Руководство для пациента по персонализированному лечению воспалительных заболеваний кишечника у детей

Содержание

• Введение: Почему персонализированный подход важен при детских ВЗК
• Правильный пациент: Как определить необходимость интенсивной терапии
• Клинические и лабораторные показатели прогноза
• Серологические маркеры
• Генетические факторы риска
• Белковые биомаркеры
• Профили экспрессии генов
• Роль микробиома кишечника
• Инструменты поддержки врачебных решений
• Правильная терапия: Индивидуальный подбор лечения
• Анти-ФНО терапия
• Анти-интегриновая терапия
• Терапия, нацеленная на ИЛ-12/ИЛ-23
• Фармакогеномика: Генетика и безопасность лекарств
• Правильная дозировка: Оптимизация уровня препаратов
• Терапевтический лекарственный мониторинг
• Заключение: Перспективы персонализированной помощи при ВЗК
• Информация об источнике

Введение: Почему персонализированный подход важен при детских ВЗК

Распространенность воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит, продолжает расти во всем мире с начала промышленной революции. Около 25% всех случаев ВЗК диагностируется до 20 лет, что делает эту патологию значимой проблемой детского возраста. Хотя в Северной Америке и Западной Европе заболеваемость стабилизировалась, общее число пациентов с ВЗК увеличивается благодаря старению существующих больных и росту новых случаев в развивающихся странах.

Глобальное бремя ВЗК существенно возрастает, создавая нагрузку на пациентов и системы здравоохранения из-за значительной заболеваемости и высоких затрат на лечение. Персонализированный подход предлагает перспективный путь для повышения эффективности помощи этой растущей популяции и потенциального выявления стратегий профилактики.

При ВЗК существует признанный "терапевтический потолок": все существующие методы лечения приводят к ремиссии лишь у 20-50% пациентов, причем многие из первоначально ответивших со временем утрачивают ответ. С каждой неудачной попыткой терапии пациенты испытывают продолжающееся воспаление и накопление повреждений кишечника, что может привести к госпитализации, хирургическим вмешательствам, осложнениям, фиброзу, инвалидности и даже колоректальному раку.

Правильный пациент: Как определить необходимость интенсивной терапии

Детские ВЗК чрезвычайно разнообразны по подтипам и внекишечным проявлениям. Поскольку раннее начало эффективной терапии критически важно, разграничение пациентов с низким и высоким риском прогрессирования становится ключевым для выбора начального лечения.

В настоящее время врачи оценивают клинические и лабораторные показатели для определения риска прогрессирования. В будущем большие базы геномных, протеомных, микробных и метаболомных данных будут incorporated в прогностические модели. Врачи, использующие искусственный интеллект и машинное обучение, смогут применять эти точные модели риска для выявления пациентов высокого риска, нуждающихся в раннем интенсивном вмешательстве, одновременно избавляя пациентов низкого риска от ненужной агрессивной терапии.

Клинические и лабораторные показатели прогноза

Клинические особенности и стандартные лабораторные показатели ассоциированы с осложненным течением и/или необходимостью хирургического вмешательства как при болезни Крона, так и при язвенном колите:

Предикторы болезни Крона у детей:

• Стриктурирующая форма заболевания при диагностике
• Индекс активности болезни Крона у детей (PCDAI) > 10 на 12-й неделе терапии
• Большая длительность заболевания и младший возраст при диагностике (ассоциированы с 46% риском эндоскопического рецидива через 2 года после операции даже на биологической терапии)
• Локализация в подвздошной кишке и старший возраст при диагностике
• С-реактивный белок (СРБ) ≥ 5 мг/дл (ассоциирован со среднетяжелым и тяжелым течением)

Предикторы язвенного колита у детей:

• Панколит (воспаление всей толстой кишки)
• Тяжелый колит (PUCAI > 65) при диагностике
• Гипоальбуминемия (низкий уровень альбумина) при диагностике
• Балл PUCAI > 10 после 3 месяцев терапии

Серологические маркеры

Антитела к кишечным микроорганизмам используются для прогнозирования риска. Вероятность осложненного и прогрессирующего течения болезни Крона возрастает с увеличением иммунной реактивности. Пациенты с двумя или более серологическими маркерами (ASCA, OmpC и/или CBir1) прогрессировали к осложненным формам быстрее, чем те, у кого был только один маркер.

При язвенном колите высокий титр (>100 ЕД/мл) pANCA ассоциирован с панколитом и хроническим поучитом после операции.

Генетические факторы риска

Крупные генетические исследования выявили локусы риска, ассоциированные с осложненным течением. Самый значимый идентифицированный аллель риска — NOD2, первоначально связанный с осложненной болезнью Крона, определяемой как развитие стриктур и необходимость операции.

Другие локусы риска (FOXO3, XACT, IGFBP1 и область MHC между HLA-B и HLA-DR) также ассоциированы с неблагоприятным прогнозом, но требуют дополнительного подтверждения. При язвенном колите аллель HLA DRB1*0103 ассоциирован с панколитом и необходимостью колэктомии.

Полигенная шкала риска, учитывающая совокупный эффект генетических вариантов, может оценивать риск определенных фенотипов на основе генотипа. Для ВЗК эта шкала показала площадь под кривой (AUC) 0,63 в тестовых и проверочных наборах данных, что означает правильную классификацию пациентов в 63% случаев.

Белковые биомаркеры

Важная цель персонализированной медицины при ВЗК — обнаружение биомаркеров, превосходящих фекальный кальпротектин в выявлении эндоскопических изменений без проблем с приемлемостью для пациента или соблюдением режима.

В когортном исследовании RISK с использованием панели белковых маркеров крови пять белков были ассоциированы с пенетрирующими осложнениями (AUC 0,79, 95% ДИ: 0,76-0,82), и четыре белка — со стриктурирующими осложнениями (AUC 0,68, 95% ДИ: 0,65-0,71). Уровни цепи альфа-1 коллагена III типа (COL3A1) при диагностике были выше у пациентов, у которых впоследствии развились стриктуры.

Панель из 13 белковых маркеров (индекс заживления слизистой в сыворотке) была валидирована при болезни Крона для区分 эндоскопической активности comparably с фекальным кальпротектином и превосходяще по сравнению с СРБ.

Профили экспрессии генов

Специфические профили экспрессии генов связаны с прогнозом ВЗК и типом заболевания. При болезни Крона высокая экспрессия генов внеклеточного матрикса в подвздошной кишке ассоциирована с последующим развитием стриктур. Транскрипционная шкала риска, основанная на экспрессии генов, связанных с известными аллелями риска ВЗК, перспективна для идентификации пациентов с болезнью Крона, у которых могут развиться осложнения.

Коммерчески доступная транскрипционная сигнатура в периферических CD8 T-клетках, ассоциированная с истощением T-клеток, показала многообещающие preliminary результаты как потенциальный предиктор более агрессивного течения и currently проходит валидацию.

При язвенном колите паттерн экспрессии генов типа 2 ассоциирован с более высокой вероятностью достижения клинической ремиссии. Более высокое количество эозинофилов ассоциировано с меньшей вероятностью необходимости перехода с 5-АСК на анти-ФНО терапию.

Роль микробиома кишечника

Дисбаланс в составе микробного сообщества по сравнению со здоровыми людьми, называемый дисбиозом, обычно наблюдается при ВЗК. Этот дисбиоз характеризуется снижением бактериального разнообразия и обилия, с растущими доказательствами роли грибов и вирусов.

В когорте детей с ВЗК выраженный микробный дисбиоз ассоциирован с распространенными и/или осложненными фенотипами, применением биологической терапии и неудачей в достижении заживления слизистой. Классификаторы, описывающие структуру микробиома и метаболическую активность, ассоциированы с статусом ВЗК.

Инструменты поддержки врачебных решений

Все эти показатели increasingly включаются в комплексные инструменты поддержки решений, которые могут интегрироваться непосредственно в электронные медицинские карты. В настоящее время доступен коммерческий инструмент для болезни Крона (CD-PATH), categorizing пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска на основе клинических, серологических и генетических маркеров с 75% прогностической точностью у детей.

Для ведолизумаба инструмент поддержки решений с использованием клинических и лабораторных данных идентифицировал пациентов, likely достигающих ремиссии без кортикостероидов, и дифференцировал тех, кому потребуется сокращение интервала между введениями.

Правильная терапия: Индивидуальный подбор лечения

Выбор терапии в настоящее время основан на клинических факторах: риск прогрессирования, локализация, тяжесть и активность заболевания. Первая биологическая терапия, независимо от выбора, имеет наибольшие шансы на успех.

Последовательность терапий также влияет на эффективность. При язвенном колите ведолизумаб менее эффективен, если назначается после анти-ФНО терапии, тогда как для устекинумаба этот эффект менее выражен. С каждой неудачной попыткой лечения пациенты испытывают симптомы в ожидании ответа, что приводит к инвалидизации, воздействию кортикостероидов и использованию медицинской помощи.

Анти-ФНО терапия

У пациентов с ВЗК, получавших анти-ФНО терапию, выявлено несколько исходных профилей экспрессии генов, ассоциированных с последующим отсутствием ответа. Более высокая экспрессия онкостатина M (OSM) ассоциирована с отсутствием ответа на анти-ФНО (относительный риск = 5, 95% ДИ: 1,4-17,9) с впечатляющим AUC 0,99.

Низкая экспрессия TREM-1 также ассоциирована с отсутствием ответа на анти-ФНО как при болезни Крона, так и при язвенном колите. Клеточный модуль, включающий IgG плазматические клетки, воспалительные мононуклеарные фагоциты, активированные T-клетки и стромальные клетки, ассоциирован с неудачей в достижении клинической ремиссии без стероидов на анти-ФНО терапии.

Анти-интегриновая терапия

В ретроспективной когорте из 251 пациента с ВЗК эозинофилия слизистой оболочки толстой кишки перед лечением предсказывала отсутствие ответа на ведолизумаб через 6 месяцев. Циркулирующий α4β7 также может быть маркером ответа на ведолизумаб.

Алгоритм нейронной сети для прогнозирования клинической ремиссии на 14-й неделе приема ведолизумаба показал улучшенную прогностическую силу при сочетании микробных данных с клиническими (только клинические данные: AUC = 0,619; клинические и микробные данные: AUC = 0,872). Повышенное микробное разнообразие на исходном уровне ассоциировано с ответом на ведолизумаб.

Терапия, нацеленная на ИЛ-12/ИЛ-23

В клиническом испытании бразикумаба (терапии, нацеленной на ИЛ-23) при болезни Крона исходные концентрации интерлейкина-22 (ИЛ-22) выше 15,6 пг/мл ассоциированы с повышенной вероятностью клинической ремиссии на 8-й неделе.

При ВЗК наблюдается повышенная частота псориаза по сравнению с общей популяцией, а также более высокая частота семейного анамнеза псориаза при болезни Крона и язвенном колите. Варианты в гене IL23R обеспечивают защиту как при псориазе, так и при ВЗК, и терапии, нацеленные на этот путь, эффективны при обоих состояниях.

Фармакогеномика: Генетика и безопасность лекарств

Тиопурины (6-меркаптопурин и азатиоприн) — одни из первых препаратов, применявшихся при ВЗК, но они могут вызывать угрожающие жизни побочные эффекты, включая лейкопению и панкреатит. Эти препараты метаболизируются ферментом тиопуринметилтрансферазой (ТМТ).

Вероятно, самой давней тактикой персонализированной медицины при ВЗК является использование генотипирования ТМТ или уровня фермента для определения дозировки тиопуринов. В крупном голландском исследовании у носителей вариантов ТМТ со сниженной активностью наблюдалось 10-кратное уменьшение случаев лейкопении (ОР: 0,11; 95% ДИ: 0,01-0,85).

Генетический вариант NUDT15 также ассоциирован с повышенным риском лейкопении при применении тиопуринов, и его эффект может суммироваться с вариантами ТМТ. В настоящее время рекомендуется проверять как ТМТ, так и NUDT15 перед началом терапии тиопуринами для коррекции дозы или возможного отказа от применения у небольшой подгруппы высокого риска.

Группа аллелей HLA-DQA1*05 ассоциирована с развитием антител к анти-ФНО препаратам (отношение рисков: 1,90; 95% ДИ: 1,60-2,25). Данное тестирование теперь доступно в клинической практике.

Другие генетические варианты, ассоциированные с неблагоприятными исходами, включают полиморфизм в регионе HLA класса II (rs2647087), связанный с повышенным риском панкреатита при применении тиопуринов — у пациентов, гомозиготных по этому гену, риск развития панкреатита составляет 17%.

Правильная дозировка: Оптимизация уровня препаратов

Поскольку терапия ВЗК имеет ограниченную эффективность, ее необходимо рационально подбирать и оптимизировать для максимизации лечебного эффекта и обеспечения адекватных фармакокинетических параметров. Эта оптимизация включает коррекцию дозы и интервалов или добавление комбинированной терапии, часто на основе терапевтического лекарственного мониторинга.

Терапевтический лекарственный мониторинг

Терапевтический лекарственный мониторинг используется для оптимизации как тиопуринов, так и биологических препаратов. Для тиопуринов определение уровней метаболитов давно является общепринятой практикой. При монотерапии тиопуринами можно контролировать уровни их метаболитов для обеспечения адекватной дозировки.

Заключение: Перспективы персонализированной помощи при ВЗК

Персонализированный подход в детской гастроэнтерологии при воспалительных заболеваниях кишечника представляет собой transformative стратегию лечения, выходящую за рамки универсальных терапевтических подходов. Интегрируя multiple типы данных пациента — включая генетическую, протеомную, микробную и клиническую информацию — врачи могут лучше прогнозировать течение заболевания, выбирать оптимальные методы лечения, определять соответствующие дозировки и timing вмешательств.

Разработка инструментов поддержки решений, integrated с электронными медицинскими картами, сделает эти сложные прогнозы более доступными для клиницистов. По мере продолжения исследований по валидации дополнительных биомаркеров и совершенствованию существующих алгоритмов, персонализированная медицина обещает не только преодолеть текущий терапевтический потолок, но и potentially открыть previously недостижимые цели, такие как профилактика заболевания у лиц из группы риска.

Для пациентов и семей, столкнувшихся с детскими ВЗК, эти достижения вселяют надежду на более эффективное, индивидуальное лечение, которое минимизирует подходы методом проб и ошибок, снижает риск осложнений, госпитализаций и операций, одновременно улучшая долгосрочное качество жизни.

Информация об источнике

Название оригинальной статьи: Персонализированная медицина в детской гастроэнтерологии при воспалительных заболеваниях кишечника
Авторы: Elizabeth A. Spencer, MD, Marla C. Dubinsky, MD
Публикация: Pediatric Clinics of North America, Volume 68, Issue 6, December 2021, Pages 1171-1190
Примечание: Данная статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых исследованиях и направлена на перевод сложной научной информации в доступный контент для образованных пациентов и caregivers.