выраженное снижение функции зрения (logMAR 1,0–1,3)
• У 2% (1 глаза) наблюдалось глубокое снижение функции зрения (logMAR 1,4–1,6)
• У 6% (3 глаз) зрение позволяло лишь считать пальцы (logMAR 1,7–2,0)
• У 2% (1 глаза) сохранялось только восприятие движений руки (logMAR 2,1–2,4)

Это означает, что у многих из этих детей уже было значительное нарушение зрения до начала лечения товорафенибом, что делает результаты для зрения особенно важными. Средняя начальная доза товорафениба составила 420 мг/м² (диапазон 290–476 мг/м²), а медианная продолжительность лечения — 16 месяцев.

Ключевые выводы: Насколько эффективно товорафениб уменьшал опухоли?

Среди 42 пациентов с опухолями зрительного пути у 39 была измеримая болезнь на исходном уровне согласно критериям RANO-HGG, и они подлежали оценке ответа методом, основанным на этих критериях. У всех 42 пациентов была измеримая болезнь согласно критериям RAPNO и RANO-LGG.

Частота ответа опухоли была впечатляющей во всех трех наборах радиологических критериев:

• Критерии RANO-HGG: общая частота ответа 64% и частота клинической пользы 95%
• Критерии RAPNO: общая частота ответа 50% и частота клинической пользы 88%
• Критерии RANO-LGG: общая частота ответа 55% и частота клинической пользы 90%

Простыми словами, подавляющее большинство детей (88–95%) достигли либо уменьшения опухоли, либо как минимум стабилизации заболевания — то есть их опухоль перестала расти — во время приема товорафениба. Около половины или более имели подтвержденное значительное уменьшение опухоли.

Водопадные графики наилучшего ответа опухоли показали, что большинство опухолей уменьшились в той или иной степени, независимо от того, измерялось ли это по Т1-взвешенным контрастно-усиленным изображениям (RANO-HGG) или по Т2/FLAIR изображениям (RAPNO и RANO-LGG). Уменьшение опухоли происходило как у пациентов с опухолями зрительного пути, имеющими слияния BRAF, так и у пациентов с мутациями BRAF V600E. Важно отметить, что ответ наблюдался как у пациентов, которые ранее получали терапию ингибиторами сигнального пути MAPK (например, ингибиторами MEK), так и у тех, кто не получал такой терапии, — что указывает на возможность эффективности товорафениба даже после того, как другие таргетные препараты перестают действовать.

Некоторые ответы углублялись со временем. У 11 пациентов (26%) первоначальный минимальный ответ (MR) согласно критериям RAPNO впоследствии сменился подтвержденным частичным ответом (PR) при продолжении лечения. Это говорит о том, что уменьшение опухоли может занимать время, и важно продолжать лечение — некоторые опухоли, которые начинают уменьшаться медленно, в конечном итоге значительно уменьшаются.

Продолжительность терапии и сроки наступления ответа продемонстрировали, что эти ответы были устойчивыми и продолжались. На дату отсечки данных 5 июня 2023 года 69% подгруппы пациентов с опухолями зрительного пути (29 из 42 пациентов) все еще находились на лечении.

Ключевые выводы: Что произошло со зрением пациентов?

Для опухоли, расположенной в зрительном пути, зрение, пожалуй, является самым важным исходом лечения. В исследовании FIREFLY-1 специально уделялось внимание формальному отслеживанию остроты зрения до, во время и после лечения, и результаты крайне обнадеживающие.

Сохранение зрения у каждого пациента: Острота зрения сохранилась (стабильная или улучшенная) у 80% из 35 пациентов, подлежащих оценке. Более подробно:

• У 31% пациентов наблюдалось улучшение зрения (подтвержденное снижение logMAR как минимум на 0,2 при двух последовательных визитах)
• У 49% пациентов зрение оставалось стабильным
• У 20% пациентов наблюдалось ухудшение зрения

Сохранение зрения по каждому глазу: Если рассматривать отдельные глаза, а не пациентов в целом, зрение сохранилось у 87% глаз:

• У 27% глаз зрение улучшилось
• У 60% глаз зрение оставалось стабильным
• У 13% глаз зрение ухудшилось

Эти улучшения происходили независимо от исходного уровня зрения пациента (полностью слепые глаза были исключены из этого расчета, поскольку они не могли улучшить свое состояние). Изменения зрения также наблюдались независимо от времени, прошедшего с момента первоначального диагноза. Возможно, наиболее примечательно то, что некоторые пациенты испытывали улучшение зрения даже при незначительных изменениях размера опухоли на МРТ. Это предполагает, что товорафениб может защищать или даже восстанавливать зрение за счет механизмов, выходящих за рамки простого уменьшения размера опухоли — например, путем снятия давления на зрительные нервы, снижения воспаления или иным образом поддерживая функцию зрения.

Когда исследователи проанализировали соответствие между ответом опухоли и ответом зрения, они обнаружили как полное совпадение (оба параметра улучшались или оставались стабильными), так и частичное совпадение (один параметр улучшался, а другой оставался стабильным) у многих пациентов. Это подтверждает идею о том, что радиологический ответ и функция зрения являются связанными, но различными преимуществами лечения.

Профиль безопасности: Хорошо ли переносился товорафениб?

В подгруппе из 42 пациентов с глиомами зрительного пути профиль безопасности товорафениба был схож с таковым в общей группе анализа безопасности FIREFLY-1, включавшей 137 пациентов с детской глиомой низкой степени злокачественности (пLGG). В исследовании тщательно отслеживались нежелательные явления особого интереса (AESI), включая рабдомиолиз/миопатию (разрушение или повреждение мышц), желудочковые аритмии (нарушения сердечного ритма), внутриопухолевые кровоизлияния (кровоизлияние внутри опухоли), вторичные первичные злокачественные новообразования (новые раки), офтальмологические события (побочные эффекты, связанные с глазами) и снижение скорости роста. Эти события оценивались независимым врачом по безопасности на предмет клинической значимости.

Среди 35 пациентов из набора для анализа зрения картина прекращения лечения на момент отсечки данных была следующей:

• 69% (24 пациента) все еще получали лечение товорафенибом
• 9% (3 пациента) прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания
• 9% (3 пациента) прекратили лечение из-за нежелательных явлений
• 9% (3 пациента) вышли из исследования
• 6% (2 пациента) находились на перерыве в приеме препарата, один из которых возобновил лечение из-за прогрессирования заболевания

В целом большинство пациентов продолжали лечение в течение многих месяцев, и лишь небольшая часть прекратила его из-за побочных эффектов. Тот факт, что большинство пациентов оставались на терапии более 16 месяцев, свидетельствует о том, что товорафениб в целом хорошо переносился при длительном применении.

Что это означает для пациентов и их семей

Эти результаты важны по нескольким причинам. Во-первых, глиомы зрительного пути у детей без нейрофиброматоза 1-го типа (NF1) обычно ведут себя более агрессивно и чаще требуют лечения. Тот факт, что 88–95% детей в этом исследовании достигли клинической пользы (уменьшение размера опухоли или ее стабилизация) после прогрессирования заболевания на фоне медианного количества трех предыдущих линий лечения, является действительно обнадеживающим.

Во-вторых, и, возможно, самое важное, зрение сохранилось у 80% пациентов и 87% глаз, причем примерно у одной трети пациентов и у одной четверти глаз действительно наблюдалось улучшение. Для заболевания, которое угрожает самой важной сенсорной функции в развитии ребенка, это сочетание контроля над опухолью и сохранения зрения является именно тем, чего надеются достичь пациенты и их семьи.

Наблюдение за тем, что зрение некоторых детей улучшалось даже при незначительном уменьшении опухоли, является важным открытием. Это указывает на то, что остроту зрения следует тщательно отслеживать у детей, получающих товорафениб: улучшения могут происходить даже тогда, когда результаты МРТ выглядят скромными. Для семей это означает, что «стабильная опухоль по данным снимка» — не единственный желаемый исход; улучшение зрения возможно даже без значительного уменьшения размера опухоли.

Поскольку это был анализ подгруппы исследования фазы 2, результаты носят описательный, а не подтверждающий характер. Однако они были достаточно убедительными, чтобы оправдать запуск текущего исследования фазы 3 LOGGIC/FIREFLY-2 (NCT05566795), в котором товорафениб сравнивается со стандартной химиотерапией у детей с пЛГН, нуждающихся в системном лечении первой линии. Если результаты этого исследования подтвердят выводы, полученные здесь, товорафениб может стать важным новым вариантом лечения для детей с глиомами, связанными с мутациями BRAF, потенциально переходя от терапии последующих линий к более раннему применению.

Ограничения исследования: чего эта работа не смогла доказать

Важно понимать, что это исследование может и не может нам сказать:

• Анализ подгруппы: Это был постхок-анализ (после факта) подгруппы в рамках исследования фазы 2. Это не было рандомизированным контролируемым исследованием и не было спроектировано для сравнения товорафениба с другими методами лечения. Анализы носили описательный характер, а подгруппы не были рассчитаны на статистические сравнения.
• Отсутствие пациентов с НФ1: В исследование не включали пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа, поэтому эти результаты применимы к спорадическим опухолям зрительного пути. Поскольку около половины всех таких опухолей возникают у детей с нейрофиброматозом 1-го типа, для этой группы населения необходимы отдельные исследования.
• Тестирование поля зрения: В исследовании оценивалась острота зрения, но не проводилось рутинное тестирование полей зрения (периферического зрения) или стандартизированная оценка состояния диска зрительного нерва. Острота зрения — лишь одна из составляющих общей функции зрения.
• Ограниченная возможность оценки остроты зрения: Только 35 из 42 пациентов с опухолями зрительного пути могли быть оценены по исходам для зрения; остальные были слепы на оба глаза, у них отсутствовали данные обследований или они не сотрудничали с исследователями. Тестирование зрения у маленьких детей может быть сложным, что может вносить вариативность.
• Относительно небольшая выборка: При 42 пациентах (и 52 оцененных глазах) размер выборки умеренный. Для подтверждения этих выводов необходимы более крупные исследования.
• Пока нет долгосрочного наблюдения: Хотя медианная продолжительность лечения составила 16 месяцев, для понимания устойчивости ответов и отдаленных побочных эффектов, включая влияние на скорость роста и риск вторичных злокачественных новообразований, требуется более длительное наблюдение.

Рекомендации и вопросы к врачу вашего ребенка

Основываясь на этих выводах, вот ключевые моменты для семей, столкнувшихся с диагнозом опухоли зрительного пути:

1. Спросите о генетическом тестировании. Поскольку товорафениб нацелен на опухоли с определенными изменениями BRAF (фузиями или мутациями V600E), знание генетики опухоли вашего ребенка имеет решающее значение. Спросите, проводилось ли тестирование опухоли вашего ребенка на наличие изменений в гене BRAF.
2. Рассмотрите возможность направления в центр детской нейроонкологии. Эти опухоли редки и сложны, и специализированные центры с наибольшей вероятностью обеспечат доступ к клиническим испытаниям и междисциплинарной помощи с участием неврологов, офтальмологов и эндокринологов.
3. Настаивайте на регулярном тщательном тестировании зрения. Это исследование показывает, что зрение может улучшаться даже при незначительных изменениях по данным МРТ. Регулярная оценка остроты зрения детским офтальмологом должна быть стандартной частью ухода за вашим ребенком.
4. Обсудите варианты клинических испытаний. Исследование фазы 3 LOGGIC/FIREFLY-2 (NCT05566795) в настоящее время изучает товорафениб как лечение первой линии по сравнению со стандартной химиотерапией. Ваш ребенок может подходить для участия в этом или других испытаниях.
5. Будьте терпеливы в отношении лечения. В этом исследовании некоторые ответы развивались со временем: 26% пациентов перешли от минимального ответа к подтвержденному частичному ответу при продолжении лечения. Ранняя стабильность без уменьшения размера опухоли также является значимым результатом.
6. Спросите о зрении как об исходе лечения. При обсуждении вариантов лечения спросите у команды вашего ребенка: «Каков опыт этого лечения в сохранении или улучшении зрения?» Размер опухоли на МРТ — не единственный важный фактор.
7. Поймите профиль безопасности. Товорафениб, как правило, хорошо переносится, но спросите о мониторинге проблем с мышцами, побочных эффектов со стороны глаз, изменений ритма сердца, кровотечений в опухоли и роста. Знание того, на что обращать внимание, дает семьям возможность сообщать о симптомах рано.

Ситуация каждого ребенка уникальна. То, что подходит одному пациенту, может не подойти другому. Решение о том, пробовать ли товорафениб и когда в процессе лечения его применять, должно приниматься совместно с онкологической командой вашего ребенка с учетом специфических генетических драйверов опухоли, общего состояния здоровья ребенка, предыдущих методов лечения и текущей функции зрения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое глиома зрительного пути и почему это исследование важно?

Глиомы зрительного пути — это опухоли головного мозга, расположенные вблизи нервов, соединяющих глаза с мозгом. Они могут угрожать зрению и редко поддаются полному излечению хирургическим путем. Многим детям требуется несколько курсов лечения на протяжении десятилетий. Данное исследование сосредоточено на таргетной терапии, которая может уменьшить размер опухолей и сохранить зрение у детей с рецидивирующими или устойчивыми к лечению опухолями.

Насколько эффективно товорафениб уменьшал опухоли в исследовании FIREFLY-1?

В исследовании FIREFLY-1 среди 42 детей с глиомой зрительного пути уменьшение размера опухоли или стабильное течение заболевания наблюдалось у 88–95% пациентов. Подтвержденное значительное уменьшение опухоли было отмечено у 50–64%, в зависимости от использованных радиологических критериев. Ответ на лечение возникал у детей с слияниями или мутациями BRAF, включая тех, кто ранее получал таргетную терапию.

Что произошло со зрением у детей, получавших товорафениб?

В ходе исследования зрение сохранялось (стабильным или улучшенным) у 80% пациентов и 87% оцененных глаз. В частности, зрение улучшилось у 31% пациентов и 27% глаз, а оставалось стабильным у 49% пациентов и 60% глаз. Даже некоторые дети с умеренным уменьшением опухоли испытали улучшение зрения.

Каковы побочные эффекты товорафениба?

В данном исследовании большинство пациентов продолжали лечение в течение медианного периода 16 месяцев. Лишь небольшая часть прекратила лечение из-за побочных эффектов. Мониторинг включал оценку состояния мышц, изменений ритма сердца, кровотечений в опухоли, побочных эффектов со стороны глаз и роста. Всегда обсуждайте конкретные риски с онкологической командой вашего ребенка.

Можно ли использовать товорафениб после того, как другие методы лечения перестали действовать?

Да. В исследовании FIREFLY-1 дети ранее получали медианное количество 3 линий терапии. Некоторые из них ранее принимали ингибиторы MEK или BRAF. Товорафениб вызывал уменьшение опухоли и сохранение зрения даже в этой группе, что указывает на его эффективность после неудачи других методов лечения.

Как проводилось тестирование зрения у детей в исследовании?

Зрение проверялось отдельно для каждого глаза с использованием методов, соответствующих возрасту. Маленькие дети использовали карточки остроты зрения Теллера; более старшие или развивающиеся дети использовали таблицы HOTV или ETDRS. На протяжении всего лечения рекомендовалось использовать один и тот же метод для снижения вариабельности результатов. Значимое улучшение или ухудшение определялось как изменение на 0,2 logMAR, подтвержденное при двух посещениях.

Что такое исследование LOGGIC/FIREFLY-2 фазы 3?

Исследование LOGGIC/FIREFLY-2 фазы 3 (NCT05566795) — это текущее исследование, сравнивающее товорафениб со стандартной химиотерапией в качестве лечения первой линии у детей с глиомой низкой степени злокачественности. Оно было запущено на основе убедительных результатов исследования FIREFLY-1. Семьям следует обсудить критерии включения с онкологической командой своего ребенка.

Может ли второе мнение изменить план лечения для ребенка с рецидивирующей глиомой зрительного пути, рассматривающего возможность применения товорафениба?

Для ребенка с рецидивирующей или устойчивой к лечению глиомой зрительного пути с изменением BRAF второе мнение может прояснить, является ли товорафениб разумным следующим вариантом. В исследовании FIREFLY-1 у 50–64% детей было подтверждено уменьшение опухоли, а у 88–95% достигнут клинический эффект; зрение оставалось стабильным или улучшалось у 80% пациентов и 87% глаз. Второе мнение может оценить статус BRAF опухоли, данные МРТ и результаты оценки зрения, а также сопоставить товорафениб с другими методами лечения или клиническими испытаниями, включая исследования первой линии, если ребенок еще не получал лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Radiographic and visual response to the type II RAF inhibitor tovorafenib in children with relapsed/refractory optic pathway glioma in the FIREFLY-1 trial.

Authors: Nysom K, Kilburn LB, Leary SES, Landi DB, de Vos-Kerkhof E, Perreault S, Witt O, Ziegler DS, Hernáiz Driever P, Franson AT, Baxter PA, Whipple NS, Kline C, Segal D, Jabado N, Bailey S, McCowage G, Hansford JR, Khuong-Quang DA, Gottardo NG, Hassall T, Han JW, Yalon Oren M, Chi SN, Qiu J, Da Costa D, Govinda Raju S, Manley P, Hargrave D.

Journal: Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, pages 1341–1355, 2025

Publication details: Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. Advance Access date: December 19, 2024. DOI: https://doi.org/10.1093/neuonc/noae274. Open Access under Creative Commons Attribution License.

Corresponding author: Karsten Nysom, MD, PhD, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Denmark.

Clinical trial registration: FIREFLY-1 (PNOC026), NCT04775485. This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for informational purposes only and does not constitute medical advice. Always consult your child's oncology team about individual treatment decisions.