Альфа-кетоглутарат: Может ли натуральное соединение организма продлить продолжительность жизни и снизить хрупкость при старении?

Оглавление

• Ключевые моменты
• Справочная информация: Что такое альфа-кетоглутарат?
• Научные основы: Объяснение цикла трикарбоновых кислот
• Методы исследования: Как проводилось изучение
• Ключевой вывод: aKG продлевает продолжительность жизни у мышей
• Ключевой вывод: Меньшая хрупкость и лучшее здоровье в пожилом возрасте
• Ключевой вывод: aKG и возрастное воспаление
• Половые различия: Самки отреагировали более сильно
• Сравнение aKG с ограничением калорийности
• Клинические последствия: Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования: Чего не может доказать это исследование
• Рекомендации и следующие шаги
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании на мышах 2020 года альфа-кетоглутарат увеличил медианную продолжительность жизни самок на 16,6% и снизил хрупкость до 46%.
• aKG — это натуральный метаболит, вырабатываемый организмом, а не лекарственный препарат или синтетическое химическое вещество.
• Лечение начинали у мышей среднего возраста (что соответствует позднему среднему возрасту у людей), и оно всё равно приносило пользу.
• аКГ снижал возрастное воспаление, при этом у мышей, получавших лечение, наблюдался более высокий уровень IL-10, что связывает метаболизм с иммунитетом.
• Данное исследование относится к фундаментальной науке; безопасность и эффективность добавок аКГ для людей не доказаны.

Справочная информация: Что такое альфа-кетоглутарат?

Альфа-кетоглутарат (часто сокращенно обозначаемый как аКГ) — это естественно occurring молекула, которая находится на ключевом перекрестке метаболизма вашего тела — химических процессов, обеспечивающих жизнь и функционирование клеток. Это не лекарство и не синтетическое химическое вещество; ваш собственный организм производит его ежедневно в рамках нормального энергообразования.

Конкретно, аКГ является ключевым метаболитом (промежуточным продуктом метаболизма) в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса), также известном как цикл Кребса или цикл лимонной кислоты. Эта серия химических реакций жизненно важна для энергообразования, зависящего от кислорода, — того самого процесса, с помощью которого ваши клетки преобразуют пищу в usable энергию.

аКГ также выполняет несколько других важных функций:

• Будучи альфа-кетокислотой аминокислоты глутамата, он является важным компонентом метаболизма аминокислот (процесса переработки белков организмом).
• Он является обязательным партнером в реакциях трансаминирования, которые помогают строить и расщеплять аминокислоты.
• Он напрямую или косвенно участвует в широком спектре катаболических путей (которые расщепляют молекулы для получения энергии) и анаболических путей (которые строят молекулы, необходимые организму).

Учитывая такой широкий спектр влияния, исследователи начали рассматривать аКГ как фундаментальный метаболический интермедиат — молекулу, которая не просто находится в энергетическом цикле, но и помогает регулировать другие важные клеточные процессы.

Наука: Объяснение цикла трикарбоновых кислот

Чтобы понять важность этого исследования, полезно разобраться в контексте. Цикл трикарбоновых кислот является центром клеточного метаболизма. Он принимает входные данные из множества источников — включая глюкозу (сахар), жирные кислоты и аминокислоты — и использует их для получения энергии путем генерации восстановительных эквивалентов, которые питают электрон-транспортную цепь (энергетическую фабрику клетки).

В последние годы ученые сделали важное открытие: многие интермедиаты цикла трикарбоновых кислот делают гораздо больше, чем просто служат спицами в энергетическом колесе. Они также участвуют в регуляции клеток:

• аКГ, сукцинат, фумарат и цитрат (через итаконат) все были связаны с различными ролями в иммунной и воспалительной сигнализации.
• аКГ и сукцинат оба участвуют в реакциях, связанных с модификацией хроматина — химическими изменениями, которые влияют на включение и выключение генов (эпигенетическая регуляция).
• Ацетил-КоА, другой субстрат, связанный с циклом трикарбоновых кислот, участвует в разнообразных реакциях во многих клеточных компартментах. Он служит субстратом для ацетилирования лизина, процесса, который регулирует динамику хроматина (упаковку ДНК), функцию ферментов и стабильность белков. Это придает ему огромное влияние на клеточные процессы.

Учитывая центральное положение этих интермедиатов в метаболизме и их многочисленные регуляторные роли, неудивительно, что многие из них были связаны с долголетием. Фактически, интермедиаты цикла трикарбоновых кислот малат, фумарат и оксалоацетат продемонстрировали способность продлевать продолжительность жизни у модельного организма C. elegans (крошечной круглого червя, широко используемого в исследованиях старения).

Предыдущие работы на двух других короткоживущих видах подготовили почву для текущего исследования:

• Исследования в D. melanogaster (плодовых мушках) продемонстрировали, что аКГ может регулировать долголетие.
• Исследования на C. elegans (круглых червях) показали, что aKG продлевает продолжительность жизни за счет ингибирования АТФ-синтазы (фермента, производящего энергию) и TOR (белкового комплекса, регулирующего рост клеток).
• Последующие исследования на плодовых мушках выявили, что aKG продлевает продолжительность жизни за счет ингибирования mTOR и активации AMPK — двух ключевых молекулярных путей, участвующих в старении и восприятии энергии.

Но сохранятся ли эти эффекты у млекопитающих? Именно на этот вопрос стремилась ответить новое исследование — оно вывело исследования «на новый уровень», протестировав aKG на мышах, которые эволюционно гораздо ближе к человеку.

Методы исследования: как проводилось исследование

Исследователи из команды авторов (Asadi Shahmirzadi и соавт., 2020) спроектировали эксперимент по кормлению, чтобы проверить, может ли aKG влиять на старение у млекопитающих. Вот как это работало:

• Животные: В исследовании использовались самцы и самки мышей.
• Начальный возраст: Лечение начиналось, когда мышам было 18 месяцев — это считается «средним возрастом» для мыши и примерно соответствует позднему среднему возрасту у людей.
• Вмешательство: Мышам кормили стандартным кормом с добавлением кальция альфа-кетоглутарата (стабильной, хорошо усваиваемой формой aKG).
• Сравнение: Обработанных мышей сравнивали с контрольными мышами, получавшими стандартный рацион без добавки.

В исследовании оценивалось не только то, как долго жили мыши. Исследователи измеряли хрупкость с помощью валидированного индекса хрупкости — системы баллов, отслеживающей возрастные дефициты здоровья. Это важно, потому что в последние годы область исследований старения сместила акцент на измерение здоровья во время старения (продолжительности здоровой жизни), а не только продолжительности жизни. Теперь доступны консенсусные рамки для таких оценок, и использование индекса хрупкости является ключевым преимуществом этой работы.

Ключевой вывод: aKG продлевает продолжительность жизни мышей

Самый заметный результат: лечение aKG обеспечило значительное преимущество в выживаемости у обработанных мышей. Однако интересно, что эффект оказался половым диморфизмом — то есть различался у самцов и самок.

Вот точные цифры:

Самки мышей (статистически значимые результаты):

• Медианная продолжительность жизни (момент, когда 50% популяции умирает): увеличилась на 16,6%
• Максимальная продолжительность жизни (90-й процентиль — возраст, достигнутый самой долгоживущей 10% популяции): увеличилась на 19,7%

Самцы мышей (наблюдались увеличения, но не статистически значимые):

• Медианная продолжительность жизни: увеличилась на 9,6% — численное улучшение, но оно не достигло статистической значимости.
• Максимальная продолжительность жизни (90-й процентиль): увеличилась на 12,8% — снова, численно больше, но не статистически значимо.

Если говорить простым языком: самки мышей явно жили дольше на диете с aKG, и увеличение было настолько сильным, что его нельзя разумно объяснить случайностью. Самцы мышей также склонны жить дольше, но эффект был меньше, а данные не достигли уровня статистической значимости — то есть исследователи не могли исключить вероятность того, что это связано со случайными колебаниями.

Как подчеркивается в комментарии, особенно впечатляет то, что эти результаты были получены при начале лечения в среднем возрасте, а не в молодости. Это имеет важные последствия для возможности переноса этих выводов на людей, поскольку маловероятно, что люди начнут принимать антивозрастные вмешательства только после того, как достигнут зрелого возраста.

Ключевой вывод: Меньшая хрупкость, лучшее здоровье в позднем возрасте

Продолжительность жизни сама по себе рассказывает лишь часть истории. Долгая жизнь, проведенная в плохом состоянии здоровья, не является хорошим исходом — важно сжатие заболеваемости: сокращение периода болезни и инвалидности в конце жизни.

Здесь исследование особенно сильно. Исследователи обнаружили, что независимо от пола лечение альфа-кетоглутаратом (aKG) снижало долю жизни, в течение которой мыши были хрупкими. Другими словами, мыши не просто жили дольше — они оставались более здоровыми большую часть своей жизни.

Точные цифры:

• Показатели хрупкости у самок мышей снизились на 46% при диете с aKG.
• Показатели хрупкости у самцов мышей снизились на 41% при диете с aKG.

Неудивительно, что авторы также подтвердили: более высокие показатели хрупкости отрицательно коррелировали с ожидаемой продолжительностью жизни — то есть более хрупкие мыши умирали раньше. Тот факт, что aKG как увеличивал продолжительность жизни, так и снижал хрупкость, предполагает, что он действительно замедляет сам процесс старения, а не просто продлевает выживание, оставляя животных больными и хрупкими.

Ключевой вывод: aKG и возрастное воспаление

Одной из основных причин возрастных заболеваний является хроническое вялотекущее воспаление — иногда называемое «инфламмэйджинг» или, как описывают некоторые исследователи, «метафламмация» (воспаление, обусловленное метаболизмом). Этот тип воспаления связан с широким спектром возрастных состояний и является одним из основных причинных факторов уязвимости к возрастным заболеваниям.

Поскольку метаболизм и воспаление тесно связаны, исследователи изучали, связаны ли преимущества aKG со снижением воспаления. Их выводы:

• Самки мышей, получавшие aKG, были защищены от возрастного увеличения циркулирующих воспалительных цитокинов (сигнальных молекул в крови, вызывающих воспаление). Это означает, что их воспалительный тон оставался более молодым по сравнению с контрольными мышами.
• Эксперименты in vitro подтвердили прямое действие aKG: Когда исследователи взяли иммунные клетки (в частности, Т-клетки селезенки, тип лейкоцитов из селезенки) у обработанных мышей и протестировали их в лаборатории, они подтвердили, что aKG может напрямую влиять на выработку цитокинов.
• Был выявлен потенциальный механизм: Клетки от мышей, получавших aKG, производили значительно более высокие уровни IL-10 — мощного противовоспалительного цитокина (молекулы, активно подавляющей воспаление). Это предполагает, что aKG может смещать иммунную систему в сторону противовоспалительного состояния.

Этот вывод особенно важен, поскольку он связывает три основные области исследований старения: метаболизм, воспаление и старение. Он предоставляет дополнительные доказательства того, что эти системы не раздельны — они глубоко переплетены, и воздействие на метаболизм может быть способом подавления возрастного воспаления.

Половые различия: Самки реагировали сильнее

Яркой темой этого исследования стало различие между реакциями самцов и самок на aKG. Почти по всем показателям самки реагировали сильнее, чем самцы:

• Выживаемость: У самок мышей было зафиксировано значительное увеличение как медианной, так и максимальной продолжительности жизни; у самцов статистически значимых результатов не достигнуто.
• Воспаление: Только самки мышей показали подавление возрастного увеличения воспалительного тонуса. Самцы этого эффекта не проявили.
• Хрупкость: Выгоду получили оба пола, но снижение было немного больше у самок (46%), чем у самцов (41%).

Этот результат дополняет важную и растущую базу данных исследований старения, демонстрирующую широкий половой диморфизм в процессах старения и возрастных заболеваниях, то есть старение протекает по-разному у мужчин и женщин, а эффективность лечения может различаться в зависимости от пола. Для будущих клинических исследований это важное напоминание о том, что препараты необходимо тестировать на представителях обоих полов, и результаты, полученные на одной группе, нельзя автоматически переносить на другую.

Сравнение aKG с ограничением калорийности

Наиболее доказанным вмешательством для продления продолжительности жизни у животных является ограничение калорийности (ОК) — снижение потребления калорий при сохранении адекватного уровня питания. Ограничение калорийности продемонстрировало способность увеличивать продолжительность жизни и улучшать здоровье в широком спектре видов; известно, что оно действует, по крайней мере частично, за счет активации промежуточных метаболических путей посредством различных механизмов, включая:

• Изменения уровня транскриптов (количество сообщений конкретного гена)
• Изменения обработки РНК (как редактируются и созревают сообщения генов)
• Изменения уровня белков
• Изменения ацетилирования лизина (химическая модификация, влияющая на функцию белка)

Поэтому естественно задать вопрос: имитирует ли aKG просто ограничение калорийности? Согласно этому исследованию, ответ — нет. Вот ключевое различие:

• Другое недавнее исследование (Tian et al., 2020) показало, что диетический aKG может снижать прибавку в весе и улучшать толерантность к глюкозе у мышей среднего возраста — эффекты, напоминающие действие ограничения калорийности.
• Однако в исследовании Asadi Shahmirzadi задержка старения у мышей, получавших aKG, НЕ была связана со снижением массы тела или уменьшением жировой массы (содержания жира в организме).

Это важное открытие: aKG, по-видимому, обеспечивает пользу для здоровья при старении независимо от потери веса или уменьшения жировой ткани. Это делает его потенциально более привлекательным, чем ограничение калорийности, в качестве стратегии трансляционной медицины, поскольку поддержание веса и питания при получении преимуществ для долголетия было бы гораздо более практичным — и безопасным — для пожилых людей, которые подвержены риску нездорового снижения массы тела.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Важно четко понимать: это исследование проводилось на мышах, а не на людях, и полученные результаты пока нельзя переносить на рекомендации для людей. Однако у этого исследования есть несколько важных последствий для будущего исследований старения и, возможно, медицины:

1. Вмешательство в позднем возрасте может быть эффективным. Тот факт, что прием aKG начинался, когда мыши уже были среднего возраста — примерно эквивалентно позднему среднему возрасту у людей, — предполагает, что не обязательно начинать вмешательства рано в жизни, чтобы увидеть пользу. Это значительно увеличивает потенциал трансляции результатов для людей.
2. Продолжительность здоровой жизни и продолжительность жизни могут быть улучшены вместе. Сжатие периода заболеваемости (снижение хрупкости) наряду с увеличением продолжительности жизни предполагает, что aKG может действительно замедлять старение, а не просто продлевать болезненное существование. Это конечная цель геронауки: расширение здоровых и активных лет жизни, а не только общего количества лет.
3. Метаболизм является терапевтической мишенью для старения. Это исследование подтверждает, что метаболические пути являются центральными в регуляции старения. Учитывая, что aKG является естественной эндогенной (вырабатываемой организмом) молекулой, уже участвующей в нормальном метаболизме, он представляет собой правдоподобного кандидата для будущих исследований на животных с увеличенной продолжительностью жизни.
4. Важны противовоспалительные механизмы. Связь между aKG, повышенным производством IL-10 и защитой от возрастного воспаления указывает на конкретный биологический путь, который может быть релевантен для хронических воспалительных состояний, связанных со старением.
5. Необходимо изучать половые различия. Различия в реакциях у самцов и самок мышей подчеркивают необходимость полово-специфичного анализа в исследованиях старения — вопрос, который все чаще подчеркивается во всей области.

Комментарий также отмечает, что область исследований старения сместилась в сторону измерения здоровья в процессе старения — с использованием таких инструментов, как индекс хрупкости, — вместо того чтобы фокусироваться исключительно на медианной и максимальной продолжительности жизни. Этот сдвиг позволяет исследователям сосредоточиться на трансляционном потенциале: возможности использовать знания, полученные от животных с короткой продолжительностью жизни, для выявления агентов, таких как aKG, и тестирования их на грызунах или, возможно, в будущем даже на нечеловеческих приматах и людях, чтобы продемонстрировать эффективность в улучшении здоровья и долголетия.

Ограничения исследования: что эта работа не смогла доказать

Важно с той же тщательностью, с какой мы рассматриваем результаты этой работы, учитывать и её ограничения:

• Это исследование на мышах. Мыши — не люди. Хотя у мышей и людей много общих биологических путей, их метаболизм, продолжительность жизни и физиология существенно различаются. То, что работает у мышей, не всегда работает у людей.
• Статья является превью/комментарием. Текст, который вы читаете, основан на статье «Превью», написанной Тимоти Роудсом и Розалин Андерсон в качестве комментария к оригинальному исследованию Асади Шахмирзади и соавт. Комментарий выделяет и контекстуализирует полученные результаты; для получения полных методологических деталей следует обратиться к оригинальному исследованию.
• Результаты по продолжительности жизни самцов не были статистически значимыми. Хотя у самцов мышей наблюдалось численное увеличение продолжительности жизни (на 9,6% медианной и на 12,8% максимальной), эти увеличения не достигли статистической значимости — то есть нельзя исключить вероятность того, что случайность могла объяснить эту часть результатов.
• Механизм противовоспалительного действия носит предположительный, а не окончательный характер. Данные по IL-10 получены из экспериментов in vitro (в пробирке) на T-клетках. Хотя это согласуется с наблюдаемым снижением уровня воспалительных цитокинов у самок мышей, точная цепь причинно-следственных связей в живых организмах до конца не установлена.
• Дозировка, время применения и долгосрочная безопасность не были полностью изучены. В исследовании использовалась одна конкретная форма (кальций aKG) в определенной дозе с пищей, начиная с 18 месяцев. Вопросы об идеальной дозировке, продолжительности приема и долгосрочной безопасности у млекопитающих остаются открытыми.

Рекомендации и следующие шаги

Что же пациентам и исследователям следует извлечь из этого исследования — и что будет дальше?

Для широкой публики: Самое важное сообщение заключается в том, чтобы воспринимать эти результаты как захватывающую фундаментальную науку, а не как медицинскую рекомендацию. Добавки aKG доступны в коммерческих сетях, но это исследование не устанавливает их безопасность или эффективность для продления продолжительности жизни или healthspan у людей. До тех пор, пока клинические испытания или дальнейшие исследования на крупных животных (таких как приматы) не предоставят более четких доказательств, пищевые добавки aKG не следует использовать в качестве антивозрастного лечения.

Для исследователей: Исследование открывает несколько перспективных направлений для будущих исследований:

• Тестирование aKG на более долгоживущих модели на животных, включая приматов, чтобы увидеть, переносятся ли преимущества, наблюдаемые у мышей, на виды, близкие к человеку.
• Изучение точных молекулярных механизмов, с помощью которых aKG снижает воспаление и старческую немощь (фрейлти), — в частности, его связи с IL-10 и функцией иммунных клеток.
• Исследование того, отражает ли наблюдаемая здесь половая диморфизм фундаментальные различия в том, как мужской и женский организмы перерабатывают aKG, или в том, как старение вызывает воспаление у каждого из полов.
• Определение того, как эффекты aKG пересекаются с другими метаболическими вмешательствами или отличаются от них, включая ограничение калорийности, — и могут ли комбинации вмешательств давать аддитивный эффект.

Авторы комментария хорошо передают общую картину: теперь возможно использовать знания, полученные при изучении старения на короткоживущих животных, для выявления таких агентов, как aKG, и применения их на грызунах — и, возможно, в конечном итоге на приматах — чтобы продемонстрировать эффективность в улучшении здоровья и долголетия. Исследование Асади Шахмирзади является отличным примером пути регуляции старения, который сохранен у разных видов, и оно вновь акцентирует внимание на роли метаболизма в биологии старения.

На данный момент проверенные, основанные на доказательствах подходы к здоровому старению остаются неизменными: сбалансированное питание, регулярная физическая активность, отказ от курения, управление стрессом и поддержание социальной активности. Но это исследование дает ученым — и, возможно, в конечном итоге всем нам — перспективную новую зацепку в поисках способа продлить не только продолжительность жизни, но и продолжительность здоровой жизни: количество лет, которые мы проводим, живя полноценно.

Часто задаваемые вопросы

Что такое альфа-кетоглутарат (aKG) и как он связан со старением?

Альфа-кетоглутарат — это естественная молекула, которую ваш организм производит в процессе выработки энергии в цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса). В исследовании на мышах 2020 года добавление его в рацион продлило продолжительность жизни и снизило старческую немощь у мышей среднего возраста, особенно у самок. Это предполагает, что обычные метаболические молекулы могут влиять на старение, но эти исследования проводились на мышах, а не на людях.

Продлил ли альфа-кетоглутарат продолжительность жизни в исследовании на мышах?

В исследовании 2020 года у самок мышей, получавших аKG, медианная продолжительность жизни увеличилась на 16,6%, а максимальная — на 19,7%. У самцов увеличение составило 9,6% и 12,8% соответственно, однако эти показатели не были статистически значимыми. Лечение начиналось в среднем возрасте мышей, что примерно соответствует позднему среднему возрасту у людей.

Улучшил ли альфа-кетоглутарат здоровье стареющих мышей, а не только их продолжительность жизни?

Да. Независимо от пола, лечение аKG снизило показатели хрупкости на 46% у самок и на 41% у самцов. Это означает, что мыши проводили меньшую часть жизни в плохом состоянии здоровья, что подтверждает гипотезу о том, что аKG сжимает период заболеваемости, а не просто продлевает жизнь, отягощенную болезнями.

Могут ли люди принимать добавки альфа-кетоглутарата для замедления старения?

Нет. Это исследование проводилось на мышах, а не на людях. Полученные результаты не доказывают безопасность или эффективность добавок аKG для продления продолжительности жизни или здоровья людей. До тех пор, пока клинические испытания или дальнейшие исследования на крупных животных не предоставят соответствующих доказательств, аKG не следует использовать в качестве антивозрастного средства.

Почему самки мышей реагировали на альфа-кетоглутарат сильнее, чем самцы?

У самок мышей было зафиксировано статистически значимое увеличение продолжительности жизни и снижение воспаления, тогда как у самцов наблюдалось меньшее, незначительное увеличение продолжительности жизни и отсутствие пользы для снижения воспаления. Хрупкость улучшилась у обоих полов, но в большей степени у самок. Это подчеркивает различия между полами в процессе старения и необходимость тестирования методов лечения на особях обоих полов.

Стоит ли получить второе мнение перед приемом добавок альфа-кетоглутарата (аKG) для антивозрастной терапии?

Альфа-кетоглутарат увеличил медианную продолжительность жизни на 16,6% у самок мышей и снизил хрупкость у обоих полов, однако эти результаты получены в исследовании на мышах, а не на людях. Добавки продаются в коммерческих целях, но их безопасность и эффективность для продления продолжительности здоровой жизни или здоровья людей не установлены. Второе мнение поможет вам оценить текущие доказательства перед тем, как тратить деньги или изменять свой режим здоровья. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Эта статья для пациентов основана на следующей рецензируемой публикации:

• Original commentary title: "Alpha-Ketoglutarate, the Metabolite that Regulates Aging in Mice"
• Commentary authors: Timothy W. Rhoads and Rozalyn M. Anderson
• Affiliations: Department of Medicine, SMPH, University of Wisconsin-Madison, and GRECC, William S. Middleton Memorial Veterans Hospital, Madison, WI, USA
• Journal: Cell Metabolism, Volume 32, September 1, 2020, pages 323–325
• DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.009

The original study discussed in the commentary:

• Title: "Alpha-ketoglutarate, an endogenous metabolite, extends lifespan and compresses morbidity in aging mice"
• Authors: Asadi Shahmirzadi, A., Edgar, D., Liao, C.-Y., Hsu, Y.-M., Lucanic, M., Asadi Shahmirzadi, A., Wiley, C.D., Gan, G., Kim, D.E., Kasler, H.G., et al.
• Journal: Cell Metabolism, Volume 32, 2020, pages 447–456

Примечание: Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет профессиональную медицинскую консультацию.