Комбинированная гормональная терапия с использованием ингибиторов ароматазы при раке молочной железы: что должен знать пациент

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Гормональная терапия и рак молочной железы: основы
• Как проводилось исследование
• Ключевые выводы: рандомизированные клинические испытания
• Проблема лекарственного взаимодействия
• Новые препараты: летрозол в сочетании с тамоксифеном
• Что показали лабораторные исследования
• Что это означает для пациентов
• Ограничения данного обзора исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В 10 рандомизированных испытаниях сочетание старого ингибитора ароматазы аминоглютетимида с тамоксифеном или прогестинами не улучшило исходы при метастатическом раке молочной железы.
• Аминоглютетимид в среднем снижал уровень тамоксифена в крови на 73% и мегестрола ацетата на 79%, что объясняет неудачу комбинированной терапии.
• В пилотном исследовании с участием 17 пациентов летрозол не снижал уровень тамоксифена и подавлял уровень эстрадиола в медиане на 88,5%.
• У мышей с клетками человеческого рака молочной железы комбинация тамоксифена и летрозола оказалась менее эффективной, чем монотерапия летрозолом.
• По состоянию на 1999 год эффективность сочетания новых ингибиторов ароматазы с другими гормональными препаратами оставалась недоказанной, поэтому требовались дополнительные исследования.

Почему это исследование важно

Гормональная терапия остается неотъемлемой частью лечения большинства женщин с раком молочной железы. Она применяется в двух основных ситуациях: в адъювантном режиме лечения (после операции, чтобы снизить вероятность возврата рака) и при метастатическом процессе (когда рак распространился на другие части тела).

В 1999 году в клинической практике уже применялось множество гормональных препаратов. Среди них были антиэстрогены, прогестины, андрогены, эстрогены (в высоких дозах), аналоги рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона и ингибиторы ароматазы.

Однако даже при наличии множества препаратов значительная часть опухолей не отвечает на лечение. Опухоли, которые изначально отвечают на терапию, с высокой вероятностью в конечном итоге становятся устойчивыми к ней. Таким образом, необходимость в более эффективных гормональных схемах очевидна.

Поскольку препараты разных классов действуют через различные механизмы и обычно хорошо переносятся в полных дозах, исследователи проявили интерес к комбинированной терапии. Логика была простой: одновременное воздействие на гормональную систему рака с нескольких сторон может быть более эффективным, чем монотерапия.

Гормональная терапия и рак молочной железы: основы

Чтобы понять суть этого исследования, полезно знать ключевые компоненты гормональной терапии рака молочной железы:

• Тамоксифен (TAM) — антиэстроген, который блокирует рецептор эстрогена на клетках рака молочной железы. Вместо того чтобы позволить эстрогену связываться и стимулировать рост опухоли, тамоксифен занимает рецептор и действует как конкурентный ингибитор.
• Ингибиторы ароматазы — препараты, блокирующие фермент ароматазу, который преобразует андрогены в эстроген. У женщин в постменопаузе это преобразование является основным источником эстрогена в организме.
• Прогестины — синтетические гормоны, похожие на прогестерон, включая мегестрола ацетат (MA) и медроксипрогестерона ацетат (MPA).
• Даназол — синтетический гормон с прогестиноподобной активностью.

Механизм действия ингибиторов ароматазы хорошо изучен: они снижают уровень циркулирующих эстрогенов в организме. Примечательно, что активность ароматазы также присутствует в значительной части самих опухолей молочной железы (Lipton et al. 1987), что добавляет еще один стимул для изучения этих препаратов.

Идея сочетания ингибитора ароматазы с тамоксифеном была особенно привлекательной. Эти два препарата имеют разные механизмы действия, которые могут дополнять друг друга. Ингибитор ароматазы снижал бы уровень эстрогена, позволяя тамоксифену действовать более эффективно как конкурент по отношению к оставшемуся эстрадиолу.

К 1999 году появились новые ингибиторы ароматазы, которые были более мощными, более селективными и лучше переносились, чем первый препарат аминоглютетимид (Goss & Gwyn 1994). Это побудило заново рассмотреть подход к комбинированной терапии.

Как проводилось исследование

Это обзорная статья, а не описание одного клинического испытания. Авторы собрали и проанализировали все опубликованные рандомизированные исследования, в которых изучалась комбинированная гормональная терапия с участием ингибиторов ароматазы. Они также сообщили о собственных пилотных исследованиях новой комбинации препарата летрозол и тамоксифен.

Ингибитором ароматазы, использовавшимся во всех рандомизированных испытаниях, был аминоглютетимид (AG). Поскольку аминоглютетимид также подавляет функцию надпочечников, его всегда назначали вместе с гидрокортизоном.

Обзор рассматривал несколько типов сравнений:

• Пять исследований, сравнивающих монотерапию тамоксифеном versus тамоксифен в комбинации с аминоглутетимидом
• Одно исследование, тестирующее трехкомпонентную комбинацию: тамоксифен плюс аминоглутетимид плюс даназол
• Три исследования с добавлением аминоглутетимида к прогестину (мегестрола ацетат или медроксипрогестерона ацетат)
• Ранние пилотные фармакокинетические исследования летрозола в комбинации с тамоксифеном
• Лабораторное (доклиническое) исследование с использованием клеток рака молочной железы человека, выращенных на мышах

Исследователи изучали несколько конечных точек. Частота объективного ответа — это процент пациентов, у которых опухоли измеримо уменьшились. Время до прогрессирования — это период времени до повторного роста рака. Время до неудачи лечения включает прогрессирование, а также прекращение лечения из-за побочных эффектов или других причин. Выживаемость также регистрировалась при наличии данных.

Основные выводы: Рандомизированные клинические исследования

Результаты во всех исследованиях былиremarkably последовательными. Ни одно из них не показало явного преимущества комбинации аминоглутетимида с другим гормонопрепаратом.

В таблице ниже обобщены все рандомизированные исследования, рассмотренные в данной статье:

*Ответ в группе мегестрола ацетата (МА) был оценен у общего числа 122 пациентов.

Самое крупное исследование было проведено Rose et al. (1986), в котором приняли участие 179 пациентов, подходящих для анализа времени, и 166 пациентов, подходящих для оценки ответа. Не было выявлено никаких признаков терапевтического преимущества, а токсичность была выше при добавлении аминоглутетимида к тамоксифену.

Четыре более мелких исследования тамоксифена (Corkery 1982, Ingle 1986, Milsted 1985, Alonso-Muñoz 1988) дали схожие результаты. Добавление аминоглутетимида не привело к значимому улучшению частоты ответа, времени до прогрессирования или выживаемости.

Одно исследование выделялось на общем фоне. Powles et al. (1984) сравнивали тамоксифен монотерапией с комбинацией тамоксифена, аминоглутетимида и даназола. Трехкомпонентная комбинация обеспечила более высокую частоту ответа (43% против 31%, P=0,05), что находится на границе статистической значимости. Это означает, что существует около 5% вероятности того, что разница возникла случайно.

Однако комбинация не показала преимуществ в длительности ответа. Фактически ответ длился около 17,5 месяцев при трехкомпонентной схеме по сравнению с примерно 22,5 месяцами при монотерапии тамоксифеном. Авторы сами пришли к выводу, что исследование не продемонстрировало терапевтического преимущества.

Три исследования прогестинов подтвердили выводы исследований тамоксифена. В самом крупном из них Russell et al. (1997) изучали женщин в постменопаузе с опухолями, положительными по рецепторам эстрогена, которые ранее ответили на лечение тамоксифеном или достигли стабильного состояния как минимум на шесть месяцев. Частота объективного ответа составила 6% при приеме мегестрола ацетата, 24% при приеме аминоглутетимида и 23% при комбинации. Значимых различий во времени до неудачи лечения или выживаемости не выявлено.

Wander et al. (1987) обнаружили идентичные частоты ответа в 32% как при монотерапии аминоглутетимидом, так и при комбинации аминоглутетимида с медроксипрогестерона ацетатом. Samonis et al. (1994) не выявили значимых преимуществ при трехстороннем сравнении медроксипрогестерона ацетата, аминоглутетимида и их комбинации.

Проблема лекарственного взаимодействия: почему комбинации оказались неэффективными

Почему эти комбинации не принесли пользы? Исследование Lien и коллег (1990) предоставило вероятное объяснение: препараты мешали друг другу в организме.

Lien et al. (1990) изучили шесть женщин в постменопаузе, которые принимали тамоксифен монотерапией более шести месяцев. Затем к терапии был добавлен аминоглутетимид в дозе 250 мг четыре раза в день (у пяти пациентов) или три раза в день (у одного пациента). Пациенты также принимали кортизона ацетат по 50 мг два раза в день в течение двух недель, затем по 25 мг два раза в день.

Результаты были впечатляющими. Аминоглутетимид вызвал значительное снижение площади под кривой (AUC) для тамоксифена. AUC является мерой общего количества препарата, с которым организм контактирует со временем. Среднее снижение составило 73%, с разбросом от 56% до 80% у разных пациентов.

Это соответствовало среднему увеличению клиренса тамоксифена на 222% — то есть организм выводил препарат более чем в три раза быстрее. Исследователи также изучили пять метаболитов (продуктов распада) тамоксифена, включая N-дезамetil-tamoxifen и 4-hydroxy-tamoxifen. AUC для большинства метаболитов также снизилась со средним уменьшением около 50%.

Авторы пришли к выводу, что аминоглутетимид с наибольшей вероятностью индуцирует метаболизм тамоксифена, ускоряя его распад в печени. Это снижение уровня тамоксифена и его активных метаболитов дает логичное объяснение тому, почему исследования комбинаций не продемонстрировали превосходства. Тамоксифен мог просто быть менее доступен для борьбы с раком при наличии аминоглутетимида.

Аналогичные проблемы возникли и с прогестинами. Было установлено, что аминоглутетимид снижает средние плазменные уровни медроксипрогестерона ацетата на 50% (Van Deijk et al. 1985) и средние сывороточные уровни на 60% (Lundgren et al. 1990). Он снизил сывороточные уровни мегестрола ацетата на впечатляющие 79% (Lundgren et al. 1990).

Существовала также биохимическая проблема с трехкомпонентной комбинацией даназола. Dowsett et al. (1986) продемонстрировали, что аминоглутетимид и даназол оказывают противоположное влияние на концентрацию свободного, биологически активного эстрадиола в крови. Следовательно, совместное использование даназола с аминоглутетимидом должно было быть контрпродуктивным.

Более новые препараты: Летрозол в комбинации с тамоксифеном

Появление нового поколения ингибиторов ароматазы вновь поставило этот вопрос. Наиболее перспективными препаратами были летрозол и анастрозол, оба из которых уже получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) к 1999 году. Эти новые препараты обладают пероральной активностью, высокой эффективностью, специфичностью и хорошей переносимостью (Dombernowsky et al. 1998; Buzdar et al. 1996).

Опираясь на свой предыдущий опыт применения летрозола (Ingle et al. 1997), авторы решили изучить этот препарат в комбинации с тамоксифеном. Они учли опыт применения аминоглутетимида: перед запуском крупного исследования фазы III они сначала проверили наличие фармакокинетического взаимодействия между тамоксифеном и летрозолом — то есть, изменяет ли один препарат уровень другого.

В первом пилотном исследовании (описанном Инглe и коллегами как неопубликованные данные на момент написания этого обзора) пациенты получали тамоксифен в дозе 20 мг ежедневно в течение шести недель. Затем добавляли летрозол в дозе 2,5 мг ежедневно. Уровни тамоксифена, N-дезметилтамоксифена и 4-гидрокси-тамоксифена измеряли с интервалом в шесть недель в течение 18 недель после добавления летрозола.

Оценка проводилась у 17 пациентов как на 6-й неделе (до добавления летрозола), так и на 24-й неделе (через 18 недель после добавления летрозола). Результаты были обнадеживающими: не было выявлено систематического снижения уровня тамоксифена или его двух основных метаболитов после добавления летрозола.

Процент изменений существенно варьировался от пациента к пациенту, но медианные изменения были близки к нулю для большинства показателей. Это сильно отличалось от резкого снижения, наблюдавшегося при добавлении аминоглутетимида к тамоксифену в исследовании Lien.

Не менее важно то, что подавление выработки эстрогена летрозолом оставалось сильным даже при одновременном приеме тамоксифена. У всех пациентов наблюдалось значительное снижение уровня эстрадиола после шести недель приема летрозола. Медианное снижение составило 88,5%, с диапазоном от 73,7% до 95,2%.

Дополнительное исследование Dowsett et al. (1997a) поставило обратный вопрос: изменяет ли тамоксифен уровни летрозола? В этом исследовании пациенты получали летрозол 2,5 мг ежедневно в течение шести недель, после чего добавляли тамоксифен в дозе 20 мг ежедневно. Забор крови проводился за один день до добавления тамоксифена и снова через шесть недель комбинированного лечения.

Результаты показали, что уровни летрозола несколько снизились. Площадь под кривой концентрации (AUC) летрозола уменьшилась в среднем на 30,6% (±17,9%). Это снижение наблюдалось у 9 из 10 пациентов. Диапазон изменений составил от −5% до +59,4%, и снижение превысило 30% у семи пациентов.

Авторы отметили, что эти сниженные уровни летрозола соответствовали расчетным суточным дозам всего 1,5–2 мг вместо планируемых 2,5 мг. То, является ли такая степень снижения клинически значимой, оставалось неясным, однако она была значительно менее выраженной, чем падение на 73%, наблюдавшееся при сочетании аминоглутетимида и тамоксифена.

Что показали лабораторные исследования

Недавние доклинические данные вызвали опасения относительно сочетания ингибиторов ароматазы с тамоксифеном. Brodie et al. (1998) использовали клетки MCF-7, известную линию клеток рака молочной железы, стабильно модифицированную для экспрессии гена ароматазы. Эти клетки выращивали в нудных мышах после овариэктомии (хирургической стерилизации), создав модель постменопаузального рака молочной железы, который вырабатывает собственный эстроген.

Исследователи сравнивали тамоксифен, летрозол и анастрозол как по отдельности, так и в комбинации. Ключевым выводом стало обнадеживающее наблюдение: добавление тамоксифена к ингибитору ароматазы не давало дополнительной пользы по сравнению с применением одного ингибитора ароматазы.

Более того, хотя комбинация тамоксифена и летрозола была значительно эффективнее, чем прием только тамоксифена, сам по себе летрозол казался более эффективным, чем комбинация тамоксифена и летрозола.

Этот результат предполагает, что тамоксифен может фактически мешать эффекту ингибирования ароматазы, а не усиливать его. Одно из возможных объяснений заключается в том, что слабая эстрогеноподобная активность тамоксифена частично нейтрализует резкое снижение уровня эстрогена, достигаемое за счет ингибитора ароматазы.

Что это означает для пациентов

Итак, каков главный вывод для пациентов? На основе данных, доступных в 1999 году, сочетание ингибитора ароматазы с тамоксифеном или прогестином не улучшало исходы при метастатическом раке молочной железы.

Что касается аминоглутетимида, то данные были последовательными в нескольких рандомизированных исследованиях. Комбинации не превосходили монотерапию, а иногда были более токсичными. Лекарственные взаимодействия — снижение уровня тамоксифена аминоглутетимидом в среднем на 73%, мегестрола ацетата на 79% и медроксипрогестерона ацетата на 50–60% — вероятно, во многом объясняют неудачу этих комбинаций.

Для новых ингибиторов ароматазы ситуация все еще формировалась. Летрозол не приводил к существенному снижению уровня тамоксифена, что было обнадеживающим отличием. Подавление выработки эстрогена оставалось мощным даже в комбинации, со снижением медианного уровня эстрадиола на 88,5%. Эти данные позволяли обоснованно рассмотреть проведение крупного исследования фазы III.

Однако лабораторные данные от Brodie et al. (1998) вносили осторожность. Если ингибиторы ароматазы сами по себе превосходят комбинацию, то их сочетание с тамоксифеном может фактически снизить пользу для пациентов.

Финальный вывод авторов был прямым и взвешенным: концепция сочетания ингибиторов ароматазы с антиэстрогенами, такими как тамоксифен, остается привлекательной, но необходимы дальнейшие доклинические и клинические исследования. Ценность сочетания ингибиторов ароматазы с другими гормональными препаратами еще предстоит установить.

Ограничения данного обзора исследований

Этот обзор имеет важные ограничения, которые пациенты должны понимать:

• Старый препарат, старая эпоха. Все рандомизированные исследования использовали аминоглютетимид, первый ингибитор ароматазы, который больше не применяется широко. Он требовал заместительной терапии гидрокортизоном и имел значительные побочные эффекты.
• Малые размеры выборки. Некоторые исследования были довольно небольшими. Например, в исследовании Corkery et al. (1982) изучалось всего 9–11 пациентов в каждой группе. Небольшие исследования могут не выявить истинных различий, но также могут давать ненадежные результаты.
• Микроскопические фармакокинетические исследования. Исследование Lien по тамоксифену включало всего шесть женщин. Исследование Dowsett по летрозолу включало лишь 10 пациентов. Пилотное исследование Ingle включало 17 человек.
• Неопубликованные пилотные данные. Результаты фармакокинетического исследования комбинации летрозола и тамоксифена от группы Ingle на тот момент описывались как неопубликованные, то есть они еще не прошли полное рецензирование.
• Фокус на продвинутой стадии заболевания. Эти исследования проводились у женщин с метастатическим или распространенным раком молочной железы. Полученные результаты могут напрямую не применяться к адъювантному режиму лечения, где гормоны принимаются после операции для предотвращения рецидива.
• Специфическая популяция пациентов. В исследовании Russell требовалось наличие опухолей с рецепторами эстрогена и предыдущая эффективность от тамоксифена. Результаты могут не применяться к гормонально-рецептор-негативным заболеваниям или к женщинам, которые ранее не ответили на гормональную терапию.
• Отсутствие данных фазы III для новых комбинаций. По состоянию на 1999 год ни одно крупное рандомизированное исследование еще не установило, является ли комбинация летрозола и тамоксифена более эффективной, чем только летрозол, у пациентов.
• Ограничения моделей на животных. Доклинические результаты Brodie были получены на мышах с имплантированными клетками человеческого рака молочной железы. Хотя они информативны, модели на животных не позволяют точно предсказать то, что происходит у пациентов.

Рекомендации для пациентов

Данные исследования относятся к конкретному моменту в истории медицины — 1999 году, когда ингибиторы ароматазы только начинали применяться в рутинной практике. С тех пор лечение значительно эволюционировало. Тем не менее, несколько практических выводов из этого обзора остаются актуальными.

1. Спрашивайте о обосновании любой комбинации. Если ваш онколог предлагает комбинировать две гормональные терапии, спросите, какие доказательства поддерживают эту комбинацию и были ли исключены лекарственные взаимодействия.
2. Знайте свой статус гормональных рецепторов. Гормональная терапия в основном эффективна для опухолей с положительным статусом рецепторов эстрогена или прогестерона. Эти исследования были сосредоточены на этой группе пациентов.
3. Ценность комбинации ингибиторов ароматазы с другими гормональными препаратами еще предстоит установить. В рассмотренных исследованиях аминоглютетимид снижал уровень тамоксифена и мегестрола ацетата в крови.
4. Понимайте, что монотерапия часто является стандартом. В данном обзоре ни одна комбинация не превзошла лучший препарат-одиночку. Ингибиторы ароматазы и тамоксифен оставались эффективными вариантами при применении по отдельности.
5. Спрашивайте о побочных эффектах. В самом крупном рассмотренном исследовании (Rose 1986) добавление аминоглютетимида увеличивало токсичность без улучшения пользы. Больше препаратов может означать больше побочных эффектов без увеличения эффективности.
6. Ищите клинические испытания. Авторы подчеркивали необходимость дальнейших исследований. Спросите свою онкологическую команду, проводятся ли в настоящее время какие-либо клинические испытания, изучающие новые гормональные комбинации, релевантные для вашей ситуации.

Прежде всего, этот обзор подчеркивает ключевой принцип онкологии: больше лечения не всегда означает лучшее лечение. Каждый добавляемый в схему препарат несет потенциальный риск взаимодействий, побочных эффектов и непредвиденного вреда. Решения о гормональной терапии — по отдельности или в комбинации — всегда должны быть индивидуализированы на основе характеристик вашей конкретной опухоли, предыдущего лечения и общего состояния здоровья.

Часто задаваемые вопросы

Что такое гормональная терапия при раке молочной железы и почему исследователи считали, что сочетание двух гормональных препаратов может быть более эффективным?

Гормональная терапия лечит рак молочной железы путем блокирования или снижения уровня эстрогена, который стимулирует рост многих опухолей. Существует несколько классов препаратов, действующих по-разному, поэтому врачи предположили, что одновременное воздействие на выработку эстрогена и его рецепторы может улучшить результаты. Однако данный обзор показал, что сочетание старых ингибиторов ароматазы с тамоксифеном или прогестинами не улучшает исходы лечения.

Улучшило ли сочетание ингибитора ароматазы с тамоксифеном или прогестином исходы лечения рака молочной железы в рассмотренных клинических испытаниях?

Нет. В десяти рандомизированных испытаниях, использовавших старый препарат аминоглутетимид, комбинации не приводили к значимому улучшению частоты объективного ответа, времени до прогрессирования заболевания или выживаемости по сравнению с монотерапией. В некоторых испытаниях комбинация вызывала больше побочных эффектов. Лекарственные взаимодействия снижали уровень второго препарата, что, вероятно, объясняет неудачу комбинированной терапии.

Почему сочетание аминоглутетимида с тамоксифеном или прогестинами не принесло пользы пациентам?

Аминоглутетимид ускорял разрушение тамоксифена и прогестинов в организме. В одном исследовании шести женщин он снижал уровень тамоксифена в среднем на 73%. Он также снижал уровень ацетата мегестрола на 79% и ацетата медроксипрогестерона на 50–60%, из-за чего другие препараты становились менее доступными для борьбы с раком.

Вызывало ли сочетание нового препарата летрозола с тамоксифеном подобные лекарственные взаимодействия?

Нет. В пилотном исследовании 17 пациентов летрозол не приводил к систематическому снижению уровня тамоксифена или его основных метаболитов, а подавление выработки эстрогена оставалось сильным. В отдельном исследовании 10 пациентов было обнаружено, что уровень летрозола снижался примерно на 30% при добавлении тамоксифена — это значительно меньше, чем падение на 73%, наблюдавшееся с аминоглутетимидом, однако клиническая значимость этого факта оставалась неясной.

Что показали лабораторные исследования по сочетанию ингибиторов ароматазы с тамоксифеном?

У мышей с имплантированными клетками рака молочной железы человека, экспрессирующими ароматазу, добавление тамоксифена к летрозолу или анастрозолу не давало дополнительной пользы по сравнению с применением одного ингибитора ароматазы. Сам по себе летрозол оказался более эффективным, чем комбинация, возможно, потому что слабая эстрогеноподобная активность тамоксифена частично нейтрализует эффект снижения уровня эстрогена, вызываемый ингибиторами ароматазы.

Каковы были ограничения данного обзора исследований?

Все рандомизированные испытания использовали старый препарат аминоглутетимид, многие исследования были малыми по объему, а фармакокинетические исследования включали всего 6–17 пациентов. Некоторые пилотные данные не были опубликованы. В испытаниях участвовали пациенты с распространенным раком молочной железы, а не с заболеванием на ранней стадии, поэтому результаты могут не применяться к опухолям с отрицательным статусом гормональных рецепторов. К 1999 году не было завершено ни одного крупного исследования фазы III новых комбинаций.

Стоит ли получить второе мнение перед началом комбинированной гормональной терапии с ингибитором ароматазы и тамоксифеном при раке молочной железы?

Не показано, что сочетание ингибитора ароматазы с тамоксифеном или прогестином улучшает исходы лечения распространенного рака молочной железы; в некоторых случаях комбинация снижала концентрацию другого препарата в крови. Для новых препаратов, таких как летрозол, лабораторные данные даже указывали на то, что добавление тамоксифена может снизить эффективность ингибитора ароматазы при его применении в качестве монотерапии. Поскольку добавление препарата может увеличить частоту побочных эффектов без повышения эффективности, второе мнение поможет прояснить, поддерживается ли рекомендуемая вами комбинация доказательствами, или же применение гормонального препарата в виде монотерапии является более предпочтительным выбором. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Сведения об источнике

Эта статья для пациентов основана на рецензируемом научном публикации:

Original title: "Combination hormonal therapy involving aromatase inhibitors in the management of women with breast cancer"

Journal: Endocrine-Related Cancer (1999), volume 6, pages 265–269. Published by the Society for Endocrinology.

Эта статья для пациентов создана как перевод оригинального исследования в образовательных целях. Она не заменяет индивидуализированные медицинские рекомендации вашей онкологической команды.