Беременность после CAR-T-терапии при аутоиммунных заболеваниях: что показывают 14 случаев беременности

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Что такое терапия CAR T-клетками, нацеленная на CD19?
• Как исследователи собирали данные
• Кто участвовал в исследовании
• Ключевые выводы: матери
• Ключевые выводы: новорожденные
• Кондиционирующие дозы и фертильность
• Что эти результаты значат для пациентов
• Ограничения: что исследование не смогло доказать
• Практические рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В 14 беременностях у 13 женщин с аутоиммунными заболеваниями, ранее прошедших терапию CAR T-клетками, нацеленными на CD19, не наблюдалось обострений заболевания, включая восемь случаев волчанки.
• В 2025 и 2026 годах родились восемь здоровых новорожденных в срок, с нормальными показателями роста, оценками по шкале Апгар около 10 баллов и без сообщенных случаев инфекций.
• CAR T-клетки не были обнаружены ни у одного из восьми новорожденных, а уровни B-лимфоцитов и иммуноглобулинов у них напоминали таковые у типичных здоровых новорожденных.
• Все зачатия произошли спонтанно; авторы отмечают, что дозы химиотерапии для подготовки были ниже уровня, который не снижает фертильность, но призывают к проведению дополнительных исследований гормонов.
• Авторы приходят к выводу, что результаты благоприятные, но подчеркивают малый размер выборки, наличие продолжающихся беременностей и необходимость данных регистров перед формулированием окончательных выводов.

Почему это исследование важно

Аутоиммунные заболевания (состояния, при которых иммунная система ошибочно атакует собственные ткани организма) чаще всего начинаются у женщин в репродуктивном возрасте. Это время имеет большое значение, поскольку эти заболевания могут препятствовать способности женщины к зачатию и безопасному вынашиванию беременности. Более ранние исследования показывают, что беременность у женщин с аутоиммунным заболеванием несет более высокие риски как для матери, так и для ребенка (этот вывод основан на обзорном анализе множества исследований, опубликованном в BMC Medicine в 2024 году).

Новый метод лечения меняет эту картину. Аутологичная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) T-клетками, нацеленная на CD19 («живой препарат», созданный из собственных иммунных клеток пациента), обеспечила длительную ремиссию без необходимости приема лекарств при аутоиммунных заболеваниях. Поскольку женщины обычно принимают мощные иммуносупрессивные препараты перед этим лечением, достижение ремиссии без лекарств должно повысить шансы на здоровую беременность.

Однако до сих пор никто не знал, безопасна ли беременность после терапии CAR T-клетками. Исследователей выделяли две основные проблемы. Во-первых, без иммуносупрессивной медикаментозной терапии во время беременности аутоиммунное заболевание может снова обостриться. Во-вторых, B-лимфоциты матери остаются истощенными в течение длительного времени после лечения. B-лимфоциты — это иммунные клетки, вырабатывающие защитные антитела. Такое глубокое истощение B-лимфоцитов может навредить плоду или новорожденному.

Данные от онкологических пациентов дают мало информации для ориентира. Люди, получающие CAR T-клетки для лечения рака, часто подвержены риску бесплодия из-за предыдущей химиотерапии или находятся в возрасте, когда беременность не является вариантом. Описаны лишь единичные случаи беременности у пациентов с заболеваниями крови, получивших CAR T-клетки (в отчете 2025 года описаны два таких случая). Учитывая, что десятки тысяч пациентов получили CAR T-клетки для лечения рака, это число удивительно мало — даже с учетом того факта, что не каждая беременность документируется.

Что такое терапия CAR T-клетками, нацеленная на CD19?

Терапия CAR T-клетками начинается со сбора собственных T-клеток пациента (тип лейкоцитов, который обычно координирует иммунные атаки). Затем ученые генетически перепрограммируют эти клетки так, чтобы они несли химерный антигенный рецептор (CAR), который распознает CD19 — белок, находящийся на поверхности B-лимфоцитов. Перепрограммированные клетки выращивают в большом количестве и возвращают пациенту.

Перед инфузией пациенты получают подготовительную лимфодилецию (краткий курс химиотерапии, предназначенный для освобождения места для новых клеток). В этой группе пациентов для подготовки использовались два препарата: циклофосфамид и флударабин. После инфузии CAR T-клетки находят и уничтожают B-лимфоциты по всему телу. При аутоиммунном заболевании это устраняет B-лимфоциты, способствующие атаке на собственные ткани организма, что у многих пациентов приводит к стойкой ремиссии без необходимости постоянного приема лекарств.

Как исследователи собрали данные

Этот отчет представляет собой серию случаев, опубликованную в виде письма редактору, а не рандомизированное исследование. Авторы собрали информацию о 14 беременностях, произошедших у 13 пациенток с аутоиммунным заболеванием, которые ранее проходили терапию CAR T-клетками. Три из случаев (беременности 4, 7 и 8) уже были описаны в предыдущих публикациях.

Для каждой беременности исследователи собрали:

• Демографические характеристики (такие как возраст и страна лечения)
• Записи о приеме лекарств как в начале развития аутоиммунного заболевания, так и во время беременности
• Детали, связанные с заболеванием и лечением, включая то, какой именно продукт CAR T-клеток использовался, и дозы для подготовки
• Исходы для матери, включая то, произошло ли рецидив аутоиммунного заболевания
• Исходы для новорожденного включали гестационный возраст при родах, способ родоразрешения, вес при рождении, рост, окружность головы и баллы по шкале Апгар. Баллы по шкале Апгар — это стандартная оценка от 0 до 10 состояния здоровья новорожденного сразу после рождения, где 10 является наилучшим показателем.
• Лабораторные исследования новорожденных, включая подсчет CD19-положительных B-лимфоцитов и уровни иммуноглобулинов (антител, таких как IgG, IgA и IgM)

Характеристики пациентов подробно описаны в таблице S1 Дополнительного приложения, а записи о приеме лекарств от начала заболевания и во время беременности представлены в таблице S2. Процентили роста для веса, роста и окружности головы с течением времени приведены в таблице S3.

Кто был изучен

В исследование вошли 13 женщин с 14 беременностями. Их возраст варьировался от 17 до 35 лет, и они проходили лечение в центрах шести стран: Германии, Франции, Швейцарии, США, Китае и Бельгии. Основные диагнозы были следующими:

• Системная красная волчанка (СКВ) — 8 пациентов
• Системный склероз (ССк) — 2 пациента
• Идиопатическое воспалительное миозит (IIM, аутоиммунное заболевание, вызывающее воспаление мышц) — 1 пациент
• Синдром перекрытия (системный склероз плюс ревматоидный артрит) — 1 пациент
• Антифосфолипидный синдром (АФС, нарушение свертываемости крови, обусловленное аутоантителами) — 1 пациент

Важно отметить, что все зачатия произошли естественным путем. Ни одна из 14 беременностей не была результатом вспомогательных репродуктивных технологий, таких как экстракорпоральное оплодотворение.

Ключевые выводы: Матери

Самым примечательным результатом для матерей является следующее: ни в одной из беременностей не было рецидивов аутоиммунного заболевания, включая у восьми пациенток с СКВ — заболеванием, которое известно своими обострениями во время беременности.

Все пациентки, кроме одной, оставались полностью свободными от лекарств или получали только профилактический гидроксихлорохин (противомалярийный препарат, часто используемый для предотвращения обострений волчанки). Единственным исключением была Пациентка 4, у которой на фоне преэклампсии (осложнение беременности, характеризующееся высоким кровяным давлением и нагрузкой на органы) развилась протеинурия (белок в моче) вместе с изменениями показателей почечной функции. После родов она получала такролимус, хотя биопсия почки не показала признаков активного волчаночного нефрита (воспаления почек, вызванного волчанкой).

Все восемь родов произошли на сроке полной доношенности. Медианный срок гестации при родах составил 37 недель (межквартильный размах от 36,25 до 39,75 недель), что означает, что половина родов произошла примерно между 36 и 40 неделями. Один из восьми родов был проведен путем кесарева сечения. Каждая женщина из группы выбрала грудное вскармливание своего новорожденного.

На момент написания письма пять дополнительных женщин были беременны с ожидаемыми родами. Одна женщина по личным причинам, не связанным с ее аутоиммунным заболеванием, приняла решение прервать беременность. Таким образом, если рассматривать всю группу в целом, родилось 8 детей, 5 беременностей продолжались, и 1 беременность была прервана по желанию пациентки.

Ключевые выводы: Новорожденные

В 2025 и 2026 годах родились восемь здоровых новорожденных, случаев неонатальных инфекций не зарегистрировано. Все показатели роста и здоровья находились в пределах нормы:

• Вес при рождении: медиана 2995 граммов (межквартильный размах от 2778 до 3268 г)
• Рост: медиана 49,75 см (межквартильный размах от 46,25 до 51,63 см)
• Окружность головы: медиана 33,25 см (межквартильный размах от 32,00 до 35,00 см)
• Баллы по шкале Апгар: медиана 10 (межквартильный размах от 9,2 до 10) — практически максимальный возможный балл

Лабораторные результаты также были столь же обнадеживающими. Химерные антигенные рецепторы (CAR) T-клетки не были обнаружены ни у одного из восьми новорожденных (медиана, 0 клеток на миллилитр; межквартильный размах от 0 до 0). Иными словами, модифицированные иммунные клетки, введенные матерям, не перешли к детям.

У новорожденных также были нормальные показатели иммунной системы. Количество CD19-положительных B-лимфоцитов составляло медиану 252 на миллилитр (межквартильный размах от 173 до 449). Уровень IgG составлял медиану 692 мг на децилитр (межквартильный размах от 424 до 903). IgG — это иммуноглобулин G, основной антитело, защищающее от инфекций. Детальный анализ B-клеток и иммуноглобулинов показал физиологически наивный пул B-клеток. Этот паттерн соответствует нормальному, ожидаемому иммунному состоянию здорового новорожденного, а не истощенному.

Процентили для веса, длины и окружности головы, а также динамика этих показателей во времени представлены в Таблице S3 Дополнительного приложения.

Кондиционирующие дозы и фертильность

Фертильность была главной заботой, поэтому исследователи изучили дозы химиотерапии, применявшиеся перед инфузией CAR T-клеток. Пациентки получали кондиционирующую терапию циклофосфамидом в медианной дозе 1470 мг (межквартильный размах от 1090 до 1658 мг) и флударабином в медианной дозе 133 мг (межквартильный размах от 100 до 171 мг).

Эти кумулятивные дозы циклофосфамида были значительно ниже кумулятивной дозы, используемой в протоколе лечения Euro-Lupus (3000 мг), режим которого не привел к снижению фертильности. Это сравнение дает правдоподобное объяснение тому, почему эти женщины смогли забеременеть естественным путем.

Тем не менее авторы предупреждают, что необходимы дополнительные исследования. По их словам, требуются дополнительные эндокринологические исследования (тестирование гормонов и репродуктивных гормонов) для оценки влияния лимфодеплеции и CAR T-клеток на фертильность.

Что эти результаты значат для пациентов

Авторы приходят к выводу, что беременности у пациенток с аутоиммунными заболеваниями, получивших терапию CAR T-клетками, протекали без осложнений и происходили без реактивации заболевания. Общие исходы для матери и новорожденного казались благоприятными.

Для пациентов и врачей, консультирующих их, выделяются несколько моментов:

• Контроль над заболеванием был сохранен. Ни одна из 14 беременностей не осложнилась обострением аутоиммунного заболевания, даже среди женщин с волчанкой, которых традиционно считают группой высокого риска.
• Дети родились здоровыми. Все восемь новорожденных были доношенными, с нормальными показателями размера, почти идеальными оценками по шкале Апгар и без инфекций.
• Иммунная система детей выглядела нормальной. Состав B-клеток и уровень иммуноглобулинов у них напоминали типичное физиологическое состояние новорожденного. Это предполагает, что глубокое истощение B-клеток у матери не привело к иммунодефициту у ребенка.
• CAR T-клетки не попали к детям. Инженерные клетки не были обнаружены ни у одного из протестированных новорожденных.
• Грудное вскармливание было возможным. Все женщины выбрали грудное вскармливание своих новорожденных, и проблем у младенцев не наблюдалось.

Для женщин, получивших терапию CAR T-клетками по поводу аутоиммунного заболевания и рассматривающих возможность создания семьи, эти результаты обнадеживающи. Тем не менее авторы подчеркивают, что выводы основаны на небольшой группе пациентов, и решения о беременности должны приниматься индивидуально совместно с ревматологом и лечащей командой по терапии CAR T-клетками.

Ограничения: что исследование не смогло доказать

Этот отчет представляет собой письмо, описывающее серию случаев, и его ограничения заслуживают внимания:

1. Числа малы. Четырнадцать беременностей у 13 пациенток — это слишком мало для вывода твердых статистических заключений, и группа сравнения не была включена.
2. Пять беременностей все еще продолжались. Их исходы были неизвестны на момент написания письма, поэтому общая картина неполная.
3. Три случая уже были опубликованы. Беременности 4, 7 и 8 были описаны в более ранних отчетах, поэтому данная серия частично повторяет существующую информацию.
4. Данные о беременности неполные. Авторы отмечают, что не все беременности, возникшие после терапии CAR T-клетками, документируются, что может искажать результаты в лучшую или худшую сторону по сравнению с реальностью.
5. Влияние на фертильность остается неизученным. Исследователи не смогли определить на основе этих данных, как лимфодеплетивная подготовка и CAR T-клетки влияют на фертильность женщины; для этого необходимы специальные исследования уровня гормонов.
6. Период наблюдения короткий. Данные о росте детей охватывают только ранние месяцы жизни, поэтому долгосрочное развитие остается неизвестным.
7. Одна беременность была исключена из анализа исходов. Плановый аборт был проведен по личным причинам, не связанным с аутоиммунным заболеванием, поэтому он не дает информации о риске, связанном с лечением.
8. Потенциальные конфликты интересов. Несколько авторов связаны с фармацевтическими компаниями, разрабатывающими продукты на основе CAR T-клеток, включая Novartis (Базель, Швейцария), Bristol Myers Squibb (Принстон, Нью-Джерси) и Cabaletta Bio (Филадельфия).

Авторы призывают к регистрации случаев беременности у пациенток с аутоиммунными заболеваниями, получающих лечение CAR T-клетками. Реестр — систематическое постоянное собрание данных о случаях — позволит зафиксировать гораздо больше беременностей и даст более четкое представление о безопасности в долгосрочной перспективе.

Практические рекомендации для пациентов

Основываясь на этом отчете и собственных выводах авторов, женщинам, получившим терапию CAR T-клетками по поводу аутоиммунного заболевания, следует рассмотреть следующие шаги, если они планируют беременность:

1. Планируйте заранее вместе с командой врачей. Обсудите планы относительно беременности с вашим ревматологом и командой, проводившей терапию CAR T-клетками, до начала попыток зачатия.
2. Спросите о возможности участия в реестре. Авторы специально рекомендуют регистрацию случаев. Участие в реестре помогает будущим пациентам и обеспечивает более тщательное наблюдение за вашей собственной беременностью.
3. Продолжайте принимать профилактические препараты, если они назначены. В данной серии случаев большинство женщин полностью отказались от лекарств или принимали только гидроксихлорохин для предотвращения обострений. Не прекращайте прием любых препаратов без консультации с врачом.
4. Обращайте внимание на признаки преэклампсии. У одной пациентки развились протеинурия и изменения почек на фоне преэклампсии. Немедленно сообщайте о новых отеках, головных болях, изменениях зрения или повышении артериального давления.
5. Ожидайте тщательного мониторинга состояния ребенка. Тестирование на B-лимфоциты и иммуноглобулины у новорожденных может подтвердить, что иммунная система младенца развивается нормально.
6. Спросите об оценке фертильности. Поскольку влияние лимфодеплетивной подготовки и CAR T-клеток на фертильность все еще неизвестно, спросите у вашей команды, подходит ли вам тестирование уровня гормонов.
7. Помните, что индивидуальные результаты различаются. У этих 13 женщин исходы были благоприятными, однако серия случаев не гарантирует такого же результата для всех.

Коротко говоря: новости обнадеживающие, и семьям следует не стесняться поднимать вопрос о беременности с врачами. Однако ответ все еще должен быть индивидуализирован для каждого пациента.

Часто задаваемые вопросы

Я проходила терапию CAR T-клетками по поводу волчанки. Могу ли я забеременеть?

В отчете о 14 беременностях у 13 женщин с аутоиммунными заболеваниями, ранее получавших терапию CD19 CAR T-клетками, все зачатия произошли спонтанно, без использования вспомогательных репродуктивных технологий. Авторы отмечают, что дозы химиотерапии, применявшиеся перед инфузией, были ниже уровня, который, как показано, не снижает фертильность, однако они призывают к проведению дополнительных исследований гормонов для оценки влияния на фертильность.

Обострится ли мое аутоиммунное заболевание во время беременности после терапии CAR T-клетками?

В описанных 14 беременностях ни у одной женщины не наблюдалось обострения аутоиммунного заболевания, включая восемь женщин с системной красной волчанкой — заболеванием, известным своим склонностью к обострению во время беременности. Все, кроме одной, оставались без медикаментозной терапии или принимали только профилактическую гидроксихлорохин. У одной пациентки развилась протеинурия и изменения почек на фоне преэклампсии, однако биопсия почки не выявила активной волчаночной нефрита.

Здоровы ли дети, рожденные после материнской терапии CAR T-клетками?

В 2025 и 2026 годах родились восемь здоровых новорожденных. Все они были доношенными, с нормальными показателями роста и оценкой по шкале Апгар около 10 баллов. О неонатальных инфекциях не сообщалось. Их иммунная система выглядела нормальной: уровни B-лимфоцитов и иммуноглобулинов соответствовали таковым у типичного новорожденного. CAR T-клетки не были обнаружены ни в одном из восьми протестированных новорожденных.

Могут ли CAR T-клетки перейти к моему ребенку или повлиять на его иммунную систему?

В группе из восьми протестированных новорожденных CAR T-клетки не были обнаружены (медиана 0 клеток на миллилитр). Их иммунные показатели были в норме: CD19-положительные B-лимфоциты присутствовали в количестве медианы 252 на миллилитр, а уровни IgG составляли медиану 692 мг на децилитр. Эта картина соответствовала ожидаемому иммунному статусу здорового новорожденного, что предполагает, что истощение B-клеток у матери не привело к иммунодефициту у младенца.

Безопасно ли грудное вскармливание после терапии CAR T-клетками при аутоиммунном заболевании?

В описанной серии случаев каждая женщина выбрала грудное вскармливание своего новорожденного, и проблем у младенцев не наблюдалось. Авторы не указывают никаких ограничений на грудное вскармливание на основе этих случаев. Однако, поскольку данные получены из небольшой группы, решения о грудном вскармливании должны приниматься индивидуально вместе с вашим ревматологом и лечащей командой по терапии CAR T-клетками.

Каковы риски беременности после терапии CAR T-клетками?

Основные опасения касались обострения аутоиммунного заболевания без иммуносупрессивной медикаментозной терапии и возможного вреда для плода из-за глубокого истощения B-клеток. В 14 описанных беременностях обострений не произошло, и восемь новорожденных были здоровы. У одной матери развилась преэклампсия с протеинурией. Авторы подчеркивают, что малое количество случаев не может доказать безопасность для всех, и исходы могут варьироваться.

Должна ли я присоединиться к регистру, если забеременею после терапии CAR T-клетками?

Авторы специально рекомендуют регистрацию беременностей у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, получающих лечение CAR T-клетками. Регистр систематически собирает случаи, что позволит зафиксировать гораздо больше беременностей и даст более четкое представление о безопасности с течением времени. Участие помогает будущим пациентам и может обеспечить более тщательное наблюдение за вашей собственной беременностью. Обсудите участие с вашей медицинской командой.

У меня была терапия CAR T-клетками от волчанки, и я думаю о беременности — когда мне стоит seeking второго мнения?

Поскольку эти результаты основаны всего на 14 беременностях у 13 женщин, с пятью исходами, которые все еще неизвестны, и неизмеренным влиянием на фертильность, второе мнение может помочь адаптировать решения к вашей ситуации. Обсудите планы по беременности с ревматологом и командой, которая проводила вашу терапию CAR T-клетками, спросите, целесообразно ли проведение гормональных тестов, и рассмотрите возможность участия в регистре. Второе мнение разумно получить до зачатия, особенно если у вас волчанка или другой диагноз с высоким риском. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Pregnancies in Patients with Autoimmune Disease Receiving CAR T-Cell Therapy

Authors: Georg Schett, M.D., Andreas Wirsching, M.D., Tobias Rothe, Ph.D., Vanessa Visconti, M.D., Neil Kramer, M.D., Markus Metzler, M.D., Tobias Krickau, M.D., Gregory W. Kirschen, M.D., Ph.D., Daphne Landau, M.D., Caitlin Elgarten, M.D., Vikas Majithia, M.D., Ellen De Langhe, M.D., Peter Vandenberghe, M.D., Britta Maurer, M.D., Zahir Amoura, M.D., David Simon, M.D., Gerhard Krönke, M.D., Peter Gergely, M.D., Melissa Fernandes, M.D., Tamas Shisha, M.D., Brandon M. Law, M.D., Ashley Koegel, M.D., David J. Chang, M.D., Andreas Mackensen, M.D., Fabian Müller, M.D., and Melanie Hagen, M.D.

Author affiliations: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen–Nürnberg, Erlangen, Germany; Atlantic Medical Group, Morristown, NJ; University of Pennsylvania, Philadelphia; Mayo Clinic, Jacksonville, FL; Katholieke Universiteit Leuven, Leuven, Belgium; University of Bern, Bern, Switzerland; Sorbonne Université, Paris; Charité–Universitätsmedizin Berlin, Berlin; Novartis, Basel, Switzerland; Bristol Myers Squibb, Princeton, NJ; and Cabaletta Bio, Philadelphia.

Publication details: Published as a letter to the editor in the New England Journal of Medicine, volume 395, number 8, pages 821–824, August 20/27, 2026. Published online July 29, 2026, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMc2607737. The letter appeared in the journal's correspondence section alongside other letters on unrelated topics.

Funding and support: Supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft through the Leibniz Award (to Georg Schett), the CRC 1755 (CASCAID, project 02), the CRC/TRR221, and the Clinician Scientist Program (Networks of Tissue Responses in Inflammatory Diseases and Cancer). Georg Schett is further supported by a Lupus Insight Prize from the Lupus Research Alliance. David Simon is supported by an Else Kröner Excellence Fellowship from Else Kröner–Fresenius Stiftung. Fabian Müller is supported by a grant from German Cancer Aid. Additional support came from the Staedtler Foundation and donations from the Bendel family and the Bleyl family. Disclosure forms are available with the full text of the letter at NEJM.org.

References cited in the original letter:

1. Сингх М, Вамбуа С, Ли СИ и др. Аутоиммунные заболевания и неблагоприятные исходы беременности: обзор обзоров. BMC Medicine 2024;22:94.
2. Мюллер Ф., Таубманн Й., Буччи Л. и др. Терапия анти-CD19 CAR-T-клетками при аутоиммунных заболеваниях — серия случаев с последующим наблюдением. New England Journal of Medicine 2024;390:687-700.
3. O'Reilly D, Jones C, Smith A и др. Неонатальные исходы после двух случаев применения CAR-T-клеточной терапии у матери с высокодифференцированной B-клеточной лимфомой. Neonatology 2025;122:146-50.
4. Цзян Ц., Ван М., Ван М. и др. Успешные спонтанные беременности и рождение здоровых новорожденных после двухцелевой CAR-T-клеточной терапии при системной красной волчанке. Arthritis & Rheumatology 2026, 11 февраля (ранний онлайн-доступ).
5. Крамер Н., Розенштейн Э.Д., Черри М. Клиническое и иммунологическое состояние ребенка, зачатого после введения материнских CD19 CAR-T-клеток для лечения системной красной волчанки. Clinical and Experimental Rheumatology 2026;44:1022-4.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях. Она обобщает выводы оригинального письма и не заменяет персонализированные медицинские рекомендации.