Ориентирование в эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы: новые достижения в долгосрочном ведении

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: понимание вашего типа рака молочной железы
• Проблема поздних рецидивов: почему рак может вернуться через много лет
• Продленная эндокринная терапия: оценка пользы и рисков побочных эффектов
• Дополнительные методы лечения для снижения риска рецидива
• Выявление пациентов с риском позднего рецидива
• Применение ингибиторов CDK4/6 при продвинутом раке молочной железы
• Ингибиторы CDK4/6 при ранней стадии рака молочной железы
• Новые препараты SERD: достижения в таргетной терапии эстрогеновых рецепторов
• Что это значит для пациентов: практические последствия
• Понимание ограничений текущих исследований
• Перспективные направления в лечении рака молочной железы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Более половины рецидивов эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы происходят более чем через 5 лет после постановки диагноза.
• Продленная эндокринная терапия продолжительностью около 7 лет может обеспечить оптимальное соотношение пользы и вреда.
• Адъювантный абемациклиб снижает риск рецидива при высокопрогностическом раке молочной железы на ранней стадии.
• Пероральные SERD, такие как элацестрант, предоставляют новые варианты лечения продвинутого рака молочной железы с мутацией ESR1.
• Терапия, направленная на кости, такая как бисфосфонаты и денозумаб, может снизить риск позднего рецидива.

Введение: Понимание вашего типа рака молочной железы

Эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы (ER-положительный) представляет собой наиболее распространенную форму этого заболевания, затрагивающую примерно две трети всех пациенток с таким диагнозом. Этот тип рака, также известный как люминальный рак молочной железы, характеризуется наличием рецепторов к эстрогену на раковых клетках, что означает способность эстрогена стимулировать их рост.

Хотя существуют эффективные методы лечения, значительно снижающие риск раннего рецидива, главной проблемой в ведении этого заболевания остается поздний рецидив — возвращение рака через много лет после первоначального диагноза и лечения. В этом всестороннем обзоре рассматриваются последние достижения в понимании и управлении этим стойким риском, включая новые препараты и стратегии лечения, которые меняют подход врачей к долгосрочному уходу за пациентками с ER-положительным раком молочной железы.

Проблема поздних рецидивов: почему рак может вернуться спустя годы

Наиболее тревожной особенностью эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы является его паттерн позднего рецидива. Более половины всех рецидивов заболевания происходит через 5 лет после первоначального диагноза, что создает пожизненный баланс между относительно ограниченным риском раннего рецидива и стойким долгосрочным риском.

В настоящее время любой рецидив, occurring после 5 лет, классифицируется как «поздний», хотя большинство клинических испытаний отслеживают результаты только в течение 10 лет, а данные за пределами 20–30 лет после диагноза крайне ограничены. Интересно, что те же факторы, которые предсказывают ранний рецидив — размер опухоли и статус лимфоузлов, — продолжают предсказывать риск позднего рецидива спустя годы после лечения.

Исследователи полагают, что клетки рака молочной железы могут проходить процесс, называемый эпителиально-мезенхимальным переходом, что позволяет им покидать первичную опухоль и попадать в кровоток даже до постановки диагноза. Некоторые из этих клеток затем могут пройти обратный процесс (мезенхимально-эпителиальный переход) и осесть в костном мозге, особенно в эндостальной нише, где они могут оставаться неактивными в течение многих лет.

Хрупкий баланс факторов в микроокружении этого костного мозга, вероятно, определяет, погибнут ли эти неактивные клетки в конечном итоге или реактивируются, вызывая рецидивирующий рак. Тайна, которая остается полностью неразрешенной, заключается в том, как эти клетки «помнят» свое происхождение из крупной опухоли или опухоли с поражением лимфоузлов, поскольку эти классические факторы риска продолжают предсказывать риск позднего рецидива спустя годы.

Продленная эндокринная терапия: взвешивание пользы против побочных эффектов

Поскольку риск рецидива сохраняется более 5 лет, исследователи изучали возможность продления сроков эндокринной терапии. Убедительная идея заключается в том, что если риск сохраняется, лечение должно продолжаться соответственно. Однако этот подход имеет значительные ограничения из-за кумулятивных побочных эффектов, которые могут перевесить пользу, и потери терапевтической эффективности с течением времени.

Пероральные препараты, называемые селективными модуляторами рецепторов эстрогена (SERM), такие как тамоксифен, и ингибиторы ароматазы (ИА) являются основой адъювантной эндокринной терапии. Многочисленные исследования изучали продление лечения за пределы стандартных 5 лет:

• Испытания ATLAS и aTTom: 10 лет приема тамоксифена снизили риск рецидива, но не оказали однозначного влияния на общую выживаемость, одновременно увеличив риски рака эндометрия и тромбоэмболии легочной артерии
• Постменопаузальные женщины: Добавление ИА после 5 лет приема тамоксифена показало значительные улучшения в трех крупных клинических испытаниях
• Испытания по продлению терапии: Когда ИА уже используются в первые 5 лет, результаты становятся более противоречивыми

Основываясь на текущих доказательствах, примерно 7 лет адъювантной эндокринной терапии, по-видимому, обеспечивают оптимальное соотношение пользы и вреда для большинства пациенток с ранним люминальным раком молочной железы. Кумулятивные побочные эффекты, включая ухудшение здоровья костей, которое часто встречается при эндокринной терапии, должны тщательно балансироваться с потенциальным снижением риска рецидива.

Дополнительные методы лечения для снижения риска рецидива

Еще один подход к снижению долгосрочного риска рецидива включает добавление дополнительных препаратов к стандартной эндокринной терапии. Терапия, направленная на кости, показала особые перспективы в этой области:

Адъювантные бисфосфонаты продемонстрировали способность снижать частоту рецидивов и смертность от рака молочной железы, но только у постменопаузальных женщин. Эти препараты не только улучшают здоровье костей (которое часто нарушается при эндокринной терапии), но, по-видимому, изменяют микроокружение кости таким образом, что это препятствует реактивации неактивных раковых клеток.

Недавно исследования показали, что даже относительно краткосрочное адъювантное лечение денозумабом (антителом к лиганду RANK) снижает риск рецидива рака молочной железы спустя много лет после прекращения терапии. Это предполагает, что кратковременные вмешательства во время активного лечения могут оказывать долгосрочный защитный эффект против позднего рецидива.

Ингибиторы CDK4/6 представляют собой еще один класс препаратов, которые можно добавлять к стандартной эндокринной терапии. Эти препараты изменили клиническую практику при метастатическом раке молочной железы и теперь считаются стандартом лечения в комбинации с эндокринной терапией для первой или второй линии терапии гормонопозитивного рака молочной железы.

Другие таргетные препараты, ингибирующие пути mTOR, PI3K и AKT, показали эффективность в определенных подгруппах пациентов с метастатическим раком молочной железы. Однако их применение в адъювантном режиме остается неопределенным из-за значительного профиля побочных эффектов.

Выявление пациентов с риском позднего рецидива

Основная проблема в решении вопроса о позднем рецидиве рака молочной железы заключается в выявлении тех пациентов, которые действительно находятся в группе риска. Ни одно из дополнительных вмешательств не обходится без побочных эффектов, и маловероятно, что все пациенты с ремиссией в течение 10 лет будут проходить дополнительное лечение ради возможного лишь 1% годового риска рецидива на этом этапе.

Разработаны мультигенные тесты для оценки риска рецидива, прежде всего для помощи в решении вопроса о необходимости химиотерапии. Несколько из этих тестов были применены к ситуации позднего рецидива, хотя для большинства из них это является экстраполяцией данных, сфокусированных на первых 5 годах после постановки диагноза.

В настоящее время только тест Breast Cancer Index продемонстрировал определенную полезность в прогнозировании пользы от продленных сроков лечения. В последнее время технологии развились до возможности обнаружения циркулирующей опухолевой ДНК в крови, что может помочь выявить пациентов, которые клинически излечены, но биологически находятся на грани рецидива заболевания.

Однако остается много неотвеченных вопросов относительно частоты тестирования, доступности и, что наиболее важно, каких вмешательств предлагать пациентам, у которых выявлен высокий риск. Этические и коммуникативные аспекты значимы: как только мы сообщаем пациенту о повышенном риске рецидива, мы должны иметь значимые вмешательства для предложения, Ideally через клинические испытания.

Применение ингибиторов CDK4/6 при продвинутом раке молочной железы

Для пациентов с продвинутым раком молочной железы добавление ингибирования CDK4/6 к эндокринной терапии первой линии стало стандартом лечения для подавляющего большинства пациентов с ER-положительным, HER2-отрицательным заболеванием. Все три доступных ингибитора CDK4/6 (абемациклиб, палбоциклиб и рибоциклиб) демонстрируют схожие эффекты на выживаемость без прогрессирования и рекомендуются руководствами по лечению.

Выбор между этими препаратами часто сводится к выбору врача и профилю побочных эффектов:

• Абемациклиб: Более высокая частота диареи, усталости и тромбоэмболии
• Рибоциклиб и палбоциклиб: Более высокая частота угнетения костного мозга и нейтропении
• Рибоциклиб: Более высокая частота тошноты и нарушений функции печени, редко удлинение интервала QTc

Клинические рекомендации обычно предполагают рассмотрение перехода между ингибиторами CDK4/6, если у пациентов развиваются побочные эффекты, характерные для конкретного препарата. Все три несут небольшой (1%-2%) риск пневмонита, требующий внимательности врача к респираторным симптомам.

Тестирование биомаркеров для выявления пациентов, которые могут не получить пользу от ингибиторов CDK4/6, остается ограниченным. Только опухоли с определенными генетическими изменениями — мутации/делеции потери RB1 (примерно 2% случаев рака молочной железы без предшествующего лечения) или базальноподобный профиль экспрессии генов (примерно 2%) — демонстрируют ясную резистентность, но надежное выявление этих маркеров в клинической практике оказывается сложной задачей.

Ингибиторы CDK4/6 при раннем раке молочной железы

Два года адъювантного применения абемациклиба, в дополнение к ингибиторам ароматазы с или без овариальной супрессии, стали стандартом терапии для пациентов высокого риска с ER-положительным, HER2-отрицательным ранним раком молочной железы. Испытание MONARCH-E продемонстрировало значительную пользу от этого подхода:

Первоначальные результаты показали коэффициент опасности (hazard ratio) 0,75 (что означает снижение риска рецидива на 25%) после медианы наблюдения в 15,5 месяцев. Недавнее обновление после 42 месяцев показало усиление пользы: безрецидивная выживаемость при инвазивном заболевании через 4 года составила 85,5% в группе абемациклиба против 78,6% в контрольной группе (коэффициент опасности 0,653, что означает снижение риска на 34,7%).

Испытание показало четкое «отложенное преимущество» с коэффициентами опасности 0,674 в годы 1–2 (во время лечения) и 0,602 после 3+ лет (после завершения приема абемациклиба). Абсолютная польза в 6,9% через 4 года четко поддерживает предложение абемациклиба пациентам высокого риска, соответствующим критериям испытания (четыре или более положительных лимфатических узлов, или один–три узла с дополнительными признаками высокого риска).

Интересно, что в адъювантном режиме выявляются различия между препаратами. В то время как абемациклиб продемонстрировал значительную пользу, исследование PALLAS не обнаружило пользы от 2 лет адъювантного применения палбоциклиба (отношение рисков 0,96). Эта разница может быть обусловлена дополнительным слабым ингибированием CDK2 абемациклибом, что может усиливать активность против эндокринно-резистентных опухолей, которые доминируют при ранних рецидивах.

Новые препараты SERD: достижения в таргетной терапии эстрогеновых рецепторов

Таргетное воздействие на эстрогеновый рецептор остается единственным наиболее эффективным способом лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы. Новый класс пероральных селективных деградаторов эстрогеновых рецепторов (SERD) входит в клиническую практику: элацестрант уже доступен для пациентов с метастатическим раком молочной железы, имеющим мутацию ESR1.

Эти новые пероральные SERD продемонстрировали активность в продвинутой стадии заболевания и быстро переходят к клиническим испытаниям на ранних стадиях рака молочной железы. Препараты, такие как гиредестрант, имлунестрант, элацестрант и камицестрант, выглядят особенно эффективными против опухолей с мутациями ESR1, которые обычно устойчивы к стандартной эндокринной терапии.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что эти новые агенты могут даже предотвращать развитие мутаций ESR1, что делает их перспективными кандидатами для будущих стандартов лечения. В настоящее время проводится несколько крупных клинических испытаний по оценке этих препаратов на ранних стадиях рака молочной железы, что может существенно изменить парадигмы лечения в ближайшие годы.

Разработка эффективных пероральных альтернатив инъекционным SERD, таким как фулвестрант, представляет собой значительный шаг вперед в плане удобства для пациентов и качества жизни, а также потенциально предлагает улучшенную эффективность против резистентных форм эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы.

Что это означает для пациентов: практические последствия

Для пациентов, которые в настоящее время принимают решения о лечении эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы, из этого исследования вытекают несколько ключевых практических применений:

1. Адъювантная ингибиция CDK4/6 с использованием абемациклиба существенно снижает риск рецидива и является стандартом лечения для пациентов с высоким риском раннего рака молочной железы
2. Элацестрант предоставляет новый вариант лечения для пациентов с метастатическим раком молочной железы и выявленными мутациями ESR1 в циркулирующей опухолевой ДНК
3. Пероральные селективные деградаторы эстрогеновых рецепторов тестируются в нескольких клинических испытаниях и могут стать основой эндокринной терапии в будущем
4. Поздний рецидив остается ключевой проблемой: более половины рецидивов происходят через 5 или более лет после постановки диагноза, что требует постоянного внимания

Пациентам следует обсудить свой индивидуальный риск рецидива с онкологами, учитывая характеристики опухоли, результаты генетического тестирования и переносимость длительной терапии. Решение о продолжении эндокринной терапии или добавлении дополнительных методов лечения должно балансировать потенциальное снижение риска рецидива против влияния на качество жизни и побочных эффектов лечения.

Понимание ограничений текущих исследований

Хотя в понимании и лечении эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы были достигнуты значительные успехи, важные ограничения остаются в наших текущих знаниях:

Большинство баз данных клинических испытаний охватывают период только до 10 лет, с очень ограниченными данными о долгосрочных исходах через 20–30 лет после постановки диагноза. Эта пробел затрудняет понимание полной естественной истории эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы и окончательной эффективности наших методов лечения.

Смешанные результаты испытаний длительной эндокринной терапии подчеркивают, что более длительное лечение подходит не каждому пациенту. Оптимальная продолжительность должна быть индивидуализирована на основе риска рецидива, переносимости лечения и предпочтений пациента.

Хотя новые биомаркеры, такие как циркулирующая опухолевая ДНК, показывают перспективы в выявлении пациентов с риском позднего рецидива, остается много вопросов относительно частоты тестирования, интерпретации результатов и, что наиболее важно, какие вмешательства предлагать пациентам с положительными результатами.

Возможно, самым большим ограничением является наше фундаментальное непонимание спячки рака — как идентифицировать, измерять и воздействовать на спящие раковые клетки, которые могут реактивироваться через годы после первоначального лечения. Только расшифровав эти тайны, мы сможем по-настоящему предотвращать и эффективно лечить поздние рецидивы заболевания.

Будущие направления в лечении рака молочной железы

Будущее лечения эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы связано с несколькими перспективными направлениями, которые в настоящее время изучаются:

Исследователи изучают, дает ли продолжение ингибирования CDK4/6 после прогрессирования заболевания пользу. Фаза II испытания MAINTAIN выявило улучшение выживаемости без прогрессирования при переходе как на другую эндокринную терапию, так и на другой ингибитор CDK4/6 после прогрессирования, тогда как исследование PACE не показало пользы от продолжения приема того же ингибитора CDK4/6.

Испытание PADA-1 продемонстрировало, что переход с ингибитора ароматазы на фулвестрант при появлении мутаций ESR1 в циркулирующей опухолевой ДНК (до клинического прогрессирования) улучшил исходы. Этот подход к адаптации лечения на основе молекулярных, а не клинических признаков прогрессирования, далее исследуется в испытании SERENA-6.

Для пациентов, у которых произошел рецидив после адъювантного приема абемациклиба, существует ограниченное количество данных для руководства лечением. В современной клинической практике часто применяется повторное назначение ингибиторов CDK4/6, если прошло достаточно времени с момента предыдущего лечения, хотя этот подход не имеет надежной поддержки в рамках клинических испытаний.

Конечная цель остается прежней: изменить нашу терапевтическую мишень с пролиферирующих опухолевых клеток на воздействие на дремлющее состояние и кватесценцию. Только когда мы сможем эффективно выявлять, предотвращать и лечить спящие раковые клетки, мы действительно начнем говорить о излечении эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы.

Часто задаваемые вопросы

Почему эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы возвращается спустя годы после лечения?

Клетки эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы могут подвергаться эпителиально-мезенхимальному переходу, что позволяет им покидать первичную опухоль и попадать в кровоток даже до постановки диагноза. Некоторые клетки оседают в костном мозге и остаются спящими в течение многих лет. Микросреда костного мозга определяет, будут ли эти клетки реактивированы, а такие факторы, как размер опухоли и статус лимфатических узлов, продолжают предсказывать риск позднего рецидива.

Каковы преимущества и побочные эффекты продленной эндокринной терапии?

Продленная эндокринная терапия длительностью более 5 лет может снизить риск рецидива, однако пользу необходимо сопоставлять с кумулятивными побочными эффектами, такими как ухудшение здоровья костей. Исследования показывают, что около 7 лет адъювантной эндокринной терапии могут обеспечить оптимальный баланс. Тамоксифен повышает риски развития рака эндометрия и тромбоэмболии легочной артерии, тогда как ингибиторы ароматазы влияют на плотность костей.

Насколько эффективны ингибиторы CDK4/6 при ранней стадии рака молочной железы?

Адъювантный прием абемациклиба в течение двух лет, добавленный к ингибиторам ароматазы, является стандартом для пациентов с высоким риском рецидива при эстроген-рецептор-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы ранней стадии. Испытание MONARCH-E показало снижение риска рецидива на 34,7% и абсолютную пользу в 6,9% через 4 года. Однако палбоциклиб не показал пользы в испытании PALLAS, возможно, из-за различий в ингибировании CDK2.

Какие новые методы лечения доступны при метастатическом эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы?

Пероральные селективные деградаторы рецепторов эстрогена (SERD), такие как элацестрант, теперь доступны для пациентов с метастатическим раком молочной железы с мутацией ESR1. Эти препараты эффективны против опухолей, устойчивых к стандартной эндокринной терапии. Другие варианты включают ингибиторы CDK4/6 (абемациклиб, палбоциклиб, рибоциклиб) в комбинации с эндокринной терапией, а также таргетную терапию для специфических путей, таких как mTOR, PI3CA и AKT.

Кому показан адъювантный прием абемациклиба при ранней стадии рака молочной железы?

Адъювантный прием абемациклиба рекомендуется пациентам с высоким риском рецидива при эстроген-рецептор-положительном, HER2-отрицательном раке молочной железы ранней стадии, которые соответствуют критериям испытаний: четыре или более пораженных лимфатических узла, либо один–три узла с дополнительными признаками высокого риска. Препарат принимается в течение двух лет вместе с ингибиторами ароматазы с или без овариальной супрессии.

Каковы побочные эффекты ингибиторов CDK4/6?

Побочные эффекты различаются в зависимости от препарата. Абемациклиб часто вызывает диарею, усталость и тромбоэмболию. Рибоциклиб и палбоциклиб чаще вызывают угнетение костного мозга и нейтропению. Рибоциклиб также может вызывать тошноту, нарушения функции печени и редко удлинение интервала QTc. Все три препарата несут небольшой риск развития пневмонита (1-2%).

Какова роль циркулирующей опухолевой ДНК в ведении пациентов с эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы?

Тестирование циркулирующей опухолевой ДНК может помочь выявить пациентов с риском позднего рецидива, однако остается много вопросов относительно частоты тестирования, доступности и того, какие вмешательства предлагать при положительном результате. При метастатическом заболевании выявление мутаций ESR1 в крови может направлять лечение, например, переход на фулвестрант или использование элацестрана.

Стоит ли получить второе мнение перед началом продленной эндокринной терапии или ингибиторов CDK4/6 при эстроген-рецептор-положительном раке молочной железы?

Второе мнение может помочь вам оценить преимущества и риски продленной эндокринной терапии или адъювантного абемациклиба, особенно если у вас высокоопасное заболевание на ранней стадии. Решение требует баланса между снижением риска рецидива и побочными эффектами, такими как потеря костной массы или диарея. Независимый эксперт может оценить характеристики вашей опухоли, статус лимфатических узлов и результаты генетического тестирования, чтобы подтвердить, соответствуете ли вы критериям для получения этих видов лечения. Он также может обсудить альтернативные варианты, такие как терапия, направленная на кости, или клинические исследования. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

Authors: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

Publication: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях и направлена на перевод сложной научной информации в доступный формат для образованных пациентов. Всегда консультируйтесь со своей медицинской командой по вопросам личного медицинского advice, адаптированного к вашей конкретной ситуации.