Понимание нейроэндокринных опухолей легких: полное руководство для пациентов

Оглавление

• Основные положения
• Введение в нейроэндокринные опухоли легких
• Как проводилось это исследование
• Насколько распространены эти опухоли?
• Типы и степени нейроэндокринных опухолей легких
• Предраковые состояния
• Симптомы и клинические проявления
• Как определяется стадия этих опухолей
• Молекулярные и биологические характеристики
• Диагностические подходы
• Варианты лечения
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Нейроэндокринные опухоли легких — это редкие виды рака, развивающиеся из нейроэндокринных клеток, на которые приходится 1–2% всех случаев рака легких.
• Они варьируются от медленно растущих типичных карциноидов до агрессивного мелкоклеточного рака легкого.
• Заболеваемость увеличилась до 7% ежегодно, в основном за счет карциноидных опухолей.
• Диагностика включает визуализацию, биопсию и иммуногистохимическое окрашивание на специфические маркеры.
• Лечение включает хирургическое вмешательство, аналоги соматостатина, эверолимус, ПРРТ, химиотерапию и иммунотерапию.

Введение в нейроэндокринные опухоли легких

Нейроэндокринные опухоли легких (НЭОЛ) — это группа редких раковых заболеваний, которые развиваются из специализированных клеток, называемых нейроэндокринными клетками. Эти клетки обладают характеристиками как нервных клеток, так и клеток, вырабатывающих гормоны, а в легких они известны как клетки Кульчицкого или аргентаффинные клетки.

Эти опухоли были впервые описаны в начале 1900-х годов Зигфридом Оберндорфером, который заметил, что они имеют тенденцию расти медленнее, чем типичные раковые опухоли. Легкие на самом деле являются вторым по распространенности местом для нейроэндокринных опухолей в организме после желудочно-кишечного тракта. НЭОЛ составляют примерно 25% всех нейроэндокринных опухолей и около 1–2% всех раковых заболеваний легких, хотя некоторые эксперты считают, что они могут представлять до 20% случаев рака легкого.

Что делает эти опухоли особенно сложными, так это их огромная вариабельность. Они варьируются от очень медленно растущих, менее агрессивных опухолей до крайне агрессивных раков, которые быстро распространяются. Этот широкий спектр поведения означает, что точная диагностика и классификация абсолютно необходимы для определения правильного подхода к лечению и прогнозирования исходов.

Как проводилось это исследование

Эта статья основана на систематическом обзоре доступной медицинской литературы, опубликованной в период с 1981 по 2020 год. Исследователи начали с поиска в медицинских базах данных с использованием конкретных ключевых слов, связанных с нейроэндокринными опухолями легких.

Изначально они выявили 103 потенциально релевантных исследования. После применения строгих критериев — включая исключение статей, не написанных на английском языке, и тех, где полный текст был недоступен, — они сузили выбор до 78 высококачественных исследований, которые были тщательно проанализированы для этого всеобъемлющего обзора.

В исследовательскую группу входили специалисты из различных медицинских областей, включая торакальную хирургию, внутреннюю медицину, сердечно-сосудистую хирургию, анестезиологию и гинекологию, что позволило объединить разносторонний опыт для предоставления полной картины этих сложных опухолей.

Как часто встречаются эти опухоли?

Нейроэндокринные опухоли легких считаются редкими раковыми заболеваниями. Показатели заболеваемости варьируются в зависимости от конкретного типа опухоли:

• Пульмональные карциноиды имеют заболеваемость 0,2–2 случая на 100 000 человек как в Соединенных Штатах, так и в Европейском союзе
• Исследования показали тревожное увеличение заболеваемости до 6% в год для НЭОЛ
• Одно исследование в США за период 2004–2014 годов выявило ежегодное увеличение случаев НЭОЛ на 7%
• Другое исследование в США показало, что заболеваемость увеличилась с 1,09 на 100 000 человек в 1990 году до 5,25 на 100 000 человек в 2004 году

Этот рост, по всей видимости, обусловлен прежде всего увеличением числа случаев карциноидных опухолей, а не более агрессивных типов. В общей сложности опухоли легких на 75-80% состоят из нейроэндокринные опухоли, при этом структура выглядит следующим образом:

• 1–2% составляют карциноидные опухоли
• 3% составляют крупноклеточные нейроэндокринные карциномы (ККНЭР)
• 15-20% составляют малоклеточный рак легкого (МРЛ)

Пульмональные карциноиды обычно проявляются в возрасте от 40 до 60 лет, медианный возраст составляет 45 лет. Интересно, что они являются наиболее распространенными первичными опухолями легких у детей и подростков. В отличие от других раков легкого, курение не является значимым фактором риска для карциноидных опухолей, хотя оно тесно связано с МРЛ и ККНЭР.

Типичные карциноиды встречаются примерно в 10 раз чаще, чем атипичные, однако атипичные карциноиды метастазируют в 50% случаев. Примерно у 28% пациентов с нейроэндокринными опухолями легких (НЭОЛ) выявляются синхронные метастазы (распространение рака, обнаруженное одновременно с первичной опухолью) на момент постановки диагноза.

Типы и степени злокачественности нейроэндокринных опухолей легких

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала систему классификации, которая группирует нейроэндокринные опухоли легких на четыре основные категории на основе специфических микроскопических особенностей:

Типичный карциноид (ТК): Это опухоли с карциноидной морфологией под микроскопом, имеющие менее 2 клеточных делений (митозов) на площадь 2 мм² (что эквивалентно 10 полям высокого увеличения), без некроза (омертвевшей ткани) и размером 0,5 см и более.

Атипичный карциноид (АК): Они имеют карциноидную морфологию, но с 2–10 митозами на 2 мм² или наличием некроза (обычно точечного характера).

Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома (ККНЭР): Они демонстрируют нейроэндокринные паттерны (органоидные скопления, палисады, трабекулярные клетки) с высокой митотической активностью более 11 на 2 мм² (медиана составляет 70), часто с обширными зонами некроза. Клетки крупные с низким ядерно-цитоплазматическим отношением.

Малоклеточный рак легкого (МРЛ): Он состоит из мелких клеток с скудной цитоплазмой, тонкозернистым хроматином, отсутствием ядрышек и очень высокой митотической активностью (медиана составляет 80 на 2 мм²) с частыми крупными зонами некроза.

В 2018 году эксперты ВОЗ и Международного агентства по изучению рака (МАИР) утвердили систему градации:

• G1: Хорошо дифференцированная нейроэндокринная карцинома (типичный карциноид)
• G2: Умеренно дифференцированная нейроэндокринная карцинома (атипичный карциноид)
• G3: Низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (включает ККНЭР и МРЛ)

Некоторые исследователи предложили дополнительно классифицировать высокозлокачественные нейроэндокринные опухоли на три типа на основе молекулярных характеристик: агрессивные первичные высокозлокачественные NET (70-75% SCLC), вторичные высокозлокачественные NET (20-25% LNET) и индолентные NET (5% LNET, включая некоторые карциноиды у женщин и молодых пациентов).

Предраковые состояния

Исследования показывают, что некоторые НЭОЛ могут развиваться из существующих состояний, называемых предшественниками поражений. Наиболее признанным из них является гиперплазия нейроэндокринных клеток легких, которая часто встречается у пациентов с хроническими заболеваниями легких, такими как бронхоэктазия, облитерирующий бронхиолит и интерстициальная болезнь легких.

Примерно в 25% случаев карциноидных опухолей врачи обнаруживают нейроэндокринную гиперплазию в легочной ткани вокруг опухоли. Когда эта пролиферация клеток образует узелки размером менее 0,5 см, она называется «туморлетом». Под микроскопом они не демонстрируют митозов или некроза и имеют низкий индекс Ki67 (маркер клеточной пролиферации).

Другое состояние, называемое диффузной идиопатической нейроэндокринной гиперплазией клеток (DIPNECH), включает фиброз и мелкие узловые скопления нейроэндокринных клеток. Это состояние чаще встречается у женщин и пациентов с облитерирующим бронхиолитом. Около 5% случаев типичных и атипичных карциноидов связаны с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1), генетическим синдромом.

Некоторые опухоли демонстрируют «многонаправленную дифференцировку», что означает наличие в них различных типов клеток, таких как мукозные клетки или плоскоклеточные элементы, наряду с нейроэндокринными компонентами, что объясняет смешанные формы НЭОЛ, которые иногда встречаются.

Симптомы и клинические проявления

Симптомы, которые испытывают пациенты с нейроэндокринными опухолями легких (LNET), зависят от локализации, типа, размера опухоли и ее агрессивности. Наиболее частыми клиническими проявлениями карциноидных опухолей являются:

• Кашель
• Одышка (диспноэ)
• Рецидивирующие респираторные инфекции
• Отхаркивание крови (гемоптизис)

Периферические нейроэндокринные опухоли легких (расположенные более периферически в легком) обычно протекают бессимптомно и часто выявляются случайно при проведении визуализационных исследований по другим показаниям. В зависимости от гормональной активности эти опухоли делятся на две категории:

Функционирующие (секретирующие) опухоли: Они вырабатывают гормоны или их предшественники. Более 90% нейроэндокринных опухолей легких не обладают секреторной активностью, однако при наличии секреции гормонов они могут вызывать специфические синдромы:

• Секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ), приводящая к синдрому Кушинга
• Секреция антидиуретического гормона (АДГ), вызывающая синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СИАДС)
• Секреция серотонина, приводящая к карциноидному синдрому

Нефункционирующие опухоли: Они не вырабатывают значимого количества гормонов.

С нейроэндокринными опухолями легких связаны некоторые паранеопластические синдромы (состояния, вызванные раком, но не прямым прорастанием опухоли), включая синдром Ламберта-Итона и мозжечковый синдром с лимбической энцефалитом.

Стадирование этих опухолей

Стадирование нейроэндокринных опухолей легких проводится по той же системе TNM, которая используется для других видов рака легкого, как это рекомендовано в 7-м издании Международного союза по борьбе с раком/Американского объединенного комитета по раку (UICC/AJCC). Эта система применяется ко всем типам нейроэндокринных опухолей легких, включая типичный карциноид, атипичный карциноид, высокодифференцированную нейронную карциному легкого (LCNEC) и малоклеточный рак легкого (SCLC).

Система TNM оценивает три аспекта:

• T (Опухоль): Размер и распространенность основной опухоли
• N (Узлы): Наличие распространения рака на близлежащие лимфатические узлы
• M (Метастазы): Наличие распространения рака на отдаленные органы

Это стадирование имеет решающее значение, поскольку оно помогает определить варианты лечения и спрогнозировать прогноз. Все типы нейроэндокринных опухолей легких могут метастазировать в лимфатические узлы и другие органы, хотя вероятность этого значительно варьируется в зависимости от типа опухоли.

Молекулярные и биологические характеристики

Понимание молекулярных особенностей LNET имеет все большее значение для диагностики и лечения. Иммунологические маркеры помогают врачам проводить дифференциальную диагностику между типами опухолей:

Наиболее часто используемые маркеры включают хромогранин А, синаптофизин, CD56 и нейрон-специфическую енолазу (NSE). Антиген Ki-67 особенно полезен для дифференциации хорошо дифференцированных и низкодифференцированных НЭО. Исследователи обнаружили, что учет уровней Ki-67 наряду с митотическим индексом и наличием некроза приводит к более точной диагностике.

Некоторые исследования выделили категорию «высокопролиферирующего карциноида» с Ki-67 более 20%, но митотическим индексом менее 10 на мм². Локализационно-специфичные маркеры включают TTF1 для опухолей легких, CDX2 для кишечных опухолей и ISL и PAX8 для поджелудочной железы и прямой кишки.

Генетические исследования выявили важные закономерности:

• Малоклеточный рак легкого (SCLC) дает положительную реакцию на TTF1 в более чем 90% случаев
• Мутации генов TP53 и RB1 помогают дифференцировать подтипы LCNEC
• Утрата RB1 наблюдается в 80–100% случаев НЭО высокой степени злокачественности
• Выделено два молекулярных подтипа LCNEC: Тип I с мутациями TP53 и STK11/KEAP1 (37% случаев) и Тип II с инактивацией TP53 и RB1 (42% случаев)

PD-L1, белок, помогающий раковым клеткам уклоняться от иммунной системы, присутствует в 10,4% случаев LCNEC и 5,8% случаев SCLC, но отсутствует при бронхиальных карциноидах. Это имеет важные последствия для лечения иммунизотерапией.

Другие перспективные маркеры, изучаемые в настоящее время, включают цитокины CXCL-12 для атипичных карциноидов, стабмин-1 для опухолей высокой степени злокачественности, Nestin для дифференциации LCNEC от карциноидов и экспрессию гена DLL3 при LCNEC и SCLC.

Анализ крови, показывающий низкий уровень 5-HIAA (продукта распада серотонина) при высоком уровне хромогранина А, может указывать на худший прогноз. Маркеры воспаления, такие как соотношение нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) и лактатдегидрогеназа (LDH), также могут предоставлять прогностическую информацию.

Диагностические подходы

Диагностика ЛНЭО требует многогранного подхода. Более 40% случаев выявляются случайно при рутинных рентгенограммах грудной клетки. Золотым стандартом визуализации является компьютерная томография (КТ) грудной клетки с контрастным усилением.

Для лучшего выявления хорошо дифференцированных НЭО однофотонная эмиссионная КТ с использованием трассера 99mTc-Tektrotyd, нацеленного на рецепторы соматостатина, доказала свою высокую эффективность. Для НЭО низкой степени злокачественности позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) с 68Ga-DOTANOC демонстрирует превосходную чувствительность.

ПЭТ-КТ с 18-фтордезоксиглюкозой наиболее полезна для выявления НЭО низкой и промежуточной степени злокачественности, с чувствительностью, равной другим ПЭТ-техникам. ПЭТ по рецепторам соматостатина особенно ценна для выявления метастатического заболевания.

Бронхоскопия чрезвычайно полезна для диагностики всех форм НЭО, особенно тех, которые вовлекают бронхи. Это безопасная процедура и остается наиболее часто используемым методом получения образцов ткани для окончательной диагностики.

Диагностический процесс обычно включает:

1. Визуализирующие исследования для локализации опухоли
2. Биопсия для получения образцов ткани
3. Микроскопическое исследование патологом
4. Иммуногистохимическое окрашивание для выявления специфических маркеров
5. Иногда генетическое тестирование для принятия решений о лечении

Варианты лечения

Основная цель лечения локализованных нейроэндокринных опухолей легких (LNET) — полное хирургическое удаление, когда это возможно. Конкретный хирургический подход зависит от таких факторов, как размер опухоли, ее локализация и тип.

Для продвинутых LNET, которые невозможно полностью удалить хирургически, варианты лечения включают:

• Аналоги соматостатина для контроля симптомов, связанных с гормонами
• Эверолимус для прогрессирующих опухолей
• Пептид-рецепторная радионуклидная терапия (PRRT) для опухолей, экспрессирующих рецепторы соматостатина
• Химиотерапевтические схемы, аналогичные тем, что используются при малоклеточном раке легкого
• Иммунотерапия для опухолей, экспрессирующих PD-L1

Планирование лечения требует участия мультидисциплинарной команды, включающей торакальных хирургов, онкологов-химиотерапевтов, радиационных онкологов, пульмонологов и патологоанатомов, для разработки индивидуальных стратегий лечения на основе характеристик опухоли и общего состояния здоровья пациента.

Что это означает для пациентов

Этот комплексный обзор подчеркивает несколько важных моментов для пациентов, у которых диагностированы нейроэндокринные опухоли легких:

Во-первых, крайне важно понимать, что LNET представляют собой разнообразную группу опухолей с совершенно разным поведением и исходом. Точная диагностика конкретного типа и степени дифференцировки опухоли необходима для определения наиболее подходящего подхода к лечению.

Во-вторых, растущая заболеваемость этими опухолями означает, что все больше внимания уделяется их изучению и разработке более эффективных методов лечения. Молекулярная характеристика этих опухолей приводит к созданию более таргетных терапий, которые могут улучшить результаты лечения при одновременном снижении побочных эффектов.

В-третьих, сложная природа этих опухолей требует оказания помощи в центрах с опытом ведения пациентов с нейроэндокринными опухолями. Мультидисциплинарный подход с участием нескольких специалистов обеспечивает комплексное решение всех аспектов заболевания.

Наконец, пациенты должны знать, что стратегии лечения постоянно совершенствуются по мере того, как исследования открывают новые данные об этих опухолях. Участие в клинических испытаниях, когда это уместно, может обеспечить доступ к передовым методам лечения и одновременно внести вклад в развитие медицинских знаний.

Ограничения исследования

Хотя данный обзор предоставляет ценные данные, важно признать его ограничения. Будучи обзором литературы, а не оригинальным исследованием, он подвержен предвзятости публикации — тенденции публиковать исследования с положительными результатами чаще, чем те, что показывают отрицательные результаты.

Включенные исследования охватывают четыре десятилетия, в течение которых диагностические критерии, системы классификации и подходы к лечению значительно эволюционировали. Эта гетерогенность затрудняет прямое сравнение более старых и новых исследований.

Кроме того, редкость этих опухолей означает, что большинство исследований включали относительно небольшое количество пациентов, что может ограничивать статистическую мощность полученных выводов. Многие исследования носили ретроспективный характер (анализ существующих данных в прошлом), а не проспективный (наблюдение за пациентами в перспективе), что создает потенциальные систематические ошибки.

Наконец, быстрые достижения в области молекулярно-генетического тестирования и таргетной терапии означают, что часть информации, особенно касающаяся подходов к лечению, может устаревать относительно быстро по мере появления новых исследований.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этом комплексном обзоре, вот важные рекомендации для пациентов:

1. Обратитесь к специалистам: Учитывая сложность и редкость нейроэндокринных опухолей легких (LNET), настоятельно рекомендуется лечение в центрах, обладающих экспертизой в области лечения нейроэндокринных опухолей.
2. Обеспечьте комплексное обследование: Убедитесь, что ваше диагностическое обследование включает соответствующую иммуногистохимическую окраску и, при необходимости, молекулярно-генетическое тестирование для точной классификации вашей опухоли.
3. Обсудите все варианты лечения: В зависимости от вашего конкретного типа опухоли и стадии, обсудите хирургические методы, медикаментозную терапию и перспективные методы лечения, такие как таргетная терапия и иммунотерапия.
4. Рассмотрите возможность генетического консультирования: Поскольку примерно 5% случаев карциноида связаны с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 1 (МЭН-1), генетическое консультирование может быть целесообразным, особенно если у вас есть семейная история эндокринных заболеваний.
5. Спросите о клинических испытаниях: Уточните наличие доступных клинических испытаний, которые могут предоставить доступ к перспективным новым методам лечения.
6. Ищите поддержку: Свяжитесь с организациями поддержки пациентов, специализирующимися на нейроэндокринных опухолях, для получения дополнительных ресурсов и поддержки сообщества.
7. Поддерживайте последующее наблюдение: Эти опухоли требуют долгосрочного мониторинга даже после успешного первоначального лечения, так как некоторые из них могут рецидивировать спустя годы.

Часто задаваемые вопросы

Каковы симптомы нейроэндокринных опухолей легких?

Симптомы зависят от локализации, типа, размера и агрессивности опухоли. К распространенным симптомам относятся кашель, одышка, рецидивирующие респираторные инфекции и кровохарканье. Периферические опухоли часто протекают бессимптомно и обнаружаются случайно. Функционирующие опухоли могут секретировать гормоны, вызывая синдром Кушинга, неадекватную секрецию антидиуретического гормона (СИАДГ) или карциноидный синдром.

Как диагностируются нейроэндокринные опухоли легких?

Диагностика включает многокомпонентный подход. Более 40% случаев обнаруживаются случайно при рентгенографии грудной клетки. Золотым стандартом визуализации является компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки с контрастным усилением. Бронхоскопия часто используется для получения образцов ткани. Патологи исследуют ткань микроскопически и используют иммуногистохимическую окраску по таким маркерам, как хромогранин А и синаптофизин.

Какие варианты лечения доступны для нейроэндокринных опухолей легких?

Для локализованных опухолей основной целью является полное хирургическое удаление. Для распространенных опухолей варианты включают аналоги соматостатина для купирования гормональных симптомов, эверолимус для прогрессирующих опухолей, пептид-рецепторную радионуклидную терапию для опухолей с рецепторами соматостатина, химиотерапию и иммунотерапию для опухолей, экспрессирующих PD-L1. Планирование лечения осуществляется мультидисциплинарной командой.

Почему нейроэндокринные опухоли легких иногда возвращаются после лечения?

В статье объясняется, что эти опухоли обладают огромной вариабельностью в своем поведении. Атипичные карциноиды метастазируют в 50% случаев, а высокозлокачественные опухоли, такие как LCNEC и SCLC, являются агрессивными. Даже после лечения некоторые опухоли могут рецидивировать из-за их биологических характеристик, таких как высокая скорость митоза или молекулярные мутации, такие как TP53 и утрата RB1.

Когда пациенту с нейроэндокринной опухолью легких следует получить второе мнение?

Второе мнение особенно ценно, поскольку нейроэндокринные опухоли легких сильно различаются по своему поведению: от медленно растущих типичных карциноидов до агрессивного малоклеточного рака легкого. Точная классификация имеет решающее значение для выбора правильного лечения. Поскольку диагностика опирается на визуализацию, биопсию и иммуногистохимическое окрашивание, второе мнение может подтвердить тип и степень злокачественности опухоли. Если рекомендуется хирургическое вмешательство, второе мнение поможет убедиться в его необходимости и рассмотреть альтернативные варианты, такие как аналоги соматостатина, эверолимус, ПРРТ, химиотерапия или иммунотерапия. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Lung neuroendocrine tumors: A systematic literature review (Review)

Authors: Cornel Savu, Alexandru Melinte, Camelia Diaconu, Ovidiu Stiru, Florentina Gherghiceanu, Ștefan Dragoș Octavian Tudorica, Oana Clementina Dumitrașcu, Angelica Bratu, Irena Balescu, Nicolae Bacalbasa

Publication: Experimental and Therapeutic Medicine 23: 176, 2022

Received: June 25, 2021; Accepted: July 27, 2021

DOI: 10.3892/etm.2021.11099

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях и была разработана, чтобы помочь пациентам понять сложную медицинскую информацию о нейроэндокринных опухолях легких. Всегда консультируйтесь со своей медицинской командой за советом, адаптированным к вашей конкретной ситуации.