Текущие и перспективные методы лечения продвинутых нейроэндокринных опухолей легких: подробное руководство для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: понимание нейроэндокринных опухолей легких
• Классификация и типы опухолей
• Текущие варианты лечения
• Перспективные и экспериментальные методы терапии
• Комбинированные стратегии лечения
• Важные клинические аспекты
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Аналоги соматостатина являются препаратами первой линии для лечения продвинутых нейроэндокринных опухолей легких (NET) и рекомендуются согласно руководствам NCCN.
• Радионуклидная терапия, направленная на рецепторы (PRRT), с использованием 177Lu-DOTATATE улучшает выживаемость без прогрессирования у пациентов с нейроэндокринными опухолями легких, экспрессирующими SSTR2.
• Эверолимус воздействует на сигнальный путь mTOR и одобрен FDA для лечения карциноидов легких.
• Варианты химиотерапии включают платиносодержащие схемы, а также комбинацию темозоломида и капецитабина для агрессивных опухолей.
• Комбинированные терапии, такие как ниволумаб в сочетании с темозоломидом, демонстрируют многообещающие показатели ответа при нейроэндокринных опухолях легких.

Введение: понимание нейроэндокринных опухолей легких

Нейроэндокринные опухоли (нейроэндокринные опухоли, NET) легких представляют собой разнообразную группу злокачественных новообразований, которые развиваются из специализированных нейроэндокринных клеток. Эти опухоли образуют спектр заболеваний, варьирующийся от медленно растущих карциноидов легких до крайне агрессивных форм, таких как малоклеточный рак легкого. Частота встречаемости карциноидов легких увеличивается, что, вероятно, связано с улучшением технологий диагностики и расширением программ скрининга на рак легкого; согласно данным базы SEER, текущая частота составляет примерно 1,49 случая на 100 000 человек.

Эти опухоли составляют 1–2% от всех случаев рака легких и 20–30% от всех нейроэндокринных опухолей в организме. Растущая частота встречаемости способствовала повышению осведомленности и острой необходимости в разработке новых методов лечения этого редкого типа рака. В данной статье рассматриваются как устоявшиеся методы терапии, так и перспективные новые подходы, которые меняют стратегию ведения пациентов с продвинутыми нейроэндокринными опухолями легких.

Решения о лечении распространенного заболевания сложны и зависят от множества факторов, включая симптомы, другие состояния здоровья и степень распространения рака. Хотя многие клинические исследования были сосредоточены на нейроэндокринных опухолях желудочно-кишечного тракта, их результаты часто применяются и к нейроэндокринным опухолям легких (NET), что дает врачам больше доказательств для принятия решений о лечении.

Классификация и типы опухолей

Нейроэндокринные опухоли легких классифицируются в соответствии с системой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2022 года, которая делит их на хорошо дифференцированные и плохо дифференцированные категории. Эта классификация помогает врачам прогнозировать поведение опухоли и определяет наиболее подходящий подход к лечению.

К хорошо дифференцированным опухолям относятся:

• Типичный карциноид (NET 1-й степени) - характеризуется менее чем 2 митозами (делящимися клетками) на 2 мм² и отсутствием некроза (омертвевшей ткани)
• Атипичный карциноид (NET 2-й степени) - с 2–10 митозами на 2 мм² и/или наличием некроза
• Карциноиды с повышенным количеством митозов и/или индексом пролиферации Ki-67 - морфология атипичного карциноида с более чем 10 митозами на 2 мм² и/или Ki-67 более 30%

К плохо дифференцированным опухолям (нейроэндокринным карциномам) относятся:

• Малоклеточный рак легкого - с более чем 10 митозами на 2 мм² и характерной морфологией мелких клеток
• Крупноклеточный нейроэндокринный рак - с более чем 10 митозами на 2 мм² и морфологией крупных клеток

Еще одним важным состоянием является диффузная идиопатическая гиперплазия нейросекреторных клеток легких (DIPNECH), которая считается предраковым состоянием, которое может возникать вместе с карциноидами легких или изолированно.

Текущие варианты лечения

У пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями легких есть несколько вариантов лечения, выбор терапии зависит от характеристик опухоли, симптомов и индивидуальных факторов пациента.

Аналоги соматостатина (АС)

Аналоги соматостатина используются с 1980-х годов для контроля симптомов и остаются терапией первой линии при распространенных NET. Эти препараты эффективны, потому что нейроэндокринные опухоли легких экспрессируют рецептор соматостатина 2 типа (SSTR2) в 92% случаев, причем наибольшая экспрессия наблюдается при типичном карциноиде.

Хотя проспективные данные именно для карциноидов легких ограничены, доказательства по другим типам NET направляют лечение:

• Исследование PROMID показало увеличение выживаемости без прогрессирования при использовании октреотида ЛР в сравнении с плацебо у пациентов с NET средней кишки
• Исследование CLARINET продемонстрировало улучшение выживаемости без прогрессирования при использовании ланреотида в сравнении с плацебо у пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы

Специфические данные для карциноидов легких получены из ретроспективных исследований и одного проспективного испытания:

• Ретроспективное исследование 30 пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями легких показало 5-летнюю общую выживаемость на уровне 53% и выживаемость без прогрессирования 11 месяцев при использовании терапии первой линии аналогами соматостатина
• Другой обзор 61 пациента выявил общую выживаемость 58,4 месяца и выживаемость без прогрессирования 17,4 месяца при применении SSA первой линии
• Рандомизированное исследование фазы III SPINET сравнило ланреотид с плацебо, показав улучшение выживаемости без прогрессирования (16,6 против 13,6 месяца) и объективный ответ в 14% при применении ланреотида

Примечательно, что пациенты с типичным карциноидом имели более высокую медианную выживаемость без прогрессирования (21,9 месяца) по сравнению с пациентами с атипичным карциноидом (14,1 месяца). Руководства Национальной комплексной сети онкологических центров (NCCN) рекомендуют SSA в качестве лечения первой линии.

Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (PRRT)

PRRT представляет собой значительное достижение для пациентов с опухолями, экспрессирующими SSTR2. Наиболее широко используемой формой является 177Lu-DOTATATE, который был одобрен FDA в 2018 году для нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечно-поджелудочной области на основе результатов исследования NETTER-1.

Ключевые выводы клинических исследований:

• Исследование NETTER-1 показало драматическое улучшение выживаемости без прогрессирования (не достигнута против 8,4 месяца) при применении 177Lu-DOTATATE по сравнению с октреотидом в высоких дозах
• Обновленный анализ показал общую выживаемость 48 месяцев против 36,3 месяца (хотя это не было статистически значимым из-за перекрестного перехода пациентов между группами)
• 20-месячная частота выживаемости без прогрессирования составила 65,2% против 10,8%, что благоприятствовало группе PRRT

Исследования, специально проведенные у пациентов с легочными НЭТ, показывают многообещающие результаты:

• Нидерландское исследование 443 пациентов (включая 23 с бронхиальными нейроэндокринными опухолями) показало медианную выживаемость без прогрессирования 20 месяцев и общую выживаемость 52 месяца в группе бронхиальных нейроэндокринных опухолей
• Ретроспективный анализ 25 пациентов с бронхиальными нейроэндокринными опухолями выявил медианную выживаемость без прогрессирования 17 месяцев и общую выживаемость 42 месяца
• Другой обзор 48 пациентов показал медианную выживаемость без прогрессирования 23 месяца (95% ДИ 18-28) в одном учреждении и 59 месяцев (95% ДИ 50-не достигнута) в другом

Хотя терапия обычно хорошо переносится, побочные эффекты 3/4 степени включают лимфопению (9%) и рвоту (7%), у 2% пациентов развивается миелодиспластический синдром. PRRT теперь является стандартом лечения в рекомендациях NCCN.

Эверолимус

Эверолимус воздействует на путь mTOR, который стимулирует рост и пролиферацию клеток. Одобрение FDA для карциноидов легких было основано на исследованиях RADIANT:

• В исследование RADIANT-2 вошли 44 пациента с карциноидами легких среди 429 общих участников, показав улучшение выживаемости без прогрессирования при применении эверолимуса (16,4 против 11,3 месяца в целом; 13,7 против 5,6 месяца в когорте пациентов с легочными опухолями)
• RADIANT-4 показал значительное улучшение выживаемости без прогрессирования при применении эверолимуса по сравнению с плацебо (11 против 3,9 месяца), с аналогичным преимуществом в когорте пациентов с легочными опухолями

Исследование фазы II LUNA тестировало эверолимус отдельно и в комбинации с палиреотидом у 124 пациентов (116 с карциноидами легких). Комбинированная терапия показала лучшие результаты с выживаемостью без прогрессирования 16,5 месяца по сравнению с 12,5 месяца при применении только эверолимуса и 8,4 месяца при применении только палиреотида. Побочные эффекты 3/4 степени включали гипергликемию (22%), стоматит (10%) и диарею (7%).

Варианты химиотерапии

Химиотерапия играет важную роль, особенно при более агрессивных опухолях или тех, которые не экспрессируют рецепторы к соматостатину:

Схемы на основе платины:

• Обычно применяются при атипичных карциноидах, которые имеют тенденцию к более агрессивному течению
• Ретроспективный обзор 18 пациентов показал частоту ответа 20% при химиотерапии на основе э-topозида
• Другое исследование 39 пациентов показало ответ у 19% пациентов

Темозоломид и капецитабин (CAPTEM):

• Проявляет синергический эффект с частотой ответа около 30% в исследованиях
• Ретроспективное исследование 20 пациентов с нейроэндокринными опухолями легких выявило объективную частоту ответа 30%, выживаемость без прогрессирования 13 месяцев и общую выживаемость 68 месяцев
• Исследование фазы II показало выживаемость без прогрессирования 22 месяцев в группе карциноидов легких
• Монотерапия темозоломидом у 31 пациента показала выживаемость без прогрессирования 5,3 месяца и общую выживаемость 23,2 месяца

Продолжительность лечения остается неопределенной из-за отсутствия проспективных данных, а также необходимо учитывать риск миелодиспластического синдрома, особенно при последующем применении после ПРРТ.

Перспективные и экспериментальные методы лечения

Разрабатывается несколько перспективных новых подходов для улучшения результатов у пациентов с распространенными нейроэндокринными опухолями легких.

Целевая альфа-терапия (TAT)

Целевая альфа-терапия представляет собой перспективное достижение, призванное преодолеть резистентность к текущим методам ПРРТ. В отличие от бета-излучающих препаратов, таких как 177Lu-DOTATATE, альфа-излучатели доставляют более высокоэнергетическое излучение на меньшие расстояния, вызывая более локализованное повреждение клеток при минимизации воздействия на окружающие здоровые ткани.

Исследуются три радионуклида:

1. 213Bi - Имеет очень короткий период полураспада (45 минут), требующий производства на месте, но демонстрирует перспективную эффективность
2. 225Ac - В настоящее время изучается в глобальном исследовании ACTION-1 (NCT05477576) у пациентов, у которых прогрессирование произошло после терапии на основе 177Lu
3. 212Pb - Еще один перспективный альфа-излучатель, находящийся в стадии исследования

Ранние данные демонстрируют перспективы:

• В лабораторных исследованиях 213Bi-DOTATOC был более эффективным, чем 177Lu-DOTATOC, в уничтожении раковых клеток
• В описании клинического случая представлен пациент 40 лет с карциноидом легких, достигший частичного ответа, длившегося 34 месяца после 5 циклов лечения 213Bi-DOTATOC на фоне прогрессирования заболевания после других видов терапии
• Фаза 1b исследования ACTION-1 показала, что пациенты хорошо переносили дозу 225Ac-DOTATATE в количестве 120 кБк/кг

Такой подход минимизирует системные эффекты, одновременно доставляя мощную таргетную радиацию непосредственно в раковые клетки.

Подходы иммунотерапии

Ингибиторы иммунных контрольных точек показали ограниченную эффективность при нейроэндокринных опухолях (НЭО), за исключением мелкоклеточного рака легкого, однако комбинированные подходы демонстрируют обнадеживающие результаты:

Первоначально разочаровывающие результаты:

• В исследовании фазы II пембролизумаба у 29 пациентов с НЭО III степени вне легких частота объективного ответа составила всего 3,4%
• Исследование DART SWOG 1609, сочетавшее ниволумаб и ипилимумаб, показало общую частоту объективного ответа 25%, однако при опухолях низкой/промежуточной степени злокачественности этот показатель составил 0%
• Исследование CA209-538 показало частоту ответа 24%, при этом наибольшая эффективность наблюдалась при опухолях высокой степени злокачественности
• Спартализумаб показал частоту ответа 7,4% при НЭО, с лучшими результатами при опухолях грудной клетки (16,7%)

Перспективный комбинированный подход:

• В исследовании фазы II, сочетавшем ниволумаб с темозоломидом, были получены значительно лучшие результаты
• Общая частота объективного ответа составила 32,1% у всех пациентов с НЭО
• Примечательно, что у пациентов с нейроэндокринными опухолями легких частота ответа достигла 64%
• Выживаемость без прогрессирования составила 11,1 месяца, а общая выживаемость — 32 месяца
• Это указывает на то, что темозоломид может делать опухоли более заметными для иммунной системы

Эти данные свидетельствуют о том, что комбинированные подходы могут преодолеть типичную «холодную» иммунную среду нейроэндокринных опухолей легких.

Стратегии комбинированного лечения

Исследователи все чаще изучают комбинированные терапии с целью улучшения результатов, превосходящих те, что могут быть достигнуты с помощью монотерапии.

Исследование ATLANT:

• Комбинация темозоломида с ланреотидом при распространенных карциноидах легких и нейроэндокринных опухолях тимуса
• Показала уровень контроля заболевания 45%, что было статистически значимым
• У 65,8% пациентов наблюдалось стабильное течение заболевания
• Медиана выживаемости без прогрессирования составила 37,1 недели
• Лечение хорошо переносилось: только у 5% пациентов наблюдались нежелательные явления степени 3 и выше

Исследование LUNA:

• Изучались монотерапия эверолимусом, монотерапия пасиреотидом и их комбинация
• Наилучшие результаты были получены при комбинированной терапии (выживаемость без прогрессирования 16,5 месяца)
• Частота выживаемости без прогрессирования через 9 месяцев составила 58,5% (комбинация) против 39% (пасиреотид) и 33,3% (эверолимус)

Эти исследования свидетельствуют о том, что стратегическое сочетание препаратов с различными механизмами действия может обеспечить лучший контроль заболевания по сравнению с применением монотерапии.

Важные клинические аспекты

При принятии решений о лечении распространенных нейроэндокринных опухолей легких необходимо учитывать несколько важных факторов:

Мультидисциплинарное ведение: В связи со сложностью этих опухолей оценка мультидисциплинарной командой является необходимой для оптимального планирования лечения. Это обеспечивает учет всех доступных вариантов, включая клинические исследования.

Характеристики опухоли: Выбор лечения должен учитывать:

• Степень злокачественности и степень дифференцировки опухоли
• Статус экспрессии рецепторов к соматостатину
• Индекс пролиферации Ki-67
• Скорость прогрессирования заболевания
• Наличие и выраженность симптомов

Важные аспекты последовательности лечения: Порядок применения препаратов имеет значение, особенно в отношении риска развития миелодиспластического синдрома при использовании алкилирующей химиотерапии (например, темозоломида) после ПРРТ.

Клинические исследования: Ввиду редкости этих опухолей участие в клинических испытаниях дает доступ к передовым методам лечения и способствует развитию знаний для будущих пациентов. Несколько текущих исследований изучают новые комбинации препаратов и новые лекарственные средства.

Индивидуальный подход: Лечение должно быть адаптировано к индивидуальным факторам пациента, включая возраст, общее состояние здоровья, сопутствующие заболевания, а также личные предпочтения относительно интенсивности лечения и его побочных эффектов.

Часто задаваемые вопросы

Каково лечение первой линии при распространенных нейроэндокринных опухолях легких?

Аналоги соматостатина (АС) такие как октреотид и ланреотид являются лечением первой линии при распространенных нейроэндокринных опухолях легких. Они эффективны, поскольку большинство легочных НЭО экспрессируют рецептор соматостатина 2-го типа. Руководства NCCN рекомендуют АС в качестве терапии первой линии, а исследования показывают, что они улучшают выживаемость без прогрессирования.

Как работает ПРРТ при нейроэндокринных опухолях легких?

Пептидная рецепторная радионуклидная терапия (ПРРТ) использует радиоактивное вещество, присоединенное к молекуле, нацеленной на рецепторы соматостатина на опухолевых клетках. Наиболее распространенная форма, 177Lu-DOTATATE, доставляет излучение непосредственно в раковые клетки. Исследования у пациентов с НЭО легких показывают медианную выживаемость без прогрессирования 17–23 месяца и общую выживаемость 42–52 месяца.

Почему нейроэндокринные опухоли легких иногда возвращаются после лечения?

НЭО легких могут рецидивировать, поскольку некоторые опухолевые клетки могут выжить после начального лечения или развить резистентность. Например, после ПРРТ у некоторых пациентов происходит прогрессирование из-за гетерогенности опухоли или недостаточной дозы облучения. Изучаются новые методы лечения, такие как таргетная альфа-терапия, для преодоления резистентности к текущим методам.

Какие существуют перспективные методы лечения распространенных нейроэндокринных опухолей легких?

Перспективные методы включают таргетную альфа-терапию (ТАТ) с использованием радионуклидов, таких как 225Ac, которая доставляет излучение большей энергии на меньшие расстояния. Комбинации иммунотерапии, такие как ниволумаб в сочетании с темозоломидом, показывают обнадеживающие результаты со скоростью ответа 64% у пациентов с НЭО легких. Эти подходы направлены на улучшение результатов для пациентов, у которых произошло прогрессирование на фоне стандартной терапии.

Сколько в среднем живут люди с распространенными нейроэндокринными опухолями легких после начала лечения аналогами соматостатина?

В ретроспективных исследованиях у пациентов с метастатическими легочными НЭО, получавших аналоги соматостатина первой линии, 5-летняя общая выживаемость составила 53%, а медианная выживаемость без прогрессирования — 11 месяцев. В другом обзоре сообщалось об общей выживаемости 58,4 месяца и выживаемости без прогрессирования 17,4 месяца. Эти показатели отражают результаты в реальной клинической практике.

Каковы распространенные побочные эффекты пептидной рецепторной радионуклидной терапии (ПРРТ) при нейроэндокринных опухолях легких?

ПРРТ, как правило, хорошо переносится, но нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести включают лимфопению (снижение количества лейкоцитов) у 9% пациентов и рвоту у 7%. Кроме того, у 2% пациентов может развиться миелодиспластический синдром — заболевание костного мозга. Эти риски важно обсудить с вашим врачом.

Можно ли использовать иммунотерапию для лечения нейроэндокринных опухолей легких?

Моноиммунотерапия показала ограниченную эффективность при НЭО легких, со скоростью ответа всего 3,4% для пембролизумаба. Однако комбинация ниволумаба с темозоломидом обеспечила скорость ответа 64% у пациентов с НЭО легких, с выживаемостью без прогрессирования 11,1 месяца и общей выживаемостью 32 месяца. Этот комбинированный подход является перспективным.

Когда пациенту с распространенной нейроэндокринной опухолью легких следует получить второе мнение?

Второе мнение ценно на ключевых этапах принятия решений, таких как после первоначального диагноза или перед началом лечения. Поскольку варианты лечения варьируются в зависимости от степени злокачественности опухоли, экспрессии рецепторов соматостатина и индекса пролиферации Ki-67, подтверждение патоморфологического диагноза и данных визуализации важно. Второе мнение может помочь прояснить, какие методы — аналоги соматостатина, ПРРТ, эверолимус, химиотерапия или клиническое исследование — являются наиболее подходящими. Оно также может решить вопросы последовательности лечения, такие как риск миелодиспластического синдрома при использовании темозоломида после ПРРТ. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Current and emerging strategies for the management of advanced/metastatic lung neuroendocrine tumors

Authors: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez

Publication: Current Problems in Cancer, Volume 49 (2024) 101061

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to comprehensively translate the original scientific content while making it accessible to educated patients and caregivers. All numerical data, study results, and clinical findings have been preserved from the original publication.