Содержание
- Ключевые моменты
- Введение: новое понимание типов рака молочной железы
- Молекулярные характеристики люминального B рака молочной железы
- Определение люминального B в клинической практике
- Клиническое течение и прогноз
- Ответ на химиотерапию
- Ответ на эндокринную терапию
- Клинические последствия для пациентов
- Ограничения современных знаний
- Перспективы будущих исследований
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- Люминальный B рак молочной железы — это агрессивный подтип с высокими показателями пролиферации и более низким уровнем экспрессии рецепторов гормонов.
- Он характеризуется более высокой частотой рецидивов в течение пяти лет и почти тройным риском раннего метастазирования по сравнению с люминальным A.
- Большинство случаев люминального B рака молочной железы получают пользу от комбинации химиотерапии и эндокринной терапии, часто с использованием антрациклинов и таксанов.
- Ki67 является ключевым маркером, но не имеет стандартизованного порогового значения; в различных исследованиях используются значения от 14% до 25%.
- Проводимые сейчас испытания, такие как TAILORx, направлены на уточнение использования генных сигнатур для принятия решений о химиотерапии.
Введение: Новое понимание типов рака молочной железы
В начале 2000-х годов прорывные исследования изменили наше понимание рака молочной железы. Ученые обнаружили, то, что ранее считалось единым заболеванием, на самом деле включает как минимум четыре различных молекулярных подтипа с разными характеристиками, поведением и реакцией на лечение. Эти внутренние молекулярные подтипы были определены как: базально-подобный, обогащенный рецептором человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), а также люминальные подтипы A и B.
Дополнительные исследования дополнительно разделили люминальный рак молочной железы на две важные подгруппы. Опухоли люминального типа А характеризовались высокой экспрессией генов, связанных с эстрогеном, и низкой экспрессией генов, связанных с пролиферацией. Напротив, рак люминального типа В демонстрировал более низкую экспрессию генов рецептора эстрогена (ER), более низкую экспрессию генов рецептора прогестерона (PgR) и более высокую экспрессию маркеров пролиферации и генов, связанных с клеточным циклом.
Примерно 20% опухолей люминального типа В являются HER2-положительными как по уровню мРНК, так и по результатам иммуногистохимического (ИГХ) тестирования. Это молекулярное различие имеет глубокие последствия для того, как пациенты получают лечение и каких результатов они могут ожидать.
Молекулярные характеристики люминального рака молочной железы типа В
Люминальный рак молочной железы типа В обладает уникальными генетическими особенностями, которые отличают его от других подтипов. Исследователи выявили специфические паттерны изменений числа копий генов (CNAs), изменения метилирования ДНК и соматические точечные мутации, характеризующие эту агрессивную форму рака молочной железы.
Высокоуровневые амплификации ДНК и хромосомные аномалии встречаются чаще при раке люминального типа В, чем при других подтипах. Обнаружение рецидивирующих изменений числа копий генома (CNAs) привело к выявлению специфических онкогенов, определяющих поведение этого подтипа. Онкоген ZNF703, например, индуцирует клеточную пролиферацию независимо от эстрогенной стимуляции и ассоциируется с худшими клиническими исходами. Этот онкоген стимулирует гены, связанные с сигнальными путями WNT и NOTCH, которые регулируют самообновление клеток, инициирующих рост опухоли молочной железы (TICs).
Исследование METABRIC (Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium), которое интегрировало геномное и транскриптомное профилирование 2000 опухолей молочной железы, выявило десять молекулярных подтипов с различным клиническим поведением. Люминальный рак молочной железы типа В группировался в нескольких из этих интегративных кластеров (IntClusts 1, 6 и 9), каждый из которых характеризовался специфическими генетическими аномалиями.
Исследования секвенирования нового поколения дополнительно прояснили молекулярную уникальность люминального типа В:
- Паттерны мутаций: При раке люминального типа В наблюдается более низкая частота мутаций PIK3CA (29% против 45%) и более высокая частота мутаций TP53 (29% против 12%) по сравнению с раком люминального типа А
- Мутации GATA3: Встречаются примерно в 15% случаев рака люминального типа В, при этом типы мутаций отличаются от тех, что обнаруживаются в опухолях люминального типа А
- Мутации RUNX1: Мутации с потерей функции этого гена ассоциированы с низкодифференцированным раком молочной железы и признаками эндокринной резистентности
Эти молекулярные различия подтверждают, что люминальный рак молочной железы типов А и В является отдельными сущностями со специфическими онкогенными драйверами, а не просто вариантами люминальных опухолей с разной степенью пролиферации.
Определение люминального типа В в клинической практике
В повседневной клинической практике врачи используют несколько методов для выявления люминального рака молочной железы типа В. Наиболее точный подход использует классификаторы экспрессии генов, такие как сигнатура PAM50, которая анализирует 50 генов, участвующих в пролиферации, сигнальном пути ER, статусе HER2 и базальных характеристиках. Эта сигнатура внедрена в клинический анализ под названием Prosigna, который может выполняться на стандартных образцах ткани.
Однако, поскольку молекулярное тестирование остается относительно дорогим и технически сложным, большинство клиницистов полагаются на суррогатные маркеры с использованием иммуногистохимии (ИГХ). Исследователи предложили несколько определений на основе ИГХ для классификации люминального рака молочной железы типа В, сосредоточившись в первую очередь на маркерах пролиферации:
Предлагаемые маркеры ИГХ для классификации люминального типа В:
- Cheang et al: ER положительный, HER2 отрицательный, Ki67 ≥ 14%
- Prat et al: ER положительный, PgR < 20%, HER2 отрицательный, Ki67 ≥ 14%
- Goldhirsch et al: ER положительный, HER2 отрицательный, Ki67 ≥ 14%
- Harbeck et al: ER положительный, HER2 отрицательный, Ki67 ≥ 20-25%
Проблема использования Ki67 в качестве маркера заключается в том, что пролиферация существует в виде континуума, а не как переключатель «вкл/выкл». Различные исследования рекомендовали пороговые значения от 13,25% до 25%, и наблюдается значительная вариативность в том, как патоморфологи оценивают и интерпретируют окрашивание Ki67. В одном исследовании коэффициент согласованности при классификации степени злокачественности тремя разными патоморфологами составил всего 43%.
Статус рецептора к прогестерону (PgR) также использовался для определения люминального B рака. У пациентов с опухолями, положительными по ER и отрицательными по HER2, при Ki67 ≥ 14% и PgR < 20% прогноз был хуже, чем у пациентов с PgR ≥ 20%. Отношение рисков рецидива составило 1,96, что означает почти двукратное повышение риска.
Клиническое течение и прогноз
Люминальный B рак молочной железы демонстрирует агрессивное клиническое течение с прогнозом, сопоставимым с подтипами HER2-обогащенного и базальноподобного рака, тогда как люминальный A рак молочной железы имеет более благоприятный исход. Эта разница проявляется в различных паттернах рецидивов и метастазирования.
Пациенты с люминальным B раком имеют повышенную частоту рецидивов в первые пять лет после постановки диагноза. В исследовании 831 пациента без поражения лимфатических узлов, не получавших лечение, отношение рисков раннего метастазирования (в течение 5 лет) составило 2,86 по сравнению с люминальным A раком. Это означает, что у пациентов с люминальным B раком риск раннего метастазирования почти в три раза выше.
Паттерн метастатического распространения также различается между подтипами. Люминальный B рак имеет склонность к костным метастазам и, в меньшей степени, к легочным метастазам. Хотя люминальный A рак также часто дает метастазы в кости, частота метастазирования в другие органы у него ниже.
Профили экспрессии генов предоставляют прогностическую информацию, выходящую за рамки стандартных клинико-патологических параметров. Большинство опухолей люминального A типа классифицируются как низкий геномный риск, тогда как люминальный B рак часто классифицируется как высокий геномный риск. Многочисленные исследования показали, что, несмотря на малое совпадение входящих в них генов, эти прогностические сигнатуры демонстрируют значительное совпадение в своей эффективности, поскольку они в первую очередь измеряют паттерны пролиферации.
Ответ на химиотерапию
Большинство случаев люминального B рака классифицируются как имеющие высокий индекс рецидива по результатам тестирования Oncotype DX. Исследование NSABP B-20 показало, что пациенты с высоким индексом рецидива (≥31) получили существенную пользу от добавления химиотерапии к тамоксифену, при этом отношение рисков рецидива составило 0,26, а абсолютное снижение частоты отдаленных рецидивов — 27,6%.
В неоадъювантных исследованиях люминальные опухоли в целом демонстрируют более низкие показатели полного патоморфологического ответа (pCR) по сравнению с HER2-обогащенным и тройным негативным раком молочной железы. Показатели pCR для люминального B рака в различных исследованиях варьировались от 1,4% до 15%, по сравнению с 22–55% для HER2-положительных опухолей и 27–67% для базальноподобного рака.
Несмотря на относительно низкие показатели pCR, неоадъювантная химиотерапия кажется эффективной в уменьшении объема опухоли при люминальном B раке. Опухоли с высокими значениями прогностической сигнатуры согласно нескольким классификаторам профилирования экспрессии генов ассоциируются с более высокой вероятностью pCR.
Консенсусная группа St. Gallen рекомендовала включать как антрациклины, так и таксаны в схемы химиотерапии для люминального B рака молочной железы. Три крупных проспективных рандомизированных исследования — MINDACT, TAILORx и RxPONDER — в настоящее время изучают эффективность генных сигнатур в прогнозировании пользы от адъювантной химиотерапии при ER-положительном раке молочной железы, результаты ожидаются в период с 2015 по 2017 год.
Ответ на эндокринную терапию
Доказательства, подтверждающие относительно меньшую пользу от эндокринной терапии при подтипе люминального B, поступают из нескольких важных исследований. Метаанализ EBCTCG показал небольшую пользу тамоксифена у пациентов с низким уровнем ER. В исследовании BIG 1-98 пациенты с более низким уровнем ER имели худшую безрецидивную выживаемость по сравнению с пациентами с высоким уровнем ER.
Динамические изменения экспрессии Ki67 во время эндокринной терапии могут прогнозировать исход при люминальном раке молочной железы. В исследовании IMPACT пациенты с более высокой экспрессией Ki67 после 2 недель эндокринной терапии имели худший прогноз, и это было особенно заметно в опухолях, подобных люминальному B типу.
В настоящее время исследование POETIC оценивает, могут ли уровни Ki67 после 2 недель терапии ингибиторами ароматазы прогнозировать долгосрочный исход лучше, чем базовые уровни Ki67. Предварительные результаты показывают, что уровень Ki67 во время лечения действительно является более сильным предиктором безрецидивной выживаемости.
Исследования, сравнивающие различные эндокринные препараты, показывают смешанные результаты у пациентов с люминальным B раком:
- В исследовании ATAC пациенты с ER-положительным/PgR-отрицательным статусом получили большую относительную пользу от анастрозола по сравнению с тамоксифеном (HR 0,42)
- В исследовании BIG 1-98 высокий уровень Ki67 предсказывал большую эффективность летрозола по сравнению с тамоксифеном (HR 0,53)
- Однако при использовании суррогатного определения люминального В-подтипа различий между тамоксифеном и летрозолом не наблюдалось
Гиперэкспрессия HER2 увеличивает риск рецидива заболевания (относительный риск 1,42) независимо от вида гормональной терапии, что указывает на отсутствие дополнительной пользы от применения ингибиторов ароматазы по сравнению с тамоксифеном в этой подгруппе пациентов.
Клинические последствия для пациентов
Для пациентов, у которых диагностирован люминальный В-рак молочной железы, данное исследование имеет несколько важных последствий. Во-первых, точная субтипизация имеет решающее значение для определения соответствующих стратегий лечения. Пациентам следует обсудить с онкологами необходимость комплексного биомаркерного тестирования, включая статус рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PgR), HER2 и Ki67, а также рассмотреть возможность проведения профилирования экспрессии генов при соответствующих показаниях.
Решения о лечении должны отражать агрессивный характер заболевания люминального В-подтипа. Большинство пациентов получат пользу от химиотерапии в дополнение к эндокринной терапии, особенно те, у кого высокие показатели риска рецидива или высокие индексы пролиферации. Часто рекомендуется комбинация антрациклинов и таксанов.
Эндокринная терапия остается фундаментальной, но пациенты должны понимать, что опухоли люминального В-подтипа могут проявлять относительную устойчивость к монотерапии гормональными препаратами. Мониторинг ответа через изменения уровня Ki67 после короткого курса эндокринной терапии может помочь предсказать долгосрочные исходы и скорректировать лечение.
Пациенты с HER2-положительным люминальным В-раком могут получить пользу от двойного таргетного воздействия как на гормональные, так и на пути передачи сигнала HER2. Клинические испытания продолжаются для выявления оптимальных стратегий комбинированной терапии для этих пациентов.
Ограничения текущих знаний
Несколько важных ограничений влияют на наше текущее понимание люминального В-рака молочной железы. Отсутствие стандартизированных критериев для определения этого подтипа создает путаницу как в исследованиях, так и в клинической практике. Различные исследования используют разные пороги отсечения для Ki67 (от 14% до 25%), и существует значительная вариабельность между патологоанатомами при оценке Ki67.
Большинство доказательств получено из ретроспективных анализов или подгрупповых анализов крупных испытаний, которые не были специально спроектированы для изучения люминального В-рака. Это ограничивает силу выводов, которые можно сделать относительно оптимальных стратегий лечения.
Относительный вклад пролиферации, статуса HER2 и экспрессии рецепторов гормонов в формирование фенотипа люминального В-рака до конца не изучен. Эти факторы могут иметь различные последствия для ответа на лечение и прогноза, однако текущие системы классификации часто объединяют их.
Долгосрочные данные об исходах лечения конкретно для пациентов с люминальным В-раком ограничены, особенно в отношении новых таргетных препаратов и комбинированных терапий.
Направления будущих исследований
Несколько текущих исследовательских усилий направлены на устранение существующих ограничений и улучшение исходов для пациентов с люминальным В-раком молочной железы. Результаты трех крупных испытаний — MINDACT, TAILORx и RxPONDER — предоставят критически важную информацию об использовании генных сигнатур для принятия решений о химиотерапии при ER-положительном заболевании.
Исследования в области молекулярно-таргетных препаратов представляют особый интерес для пациентов с люминальным В-раком. Изучаются препараты, нацеленные на специфические пути, нарушенные при этом подтипе, включая:
- Ингибиторы пути PI3K/AKT/mTOR
- ингибиторы CDK4/6
- Ингибиторы FGFR
- Ингибиторы HDAC
Комбинированные стратегии, нацеленные на несколько путей одновременно, могут преодолеть относительную эндокринную резистентность, наблюдаемую при люминальном В-раке. Несколько испытаний тестируют комбинацию эндокринной терапии с таргетными препаратами как на ранних, так и на продвинутых стадиях заболевания.
Совершенствование систем классификации с использованием интегрированных геномных данных может привести к более точной стратификации пациентов. Разработка стандартизированных, воспроизводимых анализов для оценки пролиферации остается приоритетной задачей как для научных исследований, так и для клинической практики.
Часто задаваемые вопросы
Что такое люминальный рак молочной железы B типа?
Люминальный рак молочной железы B типа — это молекулярный подтип рака молочной железы, характеризующийся более низкой экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона и более высокой экспрессией генов, связанных с пролиферацией. На его долю приходится около 20% случаев рака молочной железы; он более агрессивен, чем люминальный рак A типа, и сопровождается более высоким риском раннего рецидива и метастазирования.
Как лечится люминальный рак молочной железы B типа?
Лечение обычно включает как химиотерапию, так и эндокринную терапию. Консенсус St. Gallen рекомендует использовать антрациклины и таксаны в схемах химиотерапии. Эндокринная терапия является фундаментальной, однако опухоли люминального типа B могут демонстрировать относительную резистентность к монотерапии гормональными препаратами. При HER2-положительных случаях может быть полезна двойная блокада гормональных путей и путей HER2.
Почему люминальный рак молочной железы B типа возвращается после лечения?
Опухоли люминального типа B имеют более высокие показатели пролиферации и генетические аномалии, такие как мутации в гене TP53, которые обусловливают агрессивное поведение. Они часто демонстрируют относительную резистентность к эндокринной терапии, а динамические изменения уровня Ki67 во время лечения могут предсказывать исход. В статье отмечается, что у таких пациентов более высокий уровень рецидивов в первые пять лет после постановки диагноза.
Что такое тест на Ki67 и почему он важен для люминального рака молочной железы B типа?
Тест на Ki67 измеряет процент раковых клеток, которые активно делятся. При люминальном раке молочной железы B типа высокий уровень Ki67 (обычно 14% и выше) указывает на более агрессивную опухоль. Врачи используют Ki67 для классификации рака и принятия решений о лечении, таких как необходимость химиотерапии.
Чем люминальный рак молочной железы B типа отличается от люминального рака молочной железы A типа?
Люминальный рак молочной железы B типа более агрессивен, чем люминальный рак A типа. Он характеризуется более низкой экспрессией рецепторов эстрогена и прогестерона, более высокой экспрессией генов пролиферации и более высоким индексом Ki67. Пациенты с люминальным раком B типа имеют более высокий риск раннего рецидива и метастазирования, и они могут получить большую пользу от химиотерапии.
Каков прогноз при люминальном раке молочной железы B типа?
Прогноз при люминальном раке молочной железы B типа схож с прогнозом при HER2-обогащенном и базальноподобном подтипах, что хуже, чем при люминальном раке A типа. Пациенты имеют повышенный риск рецидива в первые пять лет после постановки диагноза, при этом коэффициент риска раннего метастазирования составляет 2,86 по сравнению с люминальным раком A типа.
Какие варианты лечения существуют для люминального рака молочной железы B типа?
Лечение обычно включает как химиотерапию, так и эндокринную терапию. В схемы химиотерапии часто входят антрациклины и таксаны. Эндокринная терапия, такая как тамоксифен или ингибиторы ароматазы, является фундаментальной, однако опухоли люминального типа B могут демонстрировать относительную резистентность к монотерапии гормональными препаратами. При HER2-положительном люминальном раке B типа может быть полезна двойная блокада гормональных путей и путей HER2.
Стоит ли получать второе мнение по поводу люминального рака молочной железы B типа перед началом химиотерапии и эндокринной терапии?
Второе мнение может быть ценным, поскольку люминальный рак молочной железы B типа является агрессивным заболеванием с более высоким риском раннего рецидива и метастазирования. Лечение обычно включает как химиотерапию, так и эндокринную терапию, однако оптимальная схема может варьироваться. Поскольку пороговые значения Ki67 и определения подтипов различаются, второе мнение может помочь подтвердить диагноз и убедиться в адекватности плана лечения. Оно также может прояснить необходимость молекулярно-генетического тестирования экспрессии генов, такого как Oncotype DX, для принятия решений о химиотерапии. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: Luminal B Breast Cancer: Molecular Characterization, Clinical Management, and Future Perspectives
Authors: Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, Lina Pugliano, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, Giuseppe Viale, Christos Sotiriou, and Martine Piccart
Publication: Journal of Clinical Oncology, Volume 32, Number 25, September 1, 2014
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research originally published in the Journal of Clinical Oncology. It preserves all significant findings, data points, and conclusions from the scientific publication while making the information accessible to educated patients.
