связь между глобальной атрофией головного мозга и баллом по Расширенной шкале инвалидизации у людей с рассеянным склерозом

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: Понимание атрофии головного мозга и рассеянного склероза
• Как проводилось исследование
• Основные выводы: Что показали исследования
• Лонгитюдные исследования: Потеря объема головного мозга во времени и инвалидизация
• Перекрестные исследования: Объем головного мозга и инвалидизация в одну точку времени
• Базовый объем головного мозга как предиктор будущей инвалидизации
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Глобальная атрофия головного мозга была связана с ухудшением состояния по шкале инвалидизации в большинстве лонгитюдных исследований людей с РС (19 из 23), при этом потеря около 1% объема головного мозга в год ассоциировалась с прогрессированием заболевания.
• Единичное измерение базового объема головного мозга является менее надежным для прогнозирования будущей инвалидизации; большинство исследований с последующим наблюдением не выявили такой связи.
• Мониторинг изменений объема головного мозга во времени может помочь отслеживать прогрессирование заболевания и принимать решения о лечении.
• Обзор включал 58 исследований, в основном у людей с клинически изолированным синдромом или ремиттирующий рассеянный склероз; результаты могут не применяться к первично-прогрессирующему или вторично-прогрессирующему рассеянному склерозу.
• Рекомендуется регулярное наблюдение с помощью магнитно-резонансной томографии, понимание вашего показателя по Расширенной шкале инвалидизации и обсуждение целей лечения с вашим неврологом.

Введение: Понимание атрофии головного мозга и рассеянного склероза

Рассеянный склероз (РС) — это нейроинфламматорное заболевание (вызывающее воспаление в головном и спинном мозге), которое приводит к прогрессирующей нейродегенерации (постепенной потере нервных клеток). Обычно оно начинается в молодом возрасте. Симптомы включают изменение чувствительности, такое как онемение, покалывание, зуд или ощущение «мурашек», нарушение координации и равновесия, слабость, мышечные спазмы или судороги, усталость, боль и нарушения зрения.

Атрофия головного мозга (АГМ) означает потерю объема ткани головного мозга. Она впервые была обнаружена у людей с РС в начале 1960-х годов. К середине 1990-х годов магнитно-резонансная томография (МРТ) начала использоваться для количественной оценки АГМ и ее связи с физической инвалидностью. Ранние исследования использовали двухмерные снимки, но более поздние работы применяют трехмерные снимки с программным обеспечением Structural Image Evaluation Using Normalization of Atrophy (SIENA).

У людей с РС объем головного мозга уменьшается примерно на 0,5–1,35% в год. В то же время у среднего человека без РС из-за нормального старения объем головного мозга уменьшается всего на 0,1–0,3%. Считается, что измерения АГМ отражают суммарный эффект всех дегенеративных процессов при РС. Они, по-видимому, являются более надежными предикторами клинических исходов, чем другие показатели МРТ. Например, АГМ является лучшим маркером клинической инвалидности, чем стандартные показатели очагов поражения. У людей с более высоким уровнем АГМ выше вероятность перехода от клинически изолированного синдрома (КИС, первого эпизода неврологических симптомов, который может привести к РС) к РС. АГМ также связана с увеличением инвалидности, ухудшением когнитивных функций, снижением качества жизни, усилением усталости и более тяжелыми экономическими последствиями.

Наиболее широко используемым инструментом для оценки прогрессирования инвалидизации (ПИ) у людей с РС является Расширенная шкала инвалидизации (EDSS). EDSS представляет собой порядковую систему оценок от 0 до 10, где более высокие баллы указывают на более тяжелую инвалидность. Частой критикой EDSS является неравномерность интервалов между баллами. Например, разница между баллами 1 и 2 имеет иное значение, чем разница между баллами 6 и 7. Это связано с тем, что нижняя часть шкалы (0–4) оценивает неврологические нарушения, от 4 до 6 указывает на влияние на способность ходить, от 6 до 7 — на потерю способности ходить более чем на несколько метров, а от 7 до 7,5 — на зависимость от инвалидной коляски. Кроме того, EDSS слабо коррелирует с нейропсихологическими нарушениями или результатами, сообщаемыми пациентами.

Группа MAGNIMS (Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis) является группой экспертов, формирующей консенсус. Недавно группа MAGNIMS рекомендовала использовать глобальную потерю объема головного мозга (BVL) для определения и прогнозирования тяжести РС. Группа MAGNIMS также рекомендовала включать глобальную потерю объема головного мозга (BVL) в качестве вторичного исхода в терапевтических клинических испытаниях. Более ранний обзор рассматривал связи между АГМ и физической инвалидностью на основе исследований, опубликованных до 2013 года. Настоящий новый обзор расширяет этот анализ путем систематического обзора связей между глобальной АГМ и физической инвалидностью, измеренной по EDSS, у людей с РС. Особое внимание в обзоре уделяется КИС и ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) начиная с 2013 года.

Как проводилось исследование

Это было систематическое обобщение. Протокол был разработан в соответствии с заявлением Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis Protocols (PRISMA-P) 2015 года и окончательно утвержден в январе 2022 года перед окончательным поиском литературы.

Исследователи провели поиск в базах данных Medline, Embase, Cochrane Library, Cochrane Clinical Register of Controlled Trials (CENTRAL), Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) и Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL). Поисковые термины включали комбинации «multiple sclerosis», «brain volume loss» и «Expanded Disability Status Scale».

Критерии включения:

• Люди в возрасте 18 лет и старше, у которых диагностирован КИС или РС.
• Лонгитюдные наблюдательные исследования, клинические испытания и моделирующие исследования, измеряющие связь между изменением общего объема головного мозга (BV) и показателем EDSS или ПИ, определенным по баллам EDSS. Включались как подтвержденное, так и неподтвержденное ПИ.
• Кросс-секционные исследования, измеряющие связь между нормализованным объемом головного мозга (NBV) или его долей и показателем EDSS или ПИ, определенным по баллам EDSS.
• Оригинальная статья, написанная на английском языке и опубликованная в период с 1 января 2013 года по 3 февраля 2022 года в рецензируемом журнале.

Критерии исключения:

• В состав изучаемой популяции входит 20% и более людей с первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС). Было принято прагматичное решение сохранить фокус обзора на КИС/РРС.
• Исследования, измеряющие связь только со спинномозговой или регионарной атрофией.
• Исследования, в которых EDSS сообщался только как составная часть «Нет доказательств прогрессирования заболевания» (NEDA-3 или NEDA-4).
• Исследования, в которых связь не была представлена отдельно для людей с РС и здоровых контролей.

Процесс отбора начался с 3114 аннотаций. После первичного отбора 715 статей и аннотаций прошли полный отбор. Далее обзор был ограничен полнотекстовыми статьями, опубликованными с 2013 года, что дало 320 статей для полного отбора. В итоге 164 статьи, опубликованные до 2013 года, и 231 аннотация конференции, опубликованная с 2016 года, не были рассмотрены далее. Полный отбор привел к выделению 197 статей, измеряющих объем мозга (ОМ); из них 131 также фокусировалась на показателях инвалидизации. Исключались исследования, рассматривающие только региональный ОМ, не сообщавшие об ассоциациях с Расширенной шкалой инвалидизации (EDSS) или прогрессированием инвалидизации (PI), а также те, в которых популяция включала более 20% диагнозов первично-прогрессирующего рассеянного склероза (ППРС). В обзор вошли оставшиеся 58 исследований.

Данные извлекались с использованием стандартизированной электронной таблицы Excel. Исследования были сгруппированы сначала в соответствии с дизайном исследования: лонгитюдные или кросс-секционные. Лонгитюдные исследования затем были сгруппированы в зависимости от того, как EDSS использовалась для описания увеличения инвалидизации. Увеличение инвалидизации описывалось либо как изменение объема мозга (ОМ) (процент потери объема головного мозга, ППОВГМ), либо как прогрессирование инвалидизации (ПИ). Кросс-секционные исследования были дополнительно сгруппированы на те, которые сравнивали базовый ОМ с базовой EDSS, и те, которые сравнивали базовый ОМ с последующей EDSS. Внутри этих групп исследования описывались и сравнивались качественно.

Ключевые выводы: что показали исследования

Обзор включал 58 исследований. Двадцать три были лонгитюдными анализами, 29 — кросс-секционными, и 15 — исследованиями с последующим наблюдением (некоторые исследования имели как кросс-секционные, так и лонгитюдные компоненты). Лонгитюдные исследования имели несколько большие выборки и включали пациентов с рассеянным склерозом (РС) немного более молодого возраста со slightly shorter продолжительностью заболевания по сравнению с кросс-секционными исследованиями и исследованиями с последующим наблюдением.

Основные характеристики изучаемых популяций суммированы ниже (медианные значения с диапазонами):

• Лонгитюдные исследования (n=23): Медианный размер выборки 180 человек (диапазон 16–3635). Медианная продолжительность наблюдения 4 года (диапазон 1–12). Медианный возраст 37 лет (диапазон 29–48). 70% женщин. Медианный балл EDSS 2 (диапазон 1.3–6). Медианная продолжительность заболевания 7.5 года (диапазон 1–14).
• Кросс-секционные исследования (n=29): Медианный размер выборки 80 человек (диапазон 20–3635). Медианный возраст 41 год (диапазон 31–61). 68% женщин. Медианный балл EDSS 2.5 (диапазон 1.2–6.5). Медианная продолжительность заболевания 9.5 года (диапазон 0.5–27).
• Исследования с последующим наблюдением (n=15): Медианный размер выборки 102 человека (диапазон 23–1214). Медианная продолжительность наблюдения 5 лет (диапазон 1–30). Медианный возраст 40 лет (диапазон 31–61). 68% женщин. Медианный балл EDSS 2.5 (диапазон 1.2–5). Медианная продолжительность заболевания 8.5 года (диапазон 4–30).

Большинство лонгитюдных исследований (19 из 23) обнаружили значимую ассоциацию между глобальной потерей объема головного мозга и изменением балла EDSS или прогрессированием инвалидизации. Аналогично, большинство кросс-секционных исследований (26 из 29) обнаружили ассоциацию между базовыми показателями объема головного мозга и EDSS. Однако большинство исследований, изучавших ассоциацию между базовыми показателями объема головного мозга и последующей EDSS, не нашли такой ассоциации (только 4 из 15 обнаружили ассоциацию).

В целом, снижение глобального объема головного мозга примерно на 1% в год было связано с прогрессированием инвалидизации, но диапазон по исследованиям составлял от 0.4% до 1.3%. Авторы рекомендуют проявлять осторожность при сравнении исследований из-за различий в определении прогрессирования инвалидизации.

Лонгитюдные исследования: потеря объема головного мозга со временем и инвалидизация

Все лонгитюдные исследования измеряли объем мозга как процент потери объема головного мозга (ППОВГМ), но одно исследование категоризировало ППОВГМ для анализа. Восемь исследований изучали ассоциацию между ППОВГМ и изменением EDSS; 6 из них обнаружили значимую ассоциацию (p < 0.05). Два небольших исследования дали неоднозначные результаты: одно обнаружило незначимую ассоциацию (n=38), а другое — отсутствие изменений EDSS (n=16).

Пятнадцать исследований изучали ассоциацию между ППОВГМ и прогрессированием инвалидизации, определенным по изменениям балла EDSS. Из них 13 сообщили о значимой ассоциации между ППОВГМ и прогрессированием инвалидизации. Одно исследование обнаружило незначимую ассоциацию (n=62), а другое — отсутствие различий в нормализованном объеме головного мозга (NBV) (n=82). В исследованиях использовалось шесть различных определений прогрессирования инвалидизации.

Три лонгитюдных исследования были проспективными. Два из них обнаружили значимую ассоциацию между ППОВГМ и прогрессированием инвалидизации. Одно обнаружило значимую ассоциацию между ППОВГМ и EDSS с использованием программного обеспечения Icobrain, но не с использованием SIENA. Все лонгитюдные исследования, кроме одного, использовали программное обеспечение SIENA (одно использовало FreeSurfer), но два использовали другое программное обеспечение дополнительно к SIENA (Icobrain и SPM12).

Восемнадцать исследований использовали регрессионные или модели выживаемости, скорректированные по различным комбинациям пола, возраста, образования, фенотипа заболевания, продолжительности заболевания, когорты исследования, объема поражений, силы поля и других базовых переменных. Большинство изучаемых популяций получали препараты, изменяющие течение заболевания (ПИТРС), и только одно исследование включало преимущественно не получавших лечения пациентов. Многие исследования также сообщали о показателях регионального объема мозга (14 из 23, 61%), и региональная атрофия была основным фокусом для многих исследований. Несколько исследований сообщили о дополнительных показателях физической инвалидизации, конкретно тесте с девятью отверстиями (9HPT) и тесте ходьбы на 25 футов с таймером (T25FW) (4 из 23, 17%).

Большинство исследований не сообщали о годовой скорости ППОВГМ, предпочитая сообщать о ППОВГМ за период наблюдения или по категориям. Для 5 исследований, которые сообщили о годовой скорости ППОВГМ, диапазон составил от −0.48% ± 0.93 до −0.9% ± 1.0, при периодах наблюдения от 2 до 7.5 лет.

Конкретные примеры из обзора включают:

• Крупное ретроспективное исследование Uher et al. (2022) с 2306 участниками обнаружило значимую ассоциацию между ППОВГМ и изменением EDSS (p<0.05) с использованием смешанных моделей, скорректированных по полу, возрасту, базовому NBV, объему поражений на T2, когорте, доле времени на препаратах, изменяющих течение заболевания (ПИТРС), и другим факторам. Среднее ППОВГМ составило −0.48% ± 0.93 за 4.3 года.
• Исследование De Stefano et al. (2019) с 1517 участниками обнаружило ассоциацию между баллом EDSS через 6 лет и ППОВГМ (p<0.05). Среднее ППОВГМ составило −0.45% ± 0.55 за 6 лет.
• Исследование Ghione et al. (2018) с 1561 участником обнаружило, что ППОВГМ является независимым предиктором изменения EDSS (p<0.001). Среднее ППОВГМ составило −0.9% ± 1.0 за 4.7 года.

Поперечные исследования: объем головного мозга и инвалидизация в одной точке времени

Двадцать девять исследований изучали поперечные связи между исходным объемом мозга (BV), измеренным с помощью нормализованного объема мозга (NBV), нормализованного объема паренхимы головного мозга (NBPV) или общего объема мозга (WBV), и исходным показателем EDSS. Из этих 29 исследований 26 выявили значимую связь между мерами исходного объема мозга и EDSS. Три исследования не обнаружили такой связи.

Медианный размер выборки для поперечных исследований составил 80 человек (диапазон 20–3635). Медианный возраст — 41 год (диапазон 31–61), 68% составили женщины, медианный показатель EDSS — 2,5 (диапазон 1,2–6,5), а медианная продолжительность заболевания — 9,5 лет (диапазон 0,5–27).

Большинство поперечных исследований использовали программное обеспечение, такое как SIENAX, для измерения нормализованного объема мозга. Затем полученные измерения сравнивались с баллами EDSS или между группами, такими как пациенты с рассеянным склерозом (РС) с прогрессированием инвалидизации и без него.

Исходный объем головного мозга как предиктор будущей инвалидизации

Пятнадцать исследований с последующим наблюдением изучали, могут ли меры исходного объема мозга прогнозировать будущий балл EDSS или прогрессирование инвалидизации. Большинство из этих исследований (11 из 15) не выявили связи. Только 4 из 15 обнаружили связь между исходным объемом мозга и будущим показателем EDSS или прогрессированием инвалидизации (DP).

Это указывает на то, что однократное измерение объема головного мозга в определенный момент времени может не быть надежным предиктором будущей инвалидизации. Напротив, изменения объема головного мозга с течением времени (лонгитюдные измерения), по-видимому, имеют более сильную связь с прогрессированием инвалидизации.

Что это означает для пациентов

Данный обзор подтверждает, что глобальная атрофия головного мозга является полезным маркером прогрессирования инвалидизации у людей с рассеянным склерозом. Примерно 1% снижение глобального объема головного мозга в год связано с ухудшением состояния инвалидизации. Это означает, что мониторинг изменений объема головного мозга с течением времени может помочь пациентам и их врачам отслеживать прогрессирование заболевания и принимать решения о лечении.

Группа MAGNIMS рекомендует включать потерю глобального объема головного мозга в качестве вторичного исхода в терапевтических клинических испытаниях. Это означает, что новые методы лечения рассеянного склероза должны оцениваться не только по их способности снижать частоту обострений и количество очагов поражения, но и по их способности замедлять атрофию головного мозга.

Для пациентов это исследование подчеркивает важность регулярного мониторинга с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Если выявляется потеря объема головного мозга, это может указывать на прогрессирование заболевания, даже если другие симптомы не очевидны. Это может стать поводом для обсуждения изменения или усиления лечения.

Однако важно отметить, что атрофия головного мозга — это лишь один из показателей заболевания. Баллы EDSS, частота обострений и количество очагов поражения также предоставляют ценную информацию. Пациентам следует обсудить все эти факторы со своим неврологом.

Ограничения исследования

Обзор имеет несколько ограничений. Во-первых, в различных исследованиях использовались шесть разных определений прогрессирования инвалидизации. Это затрудняет прямое сравнение результатов. Авторы рекомендуют проявлять осторожность при сравнении исследований из-за этих различий.

Во-вторых, исследования были гетерогенными по дизайну, популяции и программному обеспечению, используемому для измерения объема головного мозга. Большинство лонгитюдных исследований использовали программное обеспечение SIENA, но некоторые использовали другое программное обеспечение, такое как FreeSurfer, Icobrain и SPM12. Различное программное обеспечение может давать немного разные результаты измерений.

В-третьих, обзор фокусировался на людях с клинически изолированным синдромом (CIS) и ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS). Исследования, в которых было более 20% людей с первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS), были исключены. Это означает, что выводы могут не применяться к людям с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (SPMS).

В-четвертых, большинство исследований представляли собой ретроспективный анализ существующих когорт или клинических исследований. Только три лонгитюдных исследования были проспективными. Ретроспективные исследования могут иметь систематические ошибки (bias).

В-пятых, сама шкала EDSS имеет ограничения. Она имеет неравные интервалы и слабо коррелирует с когнитивными нарушениями и показателями, оцениваемыми пациентами. Следовательно, EDSS может не охватывать все аспекты инвалидизации.

Наконец, большинство пациентов в исследованиях получали препараты, изменяющие течение заболевания (DMT). Это может влиять на скорость атрофии головного мозга и связь с инвалидизацией.

Рекомендации для пациентов

На основе данного обзора ниже приведены рекомендации для людей с рассеянным склерозом:

1. Регулярный мониторинг с помощью МРТ: Обсудите со своим неврологом, как часто вам следует проходить магнитно-резонансную томографию для контроля объема головного мозга. Атрофия мозга может развиваться даже при отсутствии новых симптомов или очагов.
2. Поймите свой балл по шкале EDSS: Шкала EDSS является распространенным показателем инвалидизации, но имеет свои ограничения. Попросите врача объяснить ваш балл и то, как он соотносится с вашим общим состоянием здоровья.
3. Рассмотрите объем головного мозга как цель лечения: При оценке методов лечения спросите своего невролога, доказано ли, что данное лечение замедляет потерю объема головного мозга.
4. Соблюдайте план лечения: Препараты, изменяющие течение заболевания, могут уменьшить количество обострений и замедлить потерю объема головного мозга. Принимайте лекарства строго по назначению.
5. Участвуйте в клинических испытаниях: Если вы подходите по критериям, рассмотрите возможность участия в клинических испытаниях, где потеря объема головного мозга является одним из конечных показателей. Это способствует развитию исследований.
6. Поддерживайте здоровый образ жизни: Хотя это напрямую не изучалось в данном обзоре, такие здоровые привычки, как регулярные физические упражнения, сбалансированное питание и отказ от курения, могут поддерживать общее здоровье головного мозга.
7. Обсуждайте любые изменения: Если вы заметите новые или ухудшающиеся симптомы, сообщите об этом своему неврологу. Он может рекомендовать дополнительные исследования магнитно-резонансной томографии для проверки изменений объема головного мозга.

Часто задаваемые вопросы

Что означает атрофия мозга для человека с рассеянным склерозом?

Атрофия мозга означает потерю объема мозговой ткани. При рассеянном склерозе считается, что она отражает совокупный эффект всех дегенеративных процессов. У людей с рассеянным склерозом объем головного мозга уменьшается примерно на 0,5–1,35% в год, по сравнению с 0,1–0,3% при нормальном старении. Более высокая степень атрофии мозга связана с усилением инвалидизации, ухудшением когнитивных функций, большей утомляемостью и снижением качества жизни.

Как быстро происходит потеря объема головного мозга при рассеянном склерозе?

У людей с рассеянным склерозом объем головного мозга уменьшается примерно на 0,5–1,35% в год. В то же время у среднего человека без рассеянного склероза этот показатель составляет всего 0,1–0,3% в год из-за нормального старения. В проанализированных исследованиях снижение общего объема головного мозга примерно на 1% в год было связано с прогрессированием инвалидизации, хотя диапазон по разным исследованиям составлял от 0,4% до 1,3%.

Может ли одно исследование магнитно-резонансной томографии предсказать мою будущую инвалидизацию?

Вероятно, нет с надежной точностью. В 15 исследованиях с последующим наблюдением большинство (11 из 15) не обнаружили связи между однократным измерением объема головного мозга на исходном уровне и будущим баллом по шкале EDSS или прогрессированием инвалидизации. Только в 4 из 15 исследований такая связь наблюдалась. Изменения объема головного мозга во времени, по-видимому, сильнее связаны с прогрессированием инвалидизации, чем однократное измерение в определенный момент.

Что такое балл по шкале EDSS и что означают цифры?

Расширенная шкала инвалидизации (EDSS) оценивает степень инвалидизации от 0 до 10, где более высокие баллы указывают на более тяжелую инвалидизацию. Баллы от 0 до 4 отражают неврологические нарушения, от 4 до 6 — способность к ходьбе, от 6 до 7 — утрату способности ходить (за исключением нескольких метров), а от 7 до 7,5 — зависимость от инвалидной коляски. Интервалы в шкале EDSS неравномерны, и она слабо коррелирует с когнитивными нарушениями и результатами, оцениваемыми самими пациентами.

Применимы ли эти исследования к прогрессирующим формам рассеянного склероза?

В обзоре рассматривались люди с клинически изолированным синдромом (CIS) и ремиттирующий рассеянный склероз (RRMS). Исследования, в которых более 20% участников имели первично-прогрессирующий рассеянный склероз (PPMS), были исключены. Следовательно, полученные выводы могут не применяться к людям с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом или вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Обсудите ваш конкретный тип рассеянного склероза со своим неврологом.

Каковы ограничения данного исследования?

Обзор имеет несколько ограничений. Использовались шесть различных определений прогрессирования инвалидизации, что затрудняет сравнение. Исследования различались по дизайну, популяции и программному обеспечению для измерения объема головного мозга. Большинство были ретроспективными, и только три лонгитюдных исследования были проспективными. Большинство пациентов получали препараты, изменяющие течение заболевания, что может влиять на скорость атрофии головного мозга и ее связь с инвалидизацией.

Когда человеку с рассеянный склероз следует получить второе мнение о мониторинге атрофии головного мозга и лечении?

Второе мнение может быть полезным, когда рассматривается мониторинг объема головного мозга с помощью магнитно-резонансная томография или когда решения о лечении основываются на этих данных. Примерно 1% снижение глобального объема головного мозга в год связано с ухудшением инвалидизации. Мониторинг изменений во времени более информативен, чем однократное базовое измерение. Однократное базовое измерение часто не является надежным предиктором будущей инвалидизации. Поскольку также важны баллы по Расширенная шкала инвалидизации, частота обострений и количество очагов поражения, независимый обзор может помочь прояснить, как эти показатели применимы к вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: association between global brain atrophy and the Expanded Disability Status Scale score in people with multiple sclerosis

Authors: Robert Zivadinov, Hoa H. Le, Alexander Keenan, and Susan Jill Stocks

Publication details: Therapeutic Advances in Neurological Disorders, 2025, Vol. 18: 1–34. DOI: 10.1177/17562864241303681

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. The original article is a systematic review of 58 studies. For full details, including all tables and references, please consult the original publication.