Понимание неполного подавления функции яичников у пациенток с раком молочной железы в пременопаузе, получающих антигормональную терапию

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Какие цели ставило перед собой данное исследование
• Как проводилось исследование (методология)
• Протокол мониторинга уровня E2
• Кто был включен в исследование
• Основные результаты: сколько пациенток достигли полного подавления функции яичников
• Характеристики пациенток: полное vs. неполное подавление функции яичников
• Что произошло при смене препаратов из группы агонистов ГнРГ
• Детальный анализ уровня E2
• Как эти результаты соотносятся с предыдущими исследованиями
• Что это означает для пациенток
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациенток
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании 85 женщин в пременопаузе с гормонопозитивным раком молочной железы у 17 (20%) наблюдалось неполное подавление функции яичников на фоне терапии агонистом ГнРГ и антигормональными препаратами.
• В этом исследовании полное подавление означало уровень эстрадиола 2,72 пг/мл или ниже при приеме ингибитора ароматазы, или 21 пг/мл или ниже при приеме тамоксифена, в течение трех последовательных измерений.
• Из 14 пациенток, сменивших агонист ГнРГ, 7 (50%) достигли полного подавления функции яичников; у 5 сохранялось неполное подавление.
• Среди этих 14 пациенток полное подавление достигнуто у всех 7, получавших ранее химиотерапию, по сравнению с 1 из 5, никогда не получавших химиотерапию (p = 0,010).
• Исследование было ретроспективным, проведено в одной системе здравоохранения, с малой выборкой; не существует общепринятого порогового значения эстрадиола, определяющего полное подавление функции яичников.

Почему это исследование важно

Рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака среди женщин во всем мире. Примерно 70% новых случаев рака молочной железы являются гормонопозитивными (HR+), что означает, что эстроген и другие гормоны стимулируют рост опухоли. Эти гормоны способствуют пролиферации клеток молочной железы, а метаболиты эстрогена могут даже инициировать повреждение ДНК и мутации. Именно поэтому антигормональная терапия (также называемая эндокринной терапией) является краеугольным камнем лечения рака молочной железы.

Для женщин в пременопаузе с HR+ раком молочной железы подавление функции яичников стало важной частью лечения. Яичники являются основным источником эстрогена у женщин в пременопаузе, поэтому отключение функции яичников — с помощью лекарств, хирургического вмешательства или лучевой терапии — может лишить гормонозависимые опухоли эстрогена, необходимого для их роста.

Два ключевых исследования, Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT) и Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT), были инициированы в 2003 году Международной группой по изучению рака молочной железы. Эти рандомизированные исследования III фазы включали женщин в пременопаузе с ранним гормонопозитивным раком молочной железы и были предназначены для оценки влияния подавления функции яичников при сочетании с адъювантным тамоксифеном или ингибитором ароматазы (ИА) эксеместаном.

В обоих исследованиях подавление функции яичников достигалось с помощью трипторелина 3,75 мг, вводимого внутримышечно каждые 28 дней, двустороннего хирургического удаления яичников (овариэктомии) или облучения яичников — примерно 95% пациенток получали агонист ГнРГ трипторелин. Результаты были впечатляющими. Через 8 лет показатели безрецидивной выживаемости (БВ) составили:

• 78,9% при приеме только тамоксифена
• 83,2% при приеме тамоксифена плюс подавление функции яичников
• 85,9% при приеме ингибитора ароматазы плюс подавление функции яичников

Эти результаты подчеркнули значительную пользу подавления функции яичников и закрепили комбинацию подавления функции яичников с тамоксифеном или ИА как стандарт лечения для пациенток высокого риска с HR+ раком молочной железы в пременопаузе.

Однако вскоре возникли опасения относительно того, достигают ли некоторые пациентки действительно полного подавления функции яичников. Подисследование эстрогена SOFT (SOFT-EST) проспективно оценивало уровни эстрадиола (E2) у пациенток, получавших эксеместан плюс трипторелин. Хотя у 66% пациенток наблюдалось устойчивое снижение уровней E2 в течение первых 12 месяцев, по крайней мере у 17% пациенток уровень E2 превышал 2,72 пг/мл при каждом измерении — это явление классифицируется как яичниковый эскейп (OE), или неполное подавление функции яичников.

Аналогично, исследование Burns и коллег показало, что около четверти женщин в пременопаузе не достигают адекватного подавления функции яичников в течение первых трех месяцев терапии агонистом ГнРГ на основе уровней E2. Возраст был значимым фактором риска: молодые женщины чаще сталкивались с яичниковым эскейпом. Хотя индекс массы тела (ИМТ), предшествующая химиотерапия и конкретный используемый препарат (тамоксифен против ИА) не коррелировали с яичниковым эскейпом в исследовании Burns, исследование SOFT-EST выявило повышенные показатели неполного подавления функции яичников у пациенток с более высоким ИМТ и у тех, кто никогда не получал предшествующую химиотерапию.

У пациенток в пременопаузе, получающих агонист ГнРГ в сочетании с ИА, субоптимальное подавление E2 вызывает особую обеспокоенность. Снижение уровней эстрогена, вызванное ИА, может активировать гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, потенциально стимулируя яичники к выработке большего количества эстрогена.

Цели данного исследования

Крупные онкологические организации высказались по этому вопросу. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) указывает, что серийные оценки циркулирующего эстрадиола являются «обязательными» для пациенток в пременопаузе, рассматриваемых для адъювантной эндокринной терапии с ИА, «чтобы обеспечить истинное постменопаузальное состояние». Американское общество клинической онкологии (ASCO) аналогично рекомендует, чтобы «клиницисты были внимательны к возможности неполного подавления функции яичников при терапии агонистом ГнРГ и должны оценивать пациенток, у которых есть подозрения на остаточную функцию яичников».

Однако ни одна из организаций не предоставляет конкретных лабораторных пороговых значений для определения наличия остаточной функции яичников. Примечательно, что NCCN признает, что «четкие критерии для интерпретации ФСГ и эстрадиола в этой популяции отсутствуют».

В Froedtert & Медицинском колледже Висконсина (MCW) на момент разработки данного исследования не существовало стандартизованного протокола для мониторинга подавления функции яичников (OFS). Предпочтительным препаратом из списка формуляра учреждения был леупрорид ацетат (Eligard) 7,5 мг подкожно (SQ) каждый месяц или 22,5 мг SQ каждые 3 месяца — препарат, не включенный в исследования SOFT/TEXT и недостаточно изученный у пациентов с раком молочной железы. Леупрорид был выбран в качестве предпочтительного препарата, поскольку он обеспечивает более комфортное введение и является более экономически выгодным для пациентов.

Авторы данного исследования выдвинули гипотезу о том, что частота случаев неполного подавления функции яичников в их учреждении может быть ниже, чем сообщалось в SOFT-EST, поскольку используемая доза леупро рида (7,5 мг) выше, чем доза трипторелина (3,75 мг), изученная в ключевых исследованиях. Основной целью было разработка и внедрение протокола мониторинга уровня эстрадиола (E2) на основе рекомендаций NCCN и ASCO, а затем ретроспективный анализ результатов.

Как проводилось исследование (Методология)

Это было одноцентровое ретроспективное исследование, проведенное в системе здравоохранения Froedtert & MCW. Исследователи проанализировали электронные медицинские карты женщин с HR+ раком молочной железы, получавших агонист ГнРГ в комбинации либо с тамоксифеном, либо с ингибитором ароматазы (ИА) в период с 1 октября 2022 года по 1 мая 2024 года — период оценки составил примерно 18 месяцев. Исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом системы здравоохранения; из-за ретроспективного дизайна индивидуальное информированное согласие участников не требовалось.

Амбулаторный клинический фармацевт отвечал за назначение и мониторинг уровня E2 в соответствии с новым протоколом мониторинга учреждения. Этот протокол был разработан рабочей группой проекта и рассмотрен и утвержден Фармакотерапевтическим комитетом системы здравоохранения.

Протокол мониторинга эстрадиола (E2)

Протокол работал следующим образом:

1. Базовый уровень E2 и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) определялся у всех новых пациентов, начинающих прием агониста ГнРГ.
2. Терапия тамоксифеном начиналась в момент введения агониста ГнРГ или примерно через 28 дней после него.
3. Ингибиторы ароматазы начинались не ранее чем через 28 дней после начала приема агониста ГнРГ.
4. Через 28 дней после начала комбинированной терапии (агонист ГнРГ плюс тамоксифен или ИА) последующие уровни E2/ФСГ определялись примерно через каждые 28 дней у пациентов, получающих ежемесячные инъекции, и примерно через каждые 84 дня у пациентов, получающих инъекции каждые 3 месяца.
5. Если уровень E2 был ≤ 2,72 пг/мл для пациентов на терапии ингибиторами ароматазы или ≤ 21 пг/мл для пациентов на терапии тамоксифеном в течение трех последовательных измерений, фармацевт уведомлял лечащего онколога о том, что критерии подавления функции яичников выполнены, и дальнейший мониторинг E2 не требовался.
6. Если уровень E2 был выше этих пороговых значений, врач уведомлялся о повышенном уровне. После второго последовательного высокого результата фармацевт уведомлял онколога о том, что пациент соответствует критериям неполного подавления функции яичников, и онколог мог рассмотреть возможность изменения дозы, частоты или формы выпуска агониста ГнРГ в зависимости от клинических показаний.

Все уровни E2 анализировались лабораторией ARUP Laboratories в Солт-Лейк-Сити, штат Юта, которая использует метод тестирования с повышенной чувствительностью, позволяющий измерять уровни вплоть до 2 пг/мл. Эта высокая чувствительность была критически важна для точного определения того, является ли подавление функции яичников действительно полным.

Кто был включен в исследование

Пациенты имели право на включение в исследование, если соответствовали всем следующим критериям:

• Возраст старше 18 лет
• Женский пол
• Признаны находящимися в пременопаузе лечащим онкологом
• Диагноз HR+ рак молочной железы
• Получение агониста ГнРГ вместе с тамоксифеном или ингибитором ароматазы
• Планировалось продолжать лечение в течение минимум трех месяцев

Пациенты исключались, если они были моложе 18 лет, имели мужской пол при рождении или являлись женщинами, получающими одновременную химиотерапию с агонистом ГнРГ для сохранения фертильности (а не для лечения рака).

Основным критерием была доля пациентов, не достигших подавления функции яичников (ОФЯ) в течение трех последовательных измерений согласно протоколу мониторинга эстрадиола. Вторичными критериями включали количество вмешательств врачей, инициированных для пациентов, не достигших ОФЯ, и долю пациентов, не достигших ОФЯ, стратифицированную по возрасту, индексу массы тела, полученному агонисту ГнРГ и предшествующему получению химиотерапии.

Статистический анализ использовал критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера для номинальных (категориальных) данных, а также критерий Манна — Уитни или t-критерий Стьюдента для непрерывных данных. Анализ был выполнен с использованием Microsoft Excel и SPSS Statistics версии 29.0.

Ключевые результаты: Сколько пациентов достигли полного подавления функции яичников

Всего на момент анализа было рассмотрено 85 пациентов. Результаты распределились следующим образом:

• 53 пациента (62,4%) достигли полного ОФЯ, что определялось как три последовательных уровня эстрадиола в целевом диапазоне
• 17 пациентов (20%) продемонстрировали неполный ОФЯ, что определялось как два последовательных уровня эстрадиола выше целевого значения
• 7 пациентов (8,2%) еще не имели достаточного количества последовательных измерений для определения наличия полного или неполного ОФЯ, поэтому мониторинг уровня эстрадиола в лаборатории продолжается
• 8 пациентов (9,4%) полностью отказались от лабораторного мониторинга

Причины, по которым 7 пациентов из группы «мониторинг продолжается» не соответствовали ни одному из определений, включали пропущенные заборы крови, изолированные повышения уровня эстрадиола, поздние инъекции, аннулировавшие результаты согласно предпочтениям врача, а также новых пациентов, у которых просто не было достаточного количества измерений на момент окончания анализа.

Средний возраст всех пациентов составил 41,2 года (диапазон 26–55), а средний индекс массы тела — 28,5 кг/м² (диапазон 17,4–49,9).

Что касается истории лечения, 57 пациентов (67,1%) получили химиотерапию по поводу рака молочной железы, в то время как 28 пациентов (32,9%) не получали никакой химиотерапии до начала приема агониста ГнРГ. Из тех, кто получил химиотерапию, 30 пациентов (35,3%) получали ее в неоадъювантном режиме (до операции), а 27 пациентов (31,8%) — в адъювантном режиме (после операции).

Стадии рака молочной железы среди участников были следующими:

• Стадия I: 41 пациент (48,2%)
• Стадия II: 23 пациента (27,1%)
• Стадия III: 11 пациентов (12,9%)
• Стадия IV: 10 пациентов (11,8%)

Используемые препараты агониста ГнРГ были преимущественно лейпрорелином в различных формах:

• Лейпролид 7,5 мг подкожно ежемесячно: 69 пациентов (81,2%)
• Лейпролид 22,5 мг подкожно каждые 3 месяца: 5 пациентов (5,9%)
• Лейпролид 3,75 мг внутримышечно ежемесячно: 4 пациента (4,7%)
• Лейпролид 11,25 мг внутримышечно каждые 3 месяца: 1 пациент (1,2%)
• Гозерелин 3,6 мг подкожно ежемесячно: 5 пациентов (5,9%)
• Гозерелин 10,8 мг подкожно каждые 3 месяца: 1 пациент (1,2%)

Для одновременной антигормональной терапии 78 пациентов (91,7%) получали ингибитор ароматазы и 7 пациентов (8,3%) — тамоксифен. Конкретные препараты: анастрозол (57,6%), летрозол (18,8%), эксеместан (15,3%) и тамоксифен (8,3%).

Характеристики пациентов: полное vs. неполное подавление функции яичников

Исследователи сравнили характеристики пациентов, достигших полного подавления функции яичников (OFS), с теми, у кого оно было неполным. По большинству параметров две группы были в значительной степени схожи:

• Возраст: 42,77 года (полное) против 41,8 года (неполное), p = 0,390 — статистически незначимо
• ИМТ: 29,44 кг/м² (полное) против 29,1 кг/м² (неполное), p = 0,462 — статистически незначимо
• Предыдущая химиотерапия: 66% пациентов группы с полным OFS ранее получали химиотерапию против 58,8% в группе с неполным OFS, p = 0,762 — статистически незначимо

Обе группы состояли преимущественно из пациентов с заболеванием I стадии (45,3% в группе полного OFS против 58,8% в группе неполного OFS). Интересно, что в группе полного OFS было больше пациентов с IV стадией заболевания (18,9%) по сравнению с группой неполного OFS (0%). Большинство пациентов в обеих группах получали инъекции лейпролида 7,5 мг подкожно ежемесячно и находились на терапии ингибиторами ароматазы. Только пять пациентов с полным OFS и один пациент с неполным OFS получали тамоксифен.

Что произошло при изменении агонистов ГнРГ

Из 17 пациентов, у которых было выявлено неполное подавление функции яичников, 14 underwent a change in their GnRH agonist в качестве вмешательства, направленного на достижение полного OFS. Конкретные изменения были следующими:

• 12 пациентов перешли с ежемесячных подкожных инъекций лейпролида на ежемесячные подкожные инъекции гозерелина
• 1 пациент перешел с ежемесячной подкожной инъекции гозерелина на ежемесячную подкожную инъекцию лейпролида
• 1 пациент перешел с ежемесячных подкожных инъекций лейпролида на подкожные инъекции лейпролида каждые 3 месяца (для улучшения комплаенса)

У трех пациентов изменений не было сделано по предпочтению врача. Один из этих трех — который продолжал получать подкожные инъекции лейпролида каждые 3 месяца — в конечном итоге достиг подавления функции яичников при продолжении наблюдения.

Среди 14 пациентов, которым была изменена терапия агонистами ГнРГ:

• У 7 пациентов (50%) после вмешательства было достигнуто полное подавление функции яичников
• У 5 пациентов (35,7%) сохранялось неполное подавление функции яичников, несмотря на изменение терапии
• 2 пациента приняли решение отказаться от дальнейшего мониторинга уровня эстрадиола (E2)

При сравнении пациентов, достигших полного подавления функции яичников после смены терапии, с теми, у кого сохранялось неполное подавление, одно различие оказалось статистически значимым: предыдущий опыт получения химиотерапии. Среди пациентов, получавших химиотерапию ранее, 100% достигли полного подавления функции яичников после смены агонистов ГнРГ, в то время как среди тех, кто никогда не получал химиотерапию, этот показатель составил лишь 20% (p = 0,010).

Другие характеристики не показали статистически значимых различий между этими двумя группами, хотя были отмечены некоторые числовые тенденции:

• Пациенты с сохраняющимся неполным подавлением функции яичников в среднем были моложе (40 лет против 42 лет)
• Пациенты с сохраняющимся неполным подавлением функции яичников имели более высокий средний индекс массы тела (31,5 кг/м² против 27,3 кг/м²)

Детальный анализ уровней эстрадиола

Исследователи также более внимательно изучили уровни эстрадиола у пациентов с сохраняющимся неполным подавлением функции яичников после смены агониста ГнРГ, а также у тех, чей мониторинг еще не завершен. Они оценили две дополнительные, менее строгие пороговые значения уровня эстрадиола, чтобы лучше понять степень достигаемого подавления функции яичников.

Для 5 пациентов с сохраняющимся неполным подавлением функции яичников (всего взято 48 проб на уровень эстрадиола):

• 27% изолированных значений уровня эстрадиола составили ≤ 2,72 пг/мл (строго определение, используемое для полного подавления функции яичников при терапии ингибиторами ароматазы)
• 56,3% изолированных значений уровня эстрадиола составили ≤ 5 пг/мл
• 85,4% изолированных значений уровня эстрадиола составили ≤ 10 пг/мл

Для 7 пациентов, у которых результаты анализов еще ожидаются (всего взято 24 пробы на уровень эстрадиола):

• 16,7% изолированных значений уровня эстрадиола составили ≤ 2,72 пг/мл
• 70,8% изолированных значений уровня эстрадиола составили ≤ 5 пг/мл
• 79,2% изолированных значений уровня эстрадиола составили ≤ 10 пг/мл

Эти результаты свидетельствуют о том, что даже среди пациентов, классифицированных как имеющие неполное подавление функции яичников по строгому порогу 2,72 пг/мл, большинство достигали уровней эстрадиола значительно ниже 10 пг/мл — значений, которые все еще могут считаться близкими к постменопаузальному диапазону. Это ставит важные вопросы о том, является ли текущее строгое пороговое значение клинически значимым для всех пациентов.

Сравнение этих результатов с предыдущими исследованиями

В рамках этой оценки в пределах одной системы здравоохранения у 17 пациентов (20%) на протяжении 18 месяцев наблюдалось неполное подавление функции яичников — показатель, очень близкий к 17%, сообщенным в подисследовании SOFT-EST. Эта согласованность примечательна тем, что во Froedtert & MCW предпочтительным препаратом был ацетат лейпрорелина (Eligard) 7,5 мг подкожно ежемесячно, тогда как в исследовании SOFT-EST использовался трипторелин 3,75 мг внутримышечно каждые 28 дней.

Предыдущие исследования связывали более молодой возраст, более высокий ИМТ и отсутствие предшествующей химиотерапии с большей частотой неполного подавления функции яичников (ОФС). Результаты данного исследования в некоторой степени подтвердили эти данные:

• Возраст: Средний возраст был схожим в группах с полной и неполной ОФС (42,77 против 41,8 года), однако диапазон возрастов у пациентов с неполной ОФС был ниже (28–45 лет) по сравнению с группой полной ОФС (26–55 лет).
• ИМТ: Средний ИМТ был численно выше в группе с неполной ОФС, а диапазон значений был шире (17,4–49,9) по сравнению с группой полной ОФС (20,2–43,1).
• История химиотерапии: У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, наблюдалась более высокая частота неполной ОФС — 41,2% пациентов с неполной ОФС не получали предшествующую химиотерапию по сравнению с 34,5% в группе полной ОФС. Более того, среди пациентов, сменивших агонисты ГнРГ, 100% тех, кто ранее получал химиотерапию, достигли полной ОФС, против лишь 20% пациентов без предшествующей химиотерапии (p = 0,010).

Эти результаты согласуются с данными исследования SOFT-EST, которое также сообщило о повышенной частоте неполной ОФС у пациентов с более высоким ИМТ и у тех, кто не получал химиотерапию. Механизм этого явления до конца не ясен, но он может быть связан с тем, как химиотерапия влияет на овариальный резерв и функцию, или с различиями в метаболизме или реакции организма на агонисты ГнРГ.

Важно отметить, что в медицинской литературе отсутствует общепринятый уровень эстрадиола (E2), определяющий истинную менопаузу или полную ОФС. Эта неопределенность привела к значительной вариабельности в ведении антигормональной терапии в различных системах здравоохранения. Недавний опрос, проведенный через пул исследовательских данных ASCO, выявил как совпадения, так и расхождения с практиками мониторинга во Froedtert & MCW, подчеркнув, что стандартизированные методы оценки неполной ОФС не последовательно применяются в различных учреждениях.

Что это означает для пациентов

Для женщин в пременопаузе с HR+ раком молочной железы данное исследование предлагает несколько важных выводов:

Во-первых, неполное подавление функции яичников — это реальная и относительно распространенная проблема, затрагивающая примерно 1 из 5 пациенток. Если яичники пациентки продолжают вырабатывать эстроген несмотря на терапию агонистами ГнРГ, антигормональное лечение может быть не столь эффективным, как должно быть, — особенно при сочетании с ингибитором ароматазы, который полагается на полное подавление функции яичников для достижения своего эффекта.

Во-вторых, мониторинг имеет значение. Простое измерение уровня E2 ежемесячно или раз в три месяца показало, что 20% пациенток не достигают полной ОФС. Без мониторинга это осталось бы незамеченным. Руководства NCCN предписывают такой мониторинг, а ASCO рекомендует бдительность.

В-третьих, смена препарата может помочь. Половина пациенток, сменивших агонисты ГнРГ, успешно достигли полной ОФС. Это означает, что если у пациентки выявлено неполное подавление, переход с одного агониста ГнРГ (например, лейпрорелина) на другой (например, гозерелин) или изменение дозы или частоты введения может быть эффективным решением — хотя и не для всех.

В-четвертых, пациентам, никогда не получавшим химиотерапию, может потребоваться особое внимание. Сильный статистический вывод (p = 0,010) о том, что пациенты без предшествующей химиотерапии с большей вероятностью продолжают иметь неполную ОФС даже после смены препаратов, предполагает, что у этих пациенток может быть более устойчивая функция яичников. Это может быть связано с тем, что химиотерапия повреждает ткань яичников, делая остаточную выработку эстрогена менее вероятной, тогда как пациенты, никогда не получавшие химиотерапию, сохраняют полную функцию яичников, которую труднее подавить.

Ограничения исследования

Это исследование имеет несколько ограничений, которые следует учитывать при интерпретации результатов:

• Ретроспективный дизайн: Поскольку анализ проводился ретроспективно с использованием электронных медицинских карт, он несет в себе присущие ограничениям наблюдательных данных недостатки, включая потенциальные пробелы в документации и невозможность контролировать все смешивающие факторы.
• Одна система здравоохранения: Результаты получены из одного учреждения (Froedtert & MCW) и могут не быть обобщаемыми для других условий с иным составом пациенток или протоколами лечения.
• Малый размер выборки: При общем количестве всего 85 пациенток, из которых лишь 17 имели неполную ОФС, статистическая мощность ограничена. Подгрупповой анализ пациенток, сменивших агонисты ГнРГ, включал только 12 человек (7 с ОФС после вмешательства, 5 с продолжающейся неполной ОФС), что делает результат p = 0,010 примечательным, но требующим подтверждения в более крупных исследованиях.
• Отсутствие стандартизованного порога E2: В исследовании использовался порог SOFT-EST 2,72 пг/мл для пациенток, принимающих ингибиторы ароматазы (ИА), но, как отмечают авторы, не существует общепринятого определения полной ОФС. Тот факт, что у многих «неполных» пациенток уровни E2 были значительно ниже 10 пг/мл, ставит под вопрос клиническую значимость строгого порога для всех пациенток.
• Расхождение в определении первичного исхода: В аннотации первичный исход описывается как неудача достижения ОФС для «двух последовательных измерений», тогда как в разделе конечных точек и результатах упоминаются «три последовательных измерения». Эта несогласованность отражает реальную сложность определения ОФС, и читателям следует внимательно интерпретировать опубликованные результаты.
• Предпочтения пациенток и приверженность лечению: Восемь пациенток (9,4%) полностью отказались от лабораторного мониторинга, а две пациентки с неполной ОФС решили прекратить мониторинг после смены агониста ГнРГ. Эти пациентки не могли быть оценены, что потенциально влияет на сообщаемые показатели.
• Краткое наблюдение: 18-месячный период оценки может не охватить долгосрочные паттерны овариального эскейпа или позднего восстановления функции яичников.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на результатах данного исследования и текущих клинических рекомендациях, пациентам и их медицинским командам может быть полезно рассмотреть следующие аспекты:

1. Спросите о мониторинге Э2. Если вы женщина в пременопаузе, получающая агонист ГнРГ (например, лейпрорелин, гозерелин или трипторелин) в комбинации с ингибитором ароматазы, спросите своего онколога, регулярно ли проверяется ваш уровень эстрадиола. Согласно текущим рекомендациям NCCN, такой мониторинг считается «обязательным».
2. Поймите ваши целевые уровни. Хотя существуют дискуссии относительно точных пороговых значений, в данном исследовании полная супрессия функции яичников (СФЯ) определялась как Э2 ≤ 2,72 пг/мл для пациенток, принимающих ингибиторы ароматазы, и ≤ 21 пг/мл для пациенток, принимающих тамоксифен. Мониторинг должен проводиться после как минимум 28 дней совместной терапии, а затем через регулярные интервалы, согласованные с вашим графиком инъекций.
3. Знайте, находитесь ли вы в группе повышенного риска. Если вы молоды, имеете более высокий индекс массы тела или никогда не получали химиотерапию, ваш риск неполной супрессии функции яичников может быть повышен. Это не означает, что ваше лечение неэффективно — это просто означает, что может потребоваться более тщательный мониторинг.
4. Рассмотрите изменение препарата при подтверждении неполной СФЯ. В данном исследовании было обнаружено, что замена агониста ГнРГ (например, с лейпрорелина на гозерелин) помогла половине пациенток достичь полной супрессии функции яичников. Если два последовательных уровня Э2 превышают целевой показатель, обсудите со своим врачом целесообразность изменения дозы, частоты или формы выпуска вашего агониста ГнРГ.
5. Строго соблюдайте график инъекций. Поздние или пропущенные инъекции могут вызывать временное повышение уровня эстрогена и затруднять интерпретацию результатов мониторинга Э2. Время введения имеет значение.
6. Продолжайте мониторинг, даже если уровни выглядят хорошо. Согласно протоколу данного исследования, после достижения трех последовательных уровней Э2 в целевом диапазоне мониторинг мог быть прекращен. Однако если у вас или вашего врача сохраняются опасения относительно остаточной функции яичников, периодическая повторная проверка может быть обоснованной.

В конечном итоге, данное исследование подчеркивает важное сообщение: супрессия функции яичников не всегда является полной, и простой анализ крови может помочь убедиться в том, что антигормональная терапия работает максимально эффективно. Для пациенток, которые не достигают полной супрессии, изменение препарата может предложить путь к лучшим результатам лечения.

Часто задаваемые вопросы

Что такое неполная супрессия функции яичников?

У женщин в пременопаузе с гормонопозитивным раком молочной железы супрессия функции яичников предназначена для остановки выработки эстрогена яичниками. Неполная супрессия означает, что уровни эстрогена остаются выше целевых показателей несмотря на лечение агонистом ГнРГ в комбинации с антигормональной терапией. В исследовании 85 женщин у 17 (20%) были зафиксированы два последовательных уровня эстрадиола выше целевого, что было названо неполной супрессией функции яичников.

Насколько распространена неполная супрессия функции яичников при терапии агонистами ГнРГ?

В исследовании 85 женщин в пременопаузе с гормонопозитивным раком молочной железы, получавших агонист ГнРГ в комбинации с антигормональной терапией, у 17 пациенток (20%) была выявлена неполная супрессия функции яичников, определенная как два последовательных уровня эстрадиола выше целевого. Эта частота была схожа с 17%, сообщенными в субисследовании SOFT-EST, несмотря на то, что использовались разные агонисты ГнРГ.

Если мой уровень эстрадиола высок, что происходит дальше?

Согласно протоколу, фармацевт уведомлял онколога после второго последовательного высокого уровня эстрадиола, и онколог мог рассмотреть возможность изменения дозы, частоты или формы выпуска агониста ГнРГ. Из 17 пациенток с неполной супрессией 14 изменили свой агонист ГнРГ; из этих 14 пациенток (50%) достигли полной супрессии функции яичников, в то время как у 5 продолжалась неполная супрессия.

Кто с большей вероятностью продолжал иметь неполную супрессию после смены препарата?

Среди 14 пациенток, изменивших свой агонист ГнРГ, все 7, кто ранее получал химиотерапию, достигли полной супрессии функции яичников, по сравнению только с 1 из 5 пациенток, которые никогда не получали химиотерапию (p = 0,010). Это предполагает, что у пациенток, не получавших химиотерапию, может быть более устойчивая функция яичников, хотя подгруппа была небольшой, и этот результат нуждается в подтверждении в более крупных исследованиях.

Нужен ли мне мониторинг эстрадиола, если я женщина в пременопаузе и принимаю ингибитор ароматазы?

Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) указывает, что серийные оценки уровня эстрадиола являются обязательными для женщин в пременопаузе, рассматриваемых для назначения адъювантной эндокринной терапии с использованием ингибитора ароматазы, чтобы подтвердить истинное постменопаузальное состояние. Американское общество клинической онкологии рекомендует врачам быть внимательными к возможному неполному подавлению функции яичников при терапии агонистами ГнРГ и оценивать пациенток при возникновении опасений относительно остаточной функции яичников.

Каковы ограничения доказательной базы по вопросу неполного подавления функции яичников?

Результаты основаны на ретроспективном обзоре данных 85 пациенток одной системы здравоохранения, при этом было всего 17 случаев неполного подавления и 12 пациенток в анализе смены препарата, поэтому статистическая мощность ограничена. Не существует общепринятого порогового значения эстрадиола, определяющего полное подавление функции яичников, и 8 пациенток (9,4%) отказались от мониторинга, что может повлиять на сообщаемые показатели.

Если мой уровень эстрадиола остается выше 2,72 пг/мл на фоне приема агониста ГнРГ в комбинации с ингибитором ароматазы, когда мне следует обратиться за вторым мнением?

Неполное подавление функции яичников затрагивает примерно 1 из 5 женщин в пременопаузе, получающих агонист ГнРГ в комбинации с антигормональной терапией. Если два последовательных измерения уровня эстрадиола превышают целевые значения, изменение дозы, частоты введения или формы выпуска агониста ГнРГ может помочь; смена препарата позволила половине пациенток достичь полного подавления. Пациентки, которые никогда не получали химиотерапию, с большей вероятностью оставались без достаточного подавления даже после смены препарата. Второе мнение поможет пересмотреть ваш мониторинг уровня эстрадиола и убедиться, что подавление функции яичников действительно является полным. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Evaluation and management of incomplete ovarian function suppression in premenopausal breast cancer patients receiving anti-hormone therapy

Authors: Ruchi Patel, Elizabeth Weil, Sara Bugamelli, Emma Carroll, Kylie Steinke, Erinn Stockhausen, John Burfeind, Colin Mooney, Janet Retseck, Deepika Sriram, Jutta Deininger, Angela Halbach, Maressa Sweeney, Sailaja Kamaraju, Lubna N. Chaudhary, and Yee Chung Cheng

Journal: Breast Cancer Research (2025) 27:147

DOI: https://doi.org/10.1186/s13058-025-01979-x

Ключевые ссылки, приведенные в оригинальной статье: Pagani et al., N Engl J Med 371(2):107–118, 2014 (исследования SOFT/TEXT); Bellet et al., J Clin Oncol 34(14):1584–1593, 2016 (подисследование SOFT-EST); Burstein et al., J Clin Oncol 37(5):423–438, 2019 (руководство ASCO); а также Клинические рекомендации NCCN по онкологии: Рак молочной железы, версия 2.2024.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она написана для помощи пациентам в понимании результатов исследования, но не должна заменять индивидуализированные медицинские рекомендации вашей онкологической команды.