Ваши гены и сердечно-сосудистые заболевания: как современная генетика революционизирует лечение ишемической болезни сердца

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему семейный анамнез имеет значение
• Методы исследования: как ученые ищут гены, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями
• Ключевые выводы: новая генетическая картина сердечно-сосудистых заболеваний
• Проблема: от открытия генов к пониманию заболевания
• Новые данные о холестерине и триглицеридах
• Гены, влияющие на стенку кровеносного сосуда
• Полигенные шкалы риска: персонализированная медицина в действии
• Что это означает для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Семейный анамнез раннего инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца повышает риск, особенно если заболевание возникло до 55 лет у мужчин или до 65 лет у женщин.
• Выявлено более 200 генетических регионов, связанных с ишемической болезнью сердца, но каждый из них оказывает незначительное влияние.
• Полигенные шкалы риска могут прогнозировать риск сердечно-сосудистых заболеваний с рождения, но их точность варьируется в зависимости от происхождения.
• Генетические открытия привели к появлению новых липидснижающих препаратов, включая ингибиторы PCSK9, эзетимиб и терапии, нацеленные на ANGPTL3.
• Генетический риск не является приговором; изменение образа жизни и медикаментозное лечение могут снизить этот риск, поскольку гены взаимодействуют с традиционными факторами риска.

Введение: Почему семейный анамнез имеет значение

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности во всем мире. Среди них наиболее распространены коронарный атеросклероз — отложение жировой бляшки в артериях, снабжающих сердце, и его осложнения, включая хронические или острые коронарные синдромы и ишемическую сердечную недостаточность. На протяжении многих лет врачи признавали, что наличие близкого родственника с заболеванием сердца повышает ваш риск. Но какие именно гены вовлечены в этот процесс, оставалось загадкой.

Пятнадцать лет назад были известны лишь две генетические причины ишемической болезни сердца: мутации в гене рецептора липопротеина низкой плотности (LDLR) и мутации в гене PCSK9, обе из которых приводят к семейной гиперхолестеринемии — состоянию с опасно высоким уровнем холестерина. Сегодня, благодаря достижениям биотехнологий, картина кардинально изменилась. Исследователи теперь знают, что ишемическая болезнь сердца является результатом взаимодействия сотен генетических вариантов риска, присутствующих во всей популяции. С точки зрения системной биологии, эти гены создают клеточный фундамент, на котором традиционные факторы риска — высокое кровяное давление, диабет, курение, ожирение, а также шум и загрязнение воздуха — формируют и усугубляют заболевание.

Это новое понимание открывает захватывающие возможности. Выявляя конкретные биологические процессы, которые контролируют эти гены, исследователи надеются разработать новые методы лечения и, в конечном итоге, персонализированные стратегии профилактики, адаптированные к генетическому профилю каждого человека — краеугольному камню того, что называется прецизионной медициной.

Методы исследования: как исследователи ищут гены сердечных заболеваний

История современной генетики ишемической болезни сердца началась с ключевого наблюдения в 1994 году. Исследователи Маренберг и коллеги сообщили, что однояйцевые (монозиготные) и разнояйцевые (дизиготные) близнецы имеют значительно более высокий риск смерти от ишемической болезни сердца, если их близнец умер от этого заболевания в молодом возрасте. Аналогично, люди, у которых родственники перенесли инфаркт миокарда (ИМ, или сердечный приступ), сталкивались с повышенным риском. Эти выводы подтвердили, что гены играют мощную роль.

Ранние попытки выявить конкретные гены, ответственные за заболевание, в значительной степени оказались безуспешными. Исследования кандидатных генов, которые фокусировались на генах, связанных с традиционными факторами риска, таких как ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), оказались «тупиковыми улицами». Долгое время только мутации в LDLR и PCSK9 считались причинными, действуя через промежуточный фенотип высокого уровня холестерина.

Все изменилось в 2007 году благодаря двум ключевым developments:

1. Новые технологии генотипирования: Исследователи внедрили массивы, позволившие проводить полногеномное генотипирование все большего числа генетических вариантов, за которым следовала сложная вычислительная «импутация» миллионов дополнительных вариантов, которые не измерялись напрямую.
2. Глобальное сотрудничество: Были сформированы крупные международные консорциумы для совместного изучения генетики ишемической болезни сердца, объединив данные десятков тысяч пациентов.

Эти усилия привели к глубокому пониманию генетической архитектуры заболевания. Крупные исследования включали UK Biobank, проект CARDIoGRAMplusC4D 1M+ Hearts и Million Veteran Program, все они в первую очередь были сосредоточены на людях европейского происхождения. Однако полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) также проводились в других этнических группах, включая ханьских китайцев и японские популяции. Примечательно, что недавно опубликованное крупномасштабное GWAS среди японских лиц выявило 43 новых генетических локуса, связанных с ишемической болезнью сердца, что подчеркивает продолжающийся поиск популяционно-специфичных и транссановых факторов риска.

Это разнообразие имеет клиническое значение: точность полигенных шкал риска (обсуждаемых далее) сильно зависит от того, насколько хорошо предсказываются размеры эффектов аллелей риска в различных генетических фонах.

Статистический порог для объявления генетического варианта «ассоциированным» с заболеванием чрезвычайно высок. Исследователи требуют геном-специфичного уровня значимости (p < 10⁻⁸) — это означает, что вероятность того, что результат обусловлен случайностью, составляет менее одной на 100 миллионов. Тем не менее каждый отдельный вариант обычно оказывает небольшое влияние на риск; важнее является комбинация множества вариантов.

Ключевые выводы: новый генетический ландшафт сердечных заболеваний

С 2007 года было сообщено о более чем 200 генетических локусах (специфических местах на хромосомах), ассоциированных с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда. У каждого из них есть свой риск-аллель, частота аллеля и кандидатный ген. В начале только несколько из этих локусов могли быть объяснены влиянием на классические факторы риска, такие как артериальная гипертензия или высокий уровень холестерина. Сегодня примерно половина локусов может быть отнесена к специфическим патофизиологическим путям — многие из них являются недавно открытыми «драйверами» сердечных заболеваний.

Знаменитый локус 9p21: генетическая загадка решена

Первым крупным открытием в современной генетике ишемической болезни сердца стал локус хромосомы 9p21, обнаруженный независимо тремя исследовательскими консорциумами одновременно. Вместе с локусом LPA (который кодирует липопротеин(a), протромботический и провоспалительный частицу), 9p21 представляет локус с самым сильным влиянием на риск ишемической болезни сердца. Изначально ученые называли 9p21 «генной пустыней», потому что рядом не было очевидного традиционного кандидатного гена. Ближайшие гены кодируют ингибиторы циклин-зависимых киназ 2A/2B (CDKN2A/CDKN2B), которые были тщательно изучены, но их вовлеченность не доказана.

Настоящим виновником может быть длинная некодирующая РНК (lncRNA), называемая ANRIL. Риск-аллель в локусе 9p21 ассоциируется с повышенной экспрессией линейной ANRIL, которая, в свою очередь, связана с усилением атеросклероза. Напротив, циркулярная ANRIL, по-видимому, оказывает защитное действие. Недавнее элегантное исследование использовало генетическую инженерию в индуцированных плюрипотентных стволовых клетках (взрослые клетки, перепрограммированные в эмбрионоподобное состояние) и показало, что замена нериск-генотипа на риск-генотип приводила к гиперэкспрессии ANRIL и проатерогенным изменениям в гладкомышечных клетках сосудов — клетках, которые выстилают и поддерживают стенки кровеносных сосудов.

Более широкая картина за пределами традиционных факторов риска

Один из поразительных выводов заключается в том, что многие гены ИБС не связаны с традиционными факторами риска, такими как уровень холестерина или артериальное давление. Например, путь сигнализации оксида азота, хорошо известный своей способностью модулировать сосудистый тонус (расслабление и сужение кровеносных сосудов), также играет ключевую роль в реализации генетического риска развития ИБС. Это открывает совершенно новые перспективы в понимании биологических процессов, лежащих в основе сердечных заболеваний.

Задача: от обнаружения гена к пониманию заболевания

Обнаружение генетического варианта — это лишь первый шаг. Понимание того, что он на самом деле делает, гораздо сложнее. Традиционно исследователи использовали «подход ближайшего гена», указывая в качестве вероятной причины ген, расположенный ближе всего к обнаруженному варианту. Однако эта стратегия может вводить в заблуждение.

Инструменты биоинформатики помогли в этом деле. Например, база данных GTEx включает данные полногеномного генотипирования и транскриптома (экспрессии генов) из многих тканей человека. Это позволяет исследователям выявлять локусы количественных признаков экспрессии — участки генома, где вариант ассоциирован с дифференциальной экспрессией гена, который может находиться далеко. В таких случаях ближайший ген вовсе не обязательно является причинным.

Неожиданный поворот в локусе 6p24

Ярким примером служит локус хромосомы 6p24, содержащий ген PHACTR1. PHACTR1 был ассоциирован не только с ИБС, но и со спонтанной диссекцией коронарных артерий (разрывом стенки артерии) и кальцификацией коронарных артерий. Экспериментальные данные казались подтверждающими роль PHACTR1 в кальцификации.

Однако изящный эксперимент с использованием геномного редактирования на основе CRISPR на эндотелиальных клетках, полученных из стволовых клеток (клеток, выстилающих кровеносные сосуды), выявил неожиданный результат. Изменение варианта риска в локусе 6p24 привело к изменениям экспрессии EDN1 — гена, кодирующего эндотелин-1, хорошо изученного вазоконстриктора и модулятора функции гладкомышечных клеток сосудов, а не PHACTR1. Этот вывод был подтвержден тем, что вариант также ассоциировался с уровнем предшественника белка эндотелина-1 в плазме. Иными словами, «очевидный» ген не выполнял основную работу.

Уроки, полученные от мышиных моделей

Другая стратегия заключается в изучении трансгенных мышиных моделей (мышей, генетически модифицированных для отсутствия или гиперэкспрессии специфических генов) для исследования формирования атеросклеротических бляшек. Недавний обзор показал, что большинство генов ИБС, изученных в мышиных моделях, предрасположенных к атеросклерозу, давали согласованные результаты. Однако есть и ограничения: мыши и люди существенно различаются по многим параметрам, а полное удаление гена («нокаут») может быть слишком искусственным.

Рассмотрим локус GUCY1A1 (кодирующий рецептор оксида азота). У людей с редкими мутациями, приводящими к потере функции этого гена, или с распространенными некодирующими вариантами риск развития ИБС повышен. Однако, когда исследователи создали нокаут гомолога Gucy1a1 у мышей, у них наблюдалось усиленное формирование атеросклеротических бляшек — результат, противоположный тому, что предсказывали генетические ассоциации у людей. Тем не менее, в популяционном исследовании на мышах вариант, снижающий экспрессию Gucy1a1, действительно был связан с усиленным формированием бляшек. Это было сделано с использованием Панели гибридного генетического разнообразия мышей, инструмента, который использует естественное генетическое разнообразие у мышей, а не искусственное удаление генов. Расхождение иллюстрирует, насколько тонким — и иногда противоречивым — может быть путь от генотипа к фенотипу.

Новые сведения о холестерине и триглицеридах

Хотя многие гены ИБС являются новыми, полногеномные исследования ассоциаций также углубили наше понимание традиционных путей риска, особенно метаболизма липидов. Гены PCSK9 и LDLR были ранними примерами. Однако несколько других генов расширили наш взгляд на проблему и могут представлять собой будущие мишени для лечения. Ниже приведены три перспективных примера, а также обзор уже выявленных мишеней для препаратов.

SORT1: сложная мишень с двойным действием

Локус хромосомы 1p13.3 был идентифицирован рано, в эпоху полногеномных исследований ассоциаций. Экспериментальные исследования указали на сортилин 1 (SORT1), белок, который регулирует уровень холестерина ЛПНП в плазме путем взаимодействия с APOB в аппарате Гольджи клеток печени (гепатоцитов). Вариант риска снижает уровни мРНК SORT1. Однако терапевтическое нацеливание на SORT1 осложнено тем, что этот фермент влияет на широкий спектр биологических процессов, включая правильное функционирование нейротрофинов (белков, поддерживающих выживание нейронов) и жизнеспособность нейронов. SORT1 также был связан с лобно-височной деменцией. Клинические испытания с использованием моноклонального антитела против SORT1 для лечения этого неврологического заболевания уже проводятся, включая исследование INFRONT-2 (NCT03987295) и исследование INFRONT-3 (NCT04374136).

Липопротеинлипаза и ее модуляторы: богатый источник мишеней для препаратов

Липопротеинлипаза (LPL) — это сосудистый фермент, критически важный для метаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами. Локус LPL содержит как распространенные некодирующие варианты, так и редкие варианты, вызывающие потерю функции (повышающие риск ИБС) или приобретение функции (снижающие риск). Важно отметить, что с ИБС ассоциированы не только сама LPL, но и ее эндогенные регуляторы, включая APOA5, APOC3, ANGPTL4 и ANGPTL3.

Подходы к лечению исследуются для большинства из них. ANGPTL3 продемонстрировал особенно перспективные результаты: евинакумаб, антитело против ANGPTL3, снижает уровень триглицеридов в плазме и формирование атеросклеротических бляшек у мышей. У людей он подтвердил свое влияние на триглицериды и, недавно, также оказал благоприятное воздействие на холестерин ЛПНП.

TRIB1: менее зрелый кандидат

Локус TRIB1 также влияет на метаболизм липидов. Существует обратная корреляция между экспрессией TRIB1 в печени и экспрессией генов, отвечающих за липогенез (образование жира). В соответствии с этим, направленная гиперэкспрессия Trib1 у мышей дикого типа снизила уровни холестерина. То, удастся ли перенести это на лечение людей, покажет время, но это увлекательное направление.

Таблица 1: Гены ИБС, уже используемые в качестве терапевтических мишеней

Следующие гены, выявленные посредством полногеномных исследований ассоциаций и связанные как с ишемической болезнью сердца, так и с липидными фенотипами, уже используются в качестве терапевтических мишеней:

• APOC3 (аполипопротеин C-III): Антисмысловой ингибитор воланесорсен вызывает дозозависимое снижение уровня триглицеридов на 31–71% и эффективен при семейном хиломикронемическом синдроме — тяжелой форме гипертриглицеридемии.
• ANGPTL3/4 (белки, подобные ангиопойетину 3/4): Евинакумаб, моноклональное антитело против ANGPTL3, снизил уровень холестерина ЛПНП в плазме на 47% у пациентов с семейной гиперхолестеринемией.
• PCSK9 (пропротеилконвертаза субтилизин/кексин 9 типа): Показано, что моноклональные антитела и антисмысловые молекулы, снижающие функцию PCSK9, уменьшают уровень холестерина ЛПНП и частоту сердечно-сосудистых событий.
• LPA (липопротеин(a)): Уровень липопротеина(a) можно снизить с помощью липидной афереза (процедуры фильтрации); антисмысловой препарат TQJ230 в настоящее время исследуется в крупном клиническом испытании исходов под названием Lp(a)HORIZON (NCT04023552).
• NPC1L1 (белок Niemann-Pick C1-Like 1): Эзетимиб, ингибитор NPC1L1, снизил уровень холестерина ЛПНП и частоту сердечно-сосудистых событий при добавлении к терапии статинами.
• HMGCR (3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктаза): Статины нацелены на этот ключевой фермент биосинтеза холестерина и неоднократно демонстрировали способность снижать частоту сердечно-сосудистых событий.

Гены, влияющие на стенку кровеносного сосуда

Помимо липидного обмена, большое количество генов риска влияет на процессы в сосудистой стенке — слоях клеток, из которых состоят кровеносные сосуды. По мере накопления знаний о вовлечении иммунных клеток и тромбоцитов в атеросклероз исследователи изучают «сосудистый интерфейс», где резидентные и циркулирующие клетки взаимодействуют с липидами для формирования атеросклеротических бляшек.

Гладкомышечные клетки сосудов: незаслуженно забытые герои

Гладкомышечные клетки сосудов влияют на развитие атеросклероза как минимум двумя механизмами: во-первых, контролируя сосудистый тонус (и, следовательно, артериальное давление), а во-вторых, через локальные процессы, такие как воспаление и ремоделирование сосудов, которые могут как стабилизировать, так дестабилизировать бляшки. Между этими двумя функциями существует значительное генетическое пересечение.

Путь сигнализации оксида азота является ярким примером. При высвобождении оксида азота гладкомышечные клетки сосудов вырабатывают второй мессенджер циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), что приводит к расслаблению. Мыши, лишенные рецептора оксида азота в этих клетках, развивают артериальную гипертензию. Однако повышение внутриклеточного уровня цГМФ также ингибирует миграцию гладкомышечных клеток сосудов — а миграция клеток сама по себе является характерным признаком прогрессирования атеросклероза. Таким образом, один и тот же путь может оказывать как защитное, так и вредное воздействие в зависимости от контекста.

Локус 9p21, по-видимому, также оказывает свое влияние через биологию гладкомышечных клеток сосудов посредством ANRIL, как обсуждалось ранее.

TCF21: главный регулятор стабильности бляшки

Недавнее комплексное исследование изучило роль гена ИБС TCF21 в атеросклерозе. Вариант, ассоциированный с заболеванием, в 3'-нетранслируемой области TCF21 изменяет стабильность его мРНК за счет дифференциального связывания с микроРНК — увлекательный пример регуляции генов некодирующими РНК. Исследователи обнаружили, что потеря Tcf21 ингибирует «переключение фенотипа» гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к уменьшению количества фибромиоцитов в фиброзной покрышке атеросклеротических бляшек и снижению их стабильности. Молекулярный механизм включает взаимодействие между TCF21 и путем миодартина-фактора сывороточного ответа. Увеличение доступности TCF21 может помочь предотвратить образование бляшек и стабилизировать существующие, хотя необходимы дополнительные исследования. Терапевтическое нацеливание на взаимодействие мРНК-микроРНК осложняется трудностью доставки таких веществ в гладкомышечные клетки сосудов.

ADAMTS7 и SVEP1: протеаза и ее субстрат

Более удобной мишенью может быть ADAMTS7, внеклеточная матриксная протеаза, продуцируемая эндотелиальными клетками и гладкомышечными клетками сосудов. Она деградирует несколько членов семейства белков тромбоспондина. Мыши, лишенные Adamts-7, развивают менее выраженный атеросклероз и устойчивы к формированию неоинтимы (типу повторного сужения сосуда) после сосудистой травмы. Нижестоящие механизмы до конца не изучены, но в лабораторных условиях ADAMTS-7 деградирует SVEP1 (белок, содержащий домены сushу, типа A фактора Виллебранда, EGF и пентраксина), еще один белок внеклеточного матрикса, важный для развития и формирования лимфатических сосудов.

Сам SVEP1 был идентифицирован как ген ИБС посредством полноэкзомного исследования ассоциаций. Первоначальные результаты указывают на атеропротективную роль: гаплоинкомпетентность Svep1 (наличие только одной рабочей копии гена) способствует формированию атеросклеротических бляшек и рекрутированию лейкоцитов (белых кровяных клеток) в стенку сосуда. Хотя вопросы относительно роли SVEP1 в качестве циркулирующего биомаркера остаются открытыми, полученные данные подчеркивают потенциал ингибиторов ADAMTS7 в качестве стратегии терапии на верхнем уровне каскада.

HHIPL1: связь с сигнализацией Hedgehog

HHIPL1 (hedgehog interacting protein-like 1) является новым участником сосудистой стенки. Он взаимодействует с сигнальным путем hedgehog, который незаменим для эмбрионального развития — особенно коронарного русла — и для ишемия-индуцированной неоангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов). При атеросклерозе HHIPL1 положительно влияет на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Мыши с нокаутом Hhipl1 развивают более мелкие атеросклеротические бляшки, тогда как блокирование сигнального пути hedgehog приводит к образованию более крупных бляшек. Примечательно, что недавний анализ выявил значительное перекрытие между генетическими вариантами, влияющими на фенотипы гладкомышечных клеток сосудов in vitro, и вариантами, ассоциированными с ИБС у людей, что подчеркивает важность этого типа клеток.

Полигенные шкалы риска: персонализированная медицина в действии

Одним из самых захватывающих практических применений генетики ИБС является полигенный шкала риска (PRS). Концепция следует трем шагам:

1. Идентификация: полногеномные исследования ассоциаций выявляют варианты, ассоциированные с ИБС и ранним инфарктом миокарда. Биоинформатические инструменты импютуют неизмеренные варианты для максимизации покрытия, а статистический анализ выявляет варианты, соответствующие порогу полногеномной значимости (p < 10⁻⁸).
2. Моделирование: Полигенная шкала риска строится путем суммирования рисковых аллелей индивида, взвешенных по их размерам эффекта. Значения PRS следуют гауссовскому (колоколообразному) распределению — большинство людей несут промежуточное количество рисковых аллелей, в то время как небольшая часть несет очень мало или очень много.
3. Применение: Генетическая информация — это единственный инструмент прогнозирования риска, доступный с рождения. Ее можно использовать на протяжении всей жизни для стратификации риска и персонализации профилактики.

Критически важно, что стратегия использования PRS меняется на протяжении жизни человека. У молодых и взрослых людей среднего возраста генетика может предсказывать риск до появления традиционных факторов риска или аномалий при визуализации. В течение жизни влияние факторов образа жизни и их контроля возрастает. У пожилых людей визуализация для выявления атеросклероза и его осложнений становится основным диагностическим инструментом. Однако генетическая информация может быть ценна на всех этапах — для прогнозирования риска у молодых, оценки благоприятных эффектов образа жизни и фармакологических вмешательств, а также для предсказания того, насколько хорошо пациент ответит на конкретное лечение, такое как статин или ингибиторы PCSK9.

Что это означает для пациентов

Итак, что все это значит для вас или члена семьи, обеспокоенного болезнью сердца?

Во-первых, семейный анамнез ранних инфарктов имеет значение. Исследования близнецов и семей подтверждают, что генетика существенно влияет на риск ИБС, и этот риск наиболее силен, когда родственники перенесли сердечные заболевания в молодом возрасте.

Во-вторых, многие новые препараты для контроля холестерина и триглицеридов возникли непосредственно из генетических открытий. Ингибиторы PCSK9, эзетимиб и перспективные терапии, нацеленные на ANGPTL3, APOC3 и липопротеин(a), все восходят к своим истокам в результатах полногеномных исследований ассоциаций. Это представляет собой триумф трансляции «генетики в медицину».

В-третьих, генетический риск — это не приговор. Обзор подчеркивает, что ИБС является результатом взаимодействия сотен вариантов, каждый с малым эффектом, в сочетании с факторами окружающей среды и образа жизни. Даже люди с высоким полигенным риском могут потенциально снизить его за счет изменений образа жизни и, где уместно, медикаментозного лечения.

В-четвертых, полигенные шкалы риска скоро могут войти в клиническую практику. Но есть нюанс — точность этих оценок варьируется в зависимости от происхождения. Большинство данных полногеномных исследований ассоциаций получены от европейских популяций, поэтому оценки могут быть менее предиктивными для людей другого происхождения. Текущие исследования в китайской ханьской, японской и других популяциях (включая открытие 43 новых локусов у японских пациентов) работают над устранением этого пробела.

Ограничения исследования

Авторы внимательно отмечают несколько ограничений исследования, которое они рассмотрели:

• Проблема «ближайшего гена»: Многие результаты полногеномных исследований ассоциаций могут указывать на неверный ген, как демонстрирует пример 6p24/PHACTR1/EDN1. Истинный причинный ген может находиться далеко или даже быть некодирующей РНК.
• Оговорки относительно моделей животных: Эксперименты с нокаутом мышей могут давать результаты, противоречащие человеческим генетическим ассоциациям, как это видно на примере GUCY1A1. Различия между видами ограничивают выводы, которые можно сделать.
• Малые индивидуальные размеры эффекта: Каждый распространенный генетический вариант вносит лишь небольшую долю в общий риск. Даже вместе взятые, генетические варианты захватывают лишь часть наследуемости.
• Смещение по происхождению: Большинство полногеномных исследований ассоциаций были сосредоточены на популяциях европейского происхождения. Оценки риска и размеры эффекта могут не полностью переноситься на другие этнические группы.
• Нерешенные механизмы: Для многих локусов, включая известный 9p21, точный биологический механизм остается неполностью понятным.

Рекомендации для пациентов

На основе этих исследований можно выделить следующие практические шаги, которые могут рассмотреть пациенты:

1. Знайте свою семейную историю. Если у вас есть родственник первой линии родства (родитель, брат/сестра, ребенок), перенесший инфаркт миокарда или у которого была диагностирована ишемическая болезнь сердца в молодом возрасте (до 55 лет у мужчин, до 65 лет у женщин), обсудите это со своим врачом.
2. Не игнорируйте традиционные факторы риска. Артериальная гипертензия, диабет, курение и высокий уровень холестерина остаются критически важными — они взаимодействуют с вашим генетическим фоном, определяя общий риск.
3. Обсудите со своим врачом новые методы лечения липидов. Если одних статинов недостаточно для контроля уровня холестерина, могут подойти такие препараты, как эзетимиб или ингибиторы PCSK9, оба из которых были разработаны на основе генетических открытий.
4. Спросите о тестировании на липопротеин(a). Локус LPA обладает одним из самых сильных влияний на риск развития ишемической болезни сердца, а новые целевые терапии проходят клинические испытания. Знание вашего уровня Лп(а) может помочь в оценке профиля риска.
5. Следите за развитием полигенных шкал риска. По мере того как эти инструменты становятся клинически подтвержденными в различных популяциях, они могут помочь в выборе более ранних или более интенсивных стратегий профилактики, особенно среди молодых людей.
6. Помните, что гены — это не приговор. Высокий генетический риск можно компенсировать здоровым образом жизни. Те же самые гены, которые повышают риск, также указывают на пути — такие как метаболизм липидов и сосудистое воспаление, — которые мы можем изменять с помощью диеты, физических упражнений и лекарств.

Часто задаваемые вопросы

Что означает, если болезнь сердца встречается в моей семье?

Семейная история ранней болезни сердца повышает ваш риск, особенно если у родителя или брата/сестры был инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца до 55 лет у мужчин или до 65 лет у женщин. Генетические факторы мощны, но они взаимодействуют с образом жизни и традиционными факторами риска, такими как высокое кровяное давление, курение и диабет.

Могу ли я пройти генетический тест на риск развития болезни сердца?

Генетическое тестирование на ишемическую болезнь сердца все еще развивается. Исследователи выявили более 200 генетических регионов, связанных с риском сердечных заболеваний, но каждый вариант имеет небольшой эффект. В настоящее время наиболее практичным инструментом может быть полигенная шкала риска, которая объединяет множество вариантов. Обсудите со своим врачом, подходит ли вам такое тестирование.

Что такое полигенная шкала риска?

Полигенная шкала риска суммирует ваши генетические варианты, связанные с риском, взвешенные по величине их эффекта. Большинство людей несут промежуточное количество аллелей риска. Шкала может предсказывать риск с рождения, до того как традиционные факторы риска или визуализация покажут проблемы. Однако точность может варьироваться в зависимости от происхождения, поскольку большинство исследований проводилось на европейских популяциях.

Существуют ли новые методы лечения высокого уровня холестерина, основанные на генетике?

Да. Генетические открытия привели к созданию таких препаратов, как ингибиторы PCSK9, эзетимиб и новые терапии, нацеленные на ANGPTL3, APOC3 и липопротеин(a). Например, евинакумаб, антитело против ANGPTL3, снизил уровень холестерина ЛПНП на 47% у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Статины остаются основным средством лечения, а при необходимости могут добавляться другие препараты.

Означает ли наличие генов болезни сердца, что я обязательно заболею?

Нет. Генетический риск — это не приговор. Ишемическая болезнь сердца является результатом взаимодействия сотен генетических вариантов, каждый из которых имеет небольшой эффект, в сочетании с факторами образа жизни и окружающей среды. Даже люди с высоким генетическим риском могут потенциально снизить его благодаря здоровым привычкам и, при необходимости, медикаментозному лечению. Те же самые гены указывают на пути, которые можно изменить.

Насколько точны предсказания генетического риска для людей разного происхождения?

Большинство генетических исследований были сосредоточены на популяциях европейского происхождения, поэтому полигенные шкалы риска могут быть менее точными для людей другой этнической принадлежности. Однако крупные исследования в популяциях ханьских китайцев и японцев, включая одно, в котором было обнаружено 43 новых генетических локуса у японских пациентов, направлены на повышение точности оценки риска для разных этнических групп. Это разнообразие имеет значение, поскольку величина эффекта может варьироваться в зависимости от генетического фона.

Стоит ли мне получить второе мнение перед началом приема статинов или новых препаратов для снижения уровня холестерина при риске сердечных заболеваний?

Второе мнение может помочь вам решить, подходят ли вам новые липидснижающие препараты, такие как ингибиторы PCSK9 или эзетимиб, для вашей ситуации. Открытия в области генетики привели к созданию этих лекарств, но они подходят не всем. Ваш врач может оценить вашу семейную историю, уровень холестерина и общий риск, чтобы определить, необходимы ли эти препараты или достаточно изменения образа жизни и приема статинов. Поскольку генетический риск не является приговором, второе мнение может прояснить ваши варианты. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: kessler-schunkert-2021-coronary-artery-disease-genetics-enlightened-by-genome-wide-association-studies

Authors: Thorsten Kessler, MD, and Heribert Schunkert, MD, from the German Heart Centre Munich, Department of Cardiology, Technical University of Munich, and the German Centre for Cardiovascular Research (DZHK e.V.), partner site Munich Heart Alliance, Munich, Germany.

Publication: JACC: Basic to Translational Science, Volume 6, No. 7, 2021, pages 610–623. Published by Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation. This is an open-access article under the CC BY-NC-ND license.

Manuscript dates: Received November 16, 2020; revised March 4, 2021; accepted April 1, 2021.

DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.04.001

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские рекомендации. Всегда консультируйтесь со своим лечащим врачом относительно вашего индивидуального риска сердечных заболеваний и вариантов лечения.