Пять лет лечения окрелизумабом при рассеянном склерозе с обострениями: долгосрочная польза и безопасность

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Дизайн исследования и методы
• Характеристики пациентов и участие
• Клинические результаты: частота обострений и инвалидизация
• Результаты МРТ: активность очагов в головном мозге и изменения объема
• Профиль безопасности за 5 лет
• Что означают эти результаты для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Непрерывное лечение окрелизумабом в течение 5 лет поддерживало низкую частоту обострений, которая снизилась с 0,14 до 0,07 в год.
• Раннее применение окрелизумаба снизило риск прогрессирования инвалидизации на 31% к пятому году по сравнению с переходом на интерферон.
• МРТ показала практически полное подавление образования новых очагов в головном мозге при непрерывном применении окрелизумаба в течение 5 лет.
• Новых сигналов безопасности не выявлено; среди частых нежелательных явлений отмечались инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей.

Введение: почему это исследование важно

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое неврологическое заболевание, при котором иммунная система атакует защитную оболочку нервных волокон. Рассеянный склероз с обострениями (РС-ОБ) характеризуется периодами появления новых или ухудшения существующих симптомов, за которыми следуют периоды восстановления. Окрелизумаб — это таргетная терапия, которая специфически истощает В-клетки (тип иммунных клеток), играющие ключевую роль в прогрессировании РС.

В данном исследовании пациенты наблюдались в течение пяти лет для оценки долгосрочной эффективности и безопасности лечения окрелизумабом. В исследовании сравнивались пациенты, начавшие прием окрелизумаба раньше, и те, кто перешел на терапию интерфероном через два года. Понимание долгосрочных результатов имеет решающее значение для пациентов, принимающих решения о лечении, которые могут повлиять на их качество жизни в ближайшие годы.

Дизайн и методы исследования

В исследовании были объединены данные двух идентичных клинических испытаний III фазы под названиями OPERA I и OPERA II. Это были рандомизированные двойные слепые исследования, что означало: ни пациенты, ни исследователи не знали, кто какое лечение получал в течение начального этапа. После первоначального 2-летнего контролируемого периода пациенты переходили в 3-летний этап с открытым лейблом (open-label), где все участники получали окрелизумаб.

В первые два годы пациенты получали либо окрелизумаб (инфузии по 600 мг каждые 24 недели), либо интерферон бета-1a (44 мкг три раза в неделю). Пациенты, перешедшие с интерферона на окрелизумаб в начале периода с открытым лейблом, получали первую дозу в виде двух инфузий по 300 мг с интервалом в две недели. Исследователи отслеживали множество показателей, включая:

• Годовой показатель частоты обострений (количество обострений в год)
• Прогрессирование инвалидизации, подтвержденное за 24 недели
• Улучшение состояния по шкале инвалидизации, подтвержденное за 24 недели
• Активность на МРТ головного мозга (новые очаги и очаги, накапливающие гадолиний)
• Изменения объема головного мозга с течением времени
• Показатели безопасности и нежелательные явления

В исследовании первоначально участвовали 1656 пациентов, из которых 1325 продолжили участие в периоде с открытым лейблом. Клиническая дата отсечки для данного анализа — 5 февраля 2018 года, что обеспечивает до 5 лет данных наблюдения.

Характеристики пациентов и участие

Участники исследования были сбалансированы между группами лечения. Средний возраст составлял примерно 37 лет, около 66% составили женщины. Средний балл по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) на исходном уровне был равен 2,8, что указывает на легкую или умеренную степень инвалидизации.

Из 827 пациентов, изначально получавших окрелизумаб, в период с открытым лейблом продолжили участие 702 (84,9%), а к концу 5-го года исследование завершили 623 (75,3%). Из 829 пациентов, изначально получавших интерферон бета-1a, в период с открытым лейблом продолжили участие 623 (75,2%), а к концу 5-го года исследование завершили 551 (66,5%). В целом, 88,6% пациентов, начавших участие в периоде с открытым лейблом, завершили 5-й год исследования, что составляет 71% от первоначально набранной когорты.

Пациенты получили в среднем 7,3–7,4 дозы окрелизумаба в период с открытым лейблом; значимых различий между теми, кто продолжал получать окрелизумаб, и теми, кто перешел с интерферона, не выявлено.

Клинические результаты: частота обострений и инвалидизация

Пациенты, продолжавшие получать окрелизумаб, поддерживали низкую частоту обострений на протяжении всего 5-летнего периода. Годовой показатель частоты обострений оставался стабильно низким:

• 1-й год: 0,14 обострения в год
• 2-й год: 0,13 обострения в год
• 3-й год: 0,10 обострений в год
• 4-й год: 0,08 обострений в год
• 5-й год: 0,07 обострений в год

Пациенты, перешедшие с интерферона на окрелизумаб, испытали значимое снижение частоты обострений на 52% (с 0,20 во 2-м году до 0,10 в 3-м году), которое сохранялось и в 4-й, и в 5-й годы (0,08 и 0,07 соответственно). В ходе фазы продления исследования не было выявлено различий в частоте обострений между двумя группами.

Совокупная доля пациентов с подтвержденным прогрессированием инвалидизации за 24 недели была значительно ниже в группе непрерывного применения окрелизумаба во многих временных точках:

• 2-й год: 7,7% против 12,0% (p=0,005)
• 3-й год: 10,1% против 15,6% (p=0,002)
• 4-й год: 13,9% против 18,1% (p=0,03)
• 5-й год: 16,1% против 21,3% (p=0,014)

Это представляет собой снижение относительного риска прогрессирования инвалидизации на 31% к концу 5-го года для пациентов, которые начали получать окрелизумаб раньше. Отношение рисков (hazard ratio) для прогрессирования инвалидизации в течение начального этапа составило 0,60 (95% ДИ 0,43–0,84, p=0,003), что указывает на снижение риска прогрессирования на 40% при применении окрелизумаба.

Что касается улучшения инвалидизации, то у пациентов, получавших непрерывный окрелизумаб, численно более высокие показатели улучшения наблюдались во всех временных точках, достигая статистической значимости к 5-му году (25,8% против 20,6%, p=0,046).

Результаты МРТ: Активность очагов в головном мозге и изменения объема

Результаты МРТ показали значительные различия в активности заболевания. Пациенты, продолжавшие получать окрелизумаб, поддерживали практически полное подавление образования новых очагов в головном мозге на протяжении всего 5-летнего периода:

Очаги, накапливающие гадолиний (указывающие на активное воспаление): - 2-й год: 0,017 очагов за одно исследование - 3-й год: 0,005 очагов за одно исследование - 4-й год: 0,017 очагов за одно исследование - 5-й год: 0,006 очагов за одно исследование

Новые или увеличивающиеся очаги на Т2-взвешенных изображениях (указывающие на новую активность заболевания): - 2-й год: 0,063 очагов за одно исследование - 3-й год: 0,091 очагов за одно исследование - 4-й год: 0,080 очагов за одно исследование - 5-й год: 0,031 очагов за одно исследование

Пациенты, перешедшие с интерферона на окрелизумаб, показали практически полное подавление активности по данным МРТ после смены терапии: - Число очагов, накапливающих гадолиний, снизилось с 0,491 во 2-м году до 0,007 в 3-м году - Число новых очагов на Т2-взвешенных изображениях снизилось с 2,583 во 2-м году до 0,371 в 3-м году

Изменения объема головного мозга показали значимые преимущества для непрерывного лечения окрелизумабом. К концу 5-го года у пациентов, получавших непрерывный окрелизумаб, наблюдалось значительно меньшее снижение объема головного мозга по сравнению с теми, кто перешел с интерферона: - Объем всего головного мозга: -1,87% против -2,15% (p<0,01) - Объем серого вещества: -2,02% против -2,25% (p<0,01) - Объем белого вещества: -1,33% против -1,62% (p<0,01)

Доля пациентов с отсутствием признаков активности заболевания (NEDA — отсутствие обострений, прогрессирования инвалидизации или новых очагов на МРТ) была значительно выше в группе непрерывного применения окрелизумаба как в течение начального этапа (48,5% против 27,8%, p<0,001), так и за весь 5-летний период (35,7% против 19,0%, p<0,001).

Профиль безопасности за 5 лет

Анализ безопасности включал всех пациентов, получавших окрелизумаб на протяжении 5-летнего периода. Общая частота нежелательных явлений соответствовала предыдущим отчетам, и при длительном лечении не выявилось новых сигналов безопасности.

Наиболее частые нежелательные явления включали: - Инфекции верхних дыхательных путей: 47,0 случаев на 100 пациенто-лет - Инфекции мочевыводящих путей: 16,7 случаев на 100 пациенто-лет - Назофарингит: 15,5 случаев на 100 пациенто-лет - Головная боль: 14,5 случаев на 100 пациенто-лет

Частота серьёзных нежелательных явлений составила 10,2 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее частыми серьёзными нежелательными явлениями были: - Инфекции: 2,6 случая на 100 пациенто-лет - Заболевания нервной системы: 1,4 случая на 100 пациенто-лет - Новообразования: 0,8 случая на 100 пациенто-лет

В ходе исследования произошло 12 случаев смерти (0,5 случая на 100 пациенто-лет), ни один из которых не был признан исследователями связанным с окрелизумабом. Частота серьёзных инфекций составила 2,6 случая на 100 пациенто-лет, а частота злокачественных новообразований — 0,8 случая на 100 пациенто-лет.

Что эти результаты означают для пациентов

Это пятилетнее исследование предоставляет убедительные доказательства того, что раннее и непрерывное лечение окрелизумабом обеспечивает устойчивые преимущества для пациентов с рассеянным склерозом с обострениями. Данные показывают, что более раннее начало лечения окрелизумабом приводит к лучшим долгосрочным результатам по сравнению с началом лечения интерфероном с последующим переходом на другое средство.

Пациенты, которые начали получать окрелизумаб раньше, имели значительно меньшую частоту прогрессирования инвалидизации за 5 лет (16,1% против 21,3%), что представляет собой относительное снижение на 31%. Они также поддерживали практически полное подавление новых очагов в головном мозге и испытывали меньшую потерю объема головного мозга, что важно, поскольку атрофия головного мозга коррелирует с долгосрочной инвалидизацией при рассеянном склерозе.

Профиль безопасности оставался стабильным на протяжении 5 лет, новых проблем безопасности не выявлено. Это особенно важно для пациентов, рассматривающих варианты долгосрочного лечения.

Ограничения исследования

Хотя это исследование предоставляет ценные долгосрочные данные, оно имеет несколько ограничений. Исследование оценивается как доказательство класса III, поскольку рандомизация начального лечения была раскрыта после того, как пациенты перешли в фазу продления, что потенциально может внести предвзятость.

Фаза продления была открытой (open-label), то есть и пациенты, и врачи знали, что они получают окрелизумаб, что могло повлиять на отчетность о результатах. Кроме того, пациенты, прекратившие лечение, не были включены в последующие анализы, что может повлиять на результаты, если у тех, кто прекратил лечение, были иные исходы.

В исследовании окрелизумаб сравнивался с интерфероном бета-1a, который не является самым эффективным средством терапии рассеянного склероза, доступным сегодня. Сравнения с другими высокоэффективными препаратами были бы ценны для будущих исследований.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этих исследованиях, пациентам с рассеянным склерозом с обострениями следует рассмотреть:

1. Обсудить с неврологом раннее начало лечения высокоэффективными препаратами, такими как окрелизумаб, поскольку более раннее вмешательство, по-видимому, обеспечивает лучшие долгосрочные результаты
2. Понять долгосрочные преимущества непрерывного лечения, включая снижение прогрессирования инвалидизации и уменьшение количества новых очагов в головном мозге
3. Быть осведомленным о профиле безопасности и контролировать наличие инфекций во время лечения
4. Поддерживать регулярное наблюдение со стороны медицинской команды для контроля ответа на лечение и любых потенциальных побочных эффектов
5. Рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях, чтобы способствовать углублению нашего понимания долгосрочных методов лечения рассеянного склероза

Пациентам следует открыто обсуждать с медицинскими работниками варианты лечения, учитывая как потенциальные преимущества, так и риски различных терапий.

Часто задаваемые вопросы

Насколько эффективен окрелизумаб при рассеянном склерозе с обострениями в течение 5 лет?

Исследование показало, что пациенты, принимавшие окрелизумаб непрерывно, поддерживали очень низкий уровень обострений: он снизился с 0,14 в год в первый год до 0,07 в год на пятый год. У них также значительно реже наблюдалось прогрессирование инвалидизации: лишь 16,1% пациентов испытали подтвержденное прогрессирование за 5 лет по сравнению с 21,3% у тех, кто перешел на окрелизумаб после приема интерферона. МРТ-сканирование показало практически полное подавление образования новых очагов в головном мозге на протяжении всего периода исследования.

Каковы побочные эффекты длительного лечения окрелизумабом?

Профиль безопасности за 5 лет соответствовал более ранним данным, новых проблем с безопасностью не выявлено. Наиболее частыми нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей (47,0 на 100 пациенто-лет), инфекции мочевыводящих путей (16,7 на 100 пациенто-лет) и назофарингит (15,5 на 100 пациенто-лет). Тяжелые инфекции возникали со скоростью 2,6 на 100 пациенто-лет, злокачественные новообразования — 0,8 на 100 пациенто-лет. Ни одна смерть не была признана связанной с приемом окрелизумаба.

Почему рассеянный склероз продолжает прогрессировать несмотря на лечение окрелизумабом?

Хотя окрелизумаб значительно снижает частоту обострений и риск прогрессирования инвалидизации, у некоторых пациентов все же наблюдается прогрессирование заболевания. В ходе исследования 16,1% пациентов, принимавших окрелизумаб непрерывно, испытали подтвержденное прогрессирование инвалидизации за 5 лет. Это может быть связано со сложной природой рассеянного склероза, при которой нейродегенеративные процессы могут продолжаться даже при подавлении воспаления. В статье отмечается, что раннее и непрерывное лечение обеспечивает лучшие результаты, но не устраняет все формы прогрессирования.

Каков годовой уровень обострений после 5 лет лечения окрелизумабом?

После 5 лет непрерывного приема окрелизумаба годовой уровень обострений оставался очень низким — 0,07 обострения в год. Это означает, что пациенты в среднем испытывали менее одного обострения каждые 10 лет. Уровень был стабильно низким на протяжении всего исследования: начиная с 0,14 в первый год, он постепенно снижался.

Как раннее лечение окрелизумабом сравнивается с переходом на него после приема интерферона?

Начало приема окрелизумаба на ранних этапах обеспечило лучшие долгосрочные результаты по сравнению с началом лечения интерфероном и последующим переходом на окрелизумаб через два года. К пятому году пациенты, начавшие прием окрелизумаба раньше, имели на 31% меньший относительный риск прогрессирования инвалидизации (16,1% против 21,3%) и меньшую потерю объема головного мозга. У них также наблюдалась более высокая частота отсутствия признаков активности заболевания (35,7% против 19,0%).

Какие наиболее частые побочные эффекты вызывает длительное лечение окрелизумабом?

Наиболее частыми побочными эффектами за 5 лет были инфекции, включая инфекции верхних дыхательных путей (47,0 случаев на 100 пациенто-лет), инфекции мочевыводящих путей (16,7) и назофарингит (15,5). Головная боль возникала в 14,5 случаях на 100 пациенто-лет. Серьёзные нежелательные явления встречались реже: тяжелые инфекции — 2,6 случаев на 100 пациенто-лет.

Как окрелизумаб влияет на потерю объема головного мозга в течение 5 лет?

Непрерывное лечение окрелизумабом значительно снизило потерю объема головного мозга по сравнению с переходом с интерферона. К пятому году потеря общего объема головного мозга составила -1,87% против -2,15%, потеря серого вещества — -2,02% против -2,25%, а потеря белого вещества — -1,33% против -1,62%. Меньшая потеря объема головного мозга важна, поскольку она коррелирует с долгосрочной инвалидизацией.

Стоит ли получать второе мнение перед началом лечения окрелизумабом при рассеянном склерозе с обострениями?

Второе мнение поможет вам взвесить преимущества раннего лечения окрелизумабом по сравнению с другими высокоэффективными терапиями. Это 5-летнее исследование показало, что более раннее начало приема окрелизумаба снизило риск прогрессирования инвалидизации на 31% к пятому году по сравнению с переходом с интерферона и поддерживало низкий уровень обострений. Однако в исследовании окрелизумаб сравнивался только с интерфероном бета-1a, а не с другими мощными препаратами, такими как натализумаб. Второе мнение поможет прояснить, является ли окрелизумаб правильным выбором для вашей конкретной ситуации, и поможет понять долгосрочные преимущества и риски. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Five years of ocrelizumab in relapsing multiple sclerosis: OPERA studies open-label extension

Authors: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Douglas L. Arnold, MD, Amit Bar-Or, MD, Bruno Brochet, MD, Robert T. Naismith, MD, Anthony Traboulsee, MD, Jerry S. Wolinsky, MD, Shibeshih Belachew, MD, PhD, Harold Koendgen, MD, PhD, Victoria Levesque, PhD, Marianna Manfrini, MD, Fabian Model, PhD, Stanislas Hubeaux, MSc, Lahar Mehta, MD, and Xavier Montalban, MD, PhD

Publication: Neurology 2020;95:e1854-e1867. doi:10.1212/WNL.0000000000010376

Clinical Trial Identifiers: NCT01247324/NCT01412333

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в журнале Neurology, официальном издании Американской академии неврологии.