Когда иммунная система ослаблена: вирусные инфекции головного и спинного мозга

Содержание

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Как проводился этот обзор
• Как организм защищает мозг
• Какие иммунные дефекты повышают риск
• Как вирусы достигают мозга
• Диагностика вирусной инфекции головного мозга: общая картина
• Анализ спинномозговой жидкости и молекулярные тесты
• Метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS)
• Тестирование на антитела (серология)
• Визуализация головного мозга и электроэнцефалография (ЭЭГ)
• Биопсия головного мозга и новые методы диагностики
• Диагностические особенности по каждому вирусу
• Вирус простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2)
• Вирус ветряной оспы (VZV)
• Вирус Эпштейна-Барр (EBV)
• Что это означает для пациентов
• Ограничения и пробелы в знаниях
• Практические рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• У пациентов с ослабленным иммунитетом вирусные инфекции головного и спинного мозга встречаются чаще и представляют большую опасность, а симптомы часто бывают стертыми или нетипичными, что задерживает постановку диагноза.
• Карта рисков в зависимости от конкретных иммунных дефектов: при ВИЧ уровень CD4+ ниже 200 клеток на микролитр повышает риск заражения вирусом JC и вирусом ветряной оспы, а уровень ниже 50 клеток на микролитр повышает риск цитомегаловирусной инфекции.
• Анализ спинномозговой жидкости является основой диагностики, однако у пациентов с ослабленным иммунитетом показатели могут оставаться в пределах нормы, а ПЦР на ранней стадии простого герпеса может дать ложноотрицательный результат.
• При энцефалите, вызванном простым герпесом, каждая задержка начала лечения ацикловиром на один день ассоциировалась с ухудшением функционального статуса пациента, а в ретроспективном обзоре смертность у пациентов с ослабленным иммунитетом была в шесть раз выше.
• Положительный результат молекулярно-генетического тестирования не всегда означает наличие заболевания: вирус Эпштейна-Барр был выявлен у до 24 процентов пациентов с острым энцефалитом, вызванным другими причинами.

Почему это исследование важно

Некоторые вирусы предпочитают поражать нервную систему. Ученые называют это свойство нейротропностью (способностью вируса инфицировать нервную ткань). Когда эти вирусы достигают центральной нервной системы, они могут вызывать менингит (воспаление оболочек головного и спинного мозга) или энцефалит (воспаление самого головного мозга).

У людей со здоровой иммунной системой такие инфекции встречаются редко. У людей с ослабленной иммунной защитой они значительно чаще и гораздо опаснее. В эту группу входят пациенты с первичными иммунодефицитами (наследственные дефекты иммунитета, присутствующие с рождения) и вторичными иммунодефицитами (ослабление иммунитета, вызванное заболеванием, приемом лекарств или трансплантацией).

Одна проблема делает ведение таких случаев особенно сложным. Пациенты с ослабленным иммунитетом часто не проявляют классических признаков инфекции головного мозга. Их симптомы могут быть легкими, неясными или «субклиническими» (присутствующими, но не очевидными). Это задерживает постановку диагноза и усложняет лечение.

Варианты лечения ограничены. Эффективные противовирусные препараты существуют только для некоторых из этих вирусов. Во многих случаях выздоровление зависит от восстановления иммунной системы пациента, что может быть невозможным или очень трудным в зависимости от основного диагноза. Авторы написали этот обзор, чтобы описать клиническую картину, диагностические трудности и современные подходы к лечению этих инфекций.

Как проводился этот обзор

Это нарративный обзор, а не одно клиническое исследование. Авторы собрали и обобщили существующие опубликованные исследования по иммунным механизмам, проникновению вирусов в мозг, стратегиям диагностики и отдельным вирусным патогенам.

Для каждого вируса они описывают четыре аспекта:

1. Эпидемиология или патогенез (насколько это распространено и как вызывается заболевание)
2. Клиническая картина (как пациенты выглядят для врачей)
3. Результаты диагностики (что показывают тесты)
4. Методы лечения и профилактики

Обзор был опубликован в журнале Viruses в 2026 году, том 18, статья 800. Он доступен в открытом доступе, что означает возможность бесплатного чтения полного текста по лицензии Creative Commons.

Как организм защищает мозг

Мозг защищен гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), плотным слоем клеток, который ограничивает проникновение иммунных клеток в центральную нервную систему. Этот барьер задерживает многие угрозы, но также ограничивает эффективность патрулирования мозга иммунными клетками изнутри.

Внутри мозга находится мало иммунных клеток. Клетки, представляющие антиген (иммунные клетки, которые показывают фрагменты возбудей другим иммунным клеткам, запуская ответ), такие как дендритные клетки и макрофаги, там редки. Несмотря на это, организм имеет резервные системы.

Т-клетки и В-клетки, расположенные в твердой мозговой оболочке (meningeal dura mater) (плотной внешней оболочке мозга), могут защищать мозг изнутри. Эти клетки постоянно секретируют антитела (защитные белки), которые помогают подавлять и предотвращать инфекции. Тканерезидентные Т-клетки памяти (иммунные клетки, которые остаются в ткани после инфекции и запоминают угрозу) сохраняются в местах латентной вирусной инфекции, включая мозг, и действуют как постоянный надзор.

Три типа клеток мозга способствуют врожденному противовирусному ответу:

• Микроглия — резидентные иммунные клетки мозга. Они стимулируют интерфероновый ответ I типа (раннюю противовирусную сигнальную систему) и действуют преимущественно как реагенты, а не производители вируса. Они также представляют антигены CD8+ Т-клеткам.
• Астроциты — поддерживающие клетки мозга, являющиеся основными производителями интерферона-бета (IFN-β) при некоторых вирусных инфекциях, таких как вирус ветряной оспы.
• Нейроны — нервные клетки с ограниченной способностью представлять антигены. Они поддерживают более низкий базовый интерфероновый ответ и больше полагаются на аутофагию (процесс самоочищения, разрушающий материал внутри клетки), чтобы ограничить репликацию вируса, не вызывая собственной гибели.

Разные группы с иммунодефицитом сталкиваются с разными вирусными рисками в зависимости от их специфических иммунных дефектов. Большинство вирусных инфекций контролируется клеточным иммунитетом — действиями CD4+ и CD8+ Т-клеток. Основное исключение составляет энтеровирус, для которого требуется intact гуморальный иммунитет (антителозависимый иммунитет, опосредованный В-клетками).

Какие иммунные дефекты повышают риск

CD4+ Т-клетки являются центральными в контроле вирусных инфекций. Они работают двумя способами: напрямую убивая инфицированные клетки (цитолитическая активность) и блокируя репликацию вируса без убийства клетки (нецитолитическая активность). Они также помогают CD8+ Т-клеткам расширяться, созревать и выживать.

Конкретные примеры показывают, насколько важны эти клетки. CD4+ Т-клетки ограничивают инфекцию полиомавируса в почках, являющейся основным вирусным резервуаром, и регулируют появление вариантов полиомавируса, которые могут стать более опасными для нервов. Они также помогают поддерживать латентное состояние вируса ветряной оспы и цитомегаловируса (ЦМВ) в нейронах. CD8+ Т-клетки контролируют HSV-1 преимущественно через неклеточные механизмы.

В мышиных моделях глубокое истощение CD4+ Т-клеток увеличивало тяжесть инфекции вирусом кори в мозге больше, чем истощение CD8+ Т-клеток или В-клеток. Этот вывод подчеркивает критическую важность CD4+ клеток.

Дефекты функции Т-клеток, особенно CD4+ клеток, открывают путь широкому спектру вирусов, включая семейство Herpesviridae и семейство Polyomaviridae, а также вирус кори. Группы риска включают:

• Людей с первичным Т-клеточным иммунодефицитом, таким как тяжелый комбинированный иммунодефицит (SCID)
• Людей, живущих с ВИЧ (PLWH), где риск и прогноз стратифицируются по уровню CD4+
• Пациентов, получающих терапии, истощающие Т-клетки, включая реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HCT), реципиентов трансплантации твердых органов (SOT), пациентов с болезнью «трансплантат против хозяина» (GvHD, где донорские иммунные клетки атакуют организм реципиента) и пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями (раком крови)

Одно исследование пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), выявило риск развития вирусного энцефалита в посттрансплантационном периоде на уровне 1,2% (примерно у 1 из 83 пациентов), особенно после воздействия препаратов для кондиционирования, таких как алемтузумаб и OKT-3. Систематический обзор показал, что смертность возрастает до 37% (примерно у 1 из 3 пациентов) по сравнению со здоровыми людьми.

Некоторые иммуномодулирующие терапии провоцируют специфические инфекции. Натализумаб, применяемый для лечения рассеянного склероза и болезни Крона, может вызывать прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), тяжелое заболевание головного мозга, вызываемое вирусом JC.

Со стороны антител В-клетки классически производят антитела, но также помогают Т-клеткам расширяться и созревать. Дефицит В-клеток повышает риск энтеровирусной инфекции, поскольку выработка антител критически важна для контроля энтеровируса. Известно, что пациенты с агаммаглобулинемией (почти полным отсутствием антител) развивают персистирующий энтеровирусный менингоэнцефалит.

В обзоре суммируются специфические иммунодефициты и связанные с ними риски инфекций:

• ВИЧ/СПИД — прогрессирующая потеря CD4+ Т-клеток. Риск включает Herpesviridae, при этом риск инфекции ЦМВ возрастает, когда уровень CD4+ падает ниже 50 клеток/мкл, полимавируса (вирус JC) — когда CD4+ падает ниже 200 клеток/мкл, а также вируса кори.
• Антитимоцитарный глобулин (АТГ) — используется в качестве индукционной терапии при трансплантации. Вызывает длительное истощение всех Т-клеток, повышая риск Herpesviridae.
• Ингибиторы кальциневрина (такролимус, циклоспорин) — применяются для поддержания терапии после трансплантации. Они подавляют активацию Т-клеток путем блокирования выработки интерлейкина-2 (IL-2) и интерферона-гамма (IFN-γ), повышая риск Herpesviridae.
• Натализумаб — моноклональное антитело против альфа-4 интегрина, которое предотвращает проникновение Т-клеток через гематоэнцефалический барьер, повышая риск ПМЛ (вирус JC).
• Сцепленная с полом агаммаглобулинемия — отсутствие функциональных В-клеток и, следовательно, антител, что повышает риск энтеровирусной инфекции.
• Общая вариабельная иммунодефицитность (ОВИД) — нарушение созревания В-клеток, приводящее к снижению секреции антител и риску энтеровирусной инфекции.
• Ингибиторы анти-CD20 (ритуксимаб) — применяются при гематологических злокачественных новообразованиях и ревматических заболеваниях. Антитело нацелено на CD20+ В-клетки, истощая циркулирующие В-клетки. Риски включают энтеровирус, парвовирус B19 и ПМЛ (вирус JC), хотя корреляция для ПМЛ трудноустановима.
• Тяжелый комбинированный иммунодефицит (СКВИД) — комбинированный Т- и В-клеточный иммунодефицит, повышающий риск широкого спектра вирусных инфекций.
• Получатели ТГСК — нейтропения и истощение Т- и В-клеток в раннем посттрансплантационном периоде, особенно при использовании препаратов для кондиционирования, таких как алемтузумаб и OKT-3, что повышает риск широкого спектра вирусных инфекций.

Как вирусы достигают головного мозга

Нейротропные вирусы проникают в центральную нервную систему двумя основными путями:

1. Гематогенное распространение — перемещение через кровоток
2. Ретроградный аксональный транспорт — движение назад вдоль нервных волокон

Гематоэнцефалический барьер защищает от инфекции, но пациенты с иммунокомпрометацией более уязвимы. У таких пациентов целостность барьера нарушается из-за прямого и косвенного повреждения эндотелиальных клеток (клеток, выстилающих кровеносные сосуды), высвобождения воспалительных цитокинов (сигнальных молекул) и инвазии иммунными клетками.

Гематогенное распространение может происходить просто через вирусиемию (циркуляцию вируса в крови). Это лучше всего иллюстрируется инфильтрацией иммунных клеток, которая обеспечивает механизм «троянского коня». В этом сценарии вирусы скрываются внутри иммунных клеток, которым разрешено проникать в мозг.

Вирусы, нацеленные на нейроны, проникают либо путем перемещения по периферическим нервам, либо путем преодоления гематоэнцефалического барьера. Некоторые вирусы — включая простой герпес (HSV), опоясывающий лишай (VZV) и HHV-6 — также могут достигать головного мозга через обонятельный путь, который используется для обоняния.

Диагностика вирусной инфекции головного мозга: общий обзор

Анализ спинномозговой жидкости (СМЖ — жидкости, окружающей головной и спинной мозг) остается краеугольным камнем диагностики. Другие методы дополняют его или заменяют, включая нейровизуализацию (сканирование головного мозга), серологию (тестирование на антитела) и биопсию головного мозга.

Врачи используют поэтапный подход к тестированию как для иммунокомпетентных, так и для иммунокомпрометированных пациентов. Ключевое отличие: у иммунокомпрометированных пациентов требуется расширенное тестирование на более ранних этапах.

• Первый этап (для всех пациентов): исключить HSV-1, HSV-2, VZV и энтеровирус.
• Первый этап (для иммунокомпрометированных пациентов, дополнительно): тестирование на ЦМВ, HHV-6, HHV-7, вирус JC, вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) и вирус Западного Нила (WNV).
• Следующий этап: если тестирование отрицательное или неясное, провести секвенирование нового поколения.

Анализ спинномозговой жидкости и молекулярные тесты

Врачи должны собрать как можно больше СМЖ для анализа, минимум 1 mL. Большие объемы 5–10 мл повышают чувствительность культур и предпочтительны для выделения микобактерий и грибов. Для вирусного тестирования обычно достаточно меньших объемов.

Важна одна практическая деталь: первую пробирку СМЖ не следует использовать для бактериальной культуры или молекулярного тестирования, поскольку риск загрязнения высок.

Вирусный энцефалит может проявляться лимфоцитарным плеоцитозом (высоким количеством лимфоцитов, типа лейкоцитов, в спинномозговой жидкости), повышенным уровнем белка и низким или нормальным уровнем глюкозы. Однако показатели СМЖ могут быть нормальными у некоторых пациентов, особенно у иммунокомпрометированных. Это важная ловушка — нормальная спинномозговая жидкость не всегда означает отсутствие инфекции.

Вирусная культура из СМЖ имеет относительно низкую чувствительность, и предпочтительным является тестирование полимеразной цепной реакцией (ПЦР) — методом, обнаруживающим вирусный генетический материал. Цифры ясно это подтверждают:

• HSV выделяется из СМЖ только в 5% случаев (примерно 1 из 20), тогда как тестирование с амплификацией нуклеиновых кислот (NAAT) имеет чувствительность и специфичность выше 95% при энцефалите, вызванном HSV.
• При энцефалите, вызванном энтеровирусом, чувствительность культуры лучше — 65–75%, но она все еще значительно уступает NAAT (чувствительность выше 95%).
• Вирусная культура трудоемка и медленна, со сроками выделения до 8 дней для энтеровируса, что дополнительно ограничивает ее клиническую полезность.

ПЦР СМЖ обычно имеет хорошую чувствительность и специфичность, но точные показатели различаются для каждого вируса. Некоторые патогены, особенно арбовирусы (вирусы, передающиеся комарами и клещами), могут уже исчезнуть из крови до появления симптомов поражения головного мозга. Однако вирусемия может быть длительной у иммунокомпрометированных пациентов. ПЦР-панели позволяют быстро обнаружить несколько распространенных вирусов ЦНС одновременно.

Метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS)

Метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS) — это технология, которая считывает все нуклеиновые кислоты — ДНК и РНК — в образце СМЖ или ткани головного мозга. Она позволила врачам выявлять более широкий спектр патогенов по сравнению со старыми методами.

Проспективное многоцентровое исследование PDAID предоставило ключевые доказательства. Среди 204 пациентов с менингитом или энцефалитом mNGS выявил 22% инфекций (13 из 58), которые пропустило стандартное тестирование. Семь из этих результатов привели к изменению лечения.

Этот метод также выявлял редкие патогены, включая парвовирус 4, вирус гепатита E и астровирус, в случаях энцефалита, которые ранее оставались недиагностированными. Это инфекции, которые врачи раньше не могли идентифицировать.

Однако существуют реальные ограничения. Возможны ложноположительные результаты из-за загрязнителей окружающей среды, поэтому результаты необходимо интерпретировать тщательно. Высокое количество клеток в СМЖ — более 200 клеток/мл — может ограничивать чувствительность mNGS, поскольку подавляющий фон человеческой ДНК заглушает вирусный сигнал. mNGS не считается методом первого выбора из-за высокой стоимости, ограниченной доступности и потенциально длительного времени выполнения.

Тестирование на антитела (серология)

Серологическое тестирование — поиск антител к вирусу — остается важным для патогенов, которые плохо выявляются методом ПЦР. Однако есть важные оговорки.

Антитела могут отсутствовать в острой фазе инфекции, поэтому отрицательный результат раннего теста не исключает заболевание. Интерпретация также может быть осложнена антителами, оставшимися после предыдущих контактов с инфекцией. У пациентов с иммунодефицитом изначально менее вероятно формирование сильного антителного ответа.

Серология является предпочтительным методом тестирования для арбовирусов, включая вирус Западного Нила, поскольку чувствительность НААТ у пациентов с нормальным иммунитетом составляет менее 60%. Перекрестная реактивность между родственными группами вирусов может влиять на результаты, поэтому требуется подтверждение результатов с помощью специфичного для вируса теста на нейтрализующие антитела.

Исследование ликвора на IgM и IgG антитела к вирусу ветряной оспы (VZV), вирусу Эпштейна-Барр (EBV) и вирусу кори может быть рассмотрено, если подозрение остается высоким, несмотря на отрицательный результат ПЦР.

Визуализация головного мозга и электроэнцефалография (ЭЭГ)

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является предпочтительным методом визуализации по сравнению с компьютерной томографией (КТ), поскольку МРТ обладает лучшей чувствительностью и специфичностью. Определенные паттерны визуализации могут поддерживать диагноз конкретной вирусной инфекции, хотя результаты часто бывают неспецифичными. Важно отметить, что отрицательный результат визуализации не означает отсутствие заболевания.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) — тест, записывающий электрическую активность мозга, — выполняет несколько задач: поддерживает диагностику, контролирует наличие судорог и предоставляет прогностическую информацию.

Цифры демонстрируют, насколько полезной может быть ЭЭГ:

• Аномалии ЭЭГ выявляются в 85,8% случаев вирусного энцефалита, по сравнению с аномальными результатами исследования ликвора в 57,3% случаев.
• Энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса (ВПГ), вызывает характерные периодические латерализованные разряды (специфический электрический паттерн), что поддерживает диагноз при их выявлении.
• Результаты при других типах вирусного энцефалита, как правило, неспецифичны.
• Электросудорожная активность (судорожная активность, видимая только на ЭЭГ) может выявляться примерно у 40% пациентов с энцефалитом — примерно в 2 случаях из 5.
• Нормальная ЭЭГ является сильным предиктором выживаемости.

Биопсия головного мозга и новые методы диагностики

Биопсия головного мозга может стать необходимой, когда другие методы тестирования остаются неинформативными. Диагностическая эффективность составляет 88–90% для очаговых поражений ЦНС (аномальных участков мозговой ткани), при этом летальность от самой процедуры составляет всего 2–3%.

Врачам следует рассмотреть возможность биопсии в следующих ситуациях:

1. Присутствуют очаговые поражения ЦНС, а другие неинвазивные тесты отрицательны или дают противоречивые результаты.
2. Пациент не реагирует на эмпирическую терапию (лечение, назначенное до подтверждения диагноза).
3. Наблюдается быстро прогрессирующее неврологическое ухудшение без четкого диагноза.

Образцы мозговой ткани могут быть отправлены на ПЦР, посев и молекулярно-генетическое тестирование (mNGS).

Разрабатывается несколько новых методов диагностики:

• Анализ внеклеточной ДНК/РНК из плазмы — менее инвазивная альтернатива забору ликвора. Однако чувствительность зависит от вирусемии, которая встречается редко.
• Системное сканирование вирусных эпитопов (VirScan) — комплексный анализ антител ко всем известным человеческим вирусам с использованием секвенирования фаговой иммунопреципитации (PhIP-Seq). Метод все еще находится в стадии разработки и не доступен коммерчески. Сложность анализа и длительные сроки выполнения ограничивают его применение.
• Быстрая диагностика нуклеиновых кислот на основе CRISPR — находится в стадии разработки; использовалась в одном случае для диагностики инфекции японского энцефалита.
• Профили цитокинов и хемокинов — могут помочь различить инфекционные и неинфекционные причины, хотя они не специфичны для какого-либо одного вируса.

Диагностические особенности по каждому вирусу

В обзоре собраны данные о ликворе, визуализации и результатах тестов, позволяющие различить каждый вирус.

• HSV-1/HSV-2: высокое количество лимфоцитов, высокий уровень белка, нормальный уровень глюкозы. Чувствительность ПЦР превышает 95%. При визуализации выявляются поражения височной или нижней лобной доли. ПЦР может давать ложноотрицательный результат; при сохранении подозрения повторите тест через 3–7 дней. Ксантохромия (желтоватое окрашивание из-за распада крови) или повышенное количество эритроцитов могут быть поздними признаками. ЭЭГ показывает фронтотемпоральные периодические латерализованные разряды.
• VZV: высокое количество лимфоцитов, высокий уровень белка, нормальный уровень глюкозы. Чувствительность ПЦР составляет 80–95% у иммунокомпрометированных пациентов. При визуализации выявляется ишемия на границе серого и белого вещества.
• EBV: высокое количество лимфоцитов, высокий уровень белка, нормальный уровень глюкозы. Чувствительность ПЦР превышает 95% у иммунокомпрометированных пациентов. Часто вовлекаются оболочки мозга; визуализация может быть нормальной. EBV часто реактивируется (положительный результат ПЦР) без вызова заболевания. Количественное определение вирусной нагрузки может помочь различить истинное заболевание. IgM в ликворе может помочь в диагностике, но может давать ложноположительные результаты.
• CMV: количество лейкоцитов от нормального до повышенного с моноцитарным паттерном (моноцитов больше, чем лимфоцитов). Уровень белка от нормального до повышенного; глюкоза снижена. Чувствительность ПЦР составляет 82–100%. При визуализации выявляются перивентрикулярные поражения, эпендимит (воспаление внутренней оболочки мозга) и вентрикулит менее чем в 50% случаев. Обнаружение CMV в крови не доказывает и не исключает заболевание ЦНС.
• HHV-6: нормальное или слегка повышенное количество лимфоцитов, нормальный уровень глюкозы. Чувствительность ПЦР превышает 95%. При визуализации выявляется гиперинтенсивность лимбической системы (аномальный сигнал в области мозга, отвечающей за обработку эмоций); изменения часто запаздывают. ПЦР может быть положительной у здоровых людей, что затрудняет интерпретацию.
• HHV-7: высокое количество лимфоцитов, высокий уровень белка, нормальный уровень глюкозы. При визуализации выявляются неспецифические аномалии в коре, мозжечке и гиппокампе; findings часто запаздывают. Может представлять собой бессимптомную реактивацию.
• HHV-8: нормальные показатели ликвора, нормальный уровень глюкозы. Неспецифические данные визуализации (очень редко). Параметры ликвора плохо определены из-за крайней редкости случаев.
• Вирус JC (PML): нормальные показатели, менее 20 клеток. Уровень белка от нормального до повышенного. Чувствительность ПЦР превышает 95%. При визуализации выявляются гиперинтенсивные поражения на границе серого и белого вещества или в белом веществе ствола мозга, обычно мультифокальные. Диагноз опирается на клинические данные, результаты визуализации и ПЦР ликвора.
• Вирус BK: нормальные показатели ликвора, нормальный уровень глюкозы, высокое количество клеток (паттерн не указан). Данные визуализации вариабельны и неспецифичны.
• Энтеровирус: высокое количество лимфоцитов или нейтрофилов, уровень белка от нормального до повышенного, глюкоза от сниженной до нормальной. Чувствительность ПЦР превышает 95%. Визуализация обычно нормальная, но EV71 может вызывать поражения в дорсальной части ствола мозга, мозжечке и спинном мозге.

Вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2)

HSV использует ретроградный аксональный транспорт для закрепления в тройничном ганглии (скоплении нервных клеток около лица, служащем укрытием для вируса). Инфекция ЦНС может возникнуть после первичной инфекции или после реактивации из латентного состояния, используя тот же механизм обратного движения для заражения новых участков мозга. Вирус предпочитает височные доли и орбитофронтальную кору.

Реактивация вируса простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) из латентного состояния может провоцироваться связыванием с глюкокортикоидными рецепторами, что означает повышенный риск для пациентов, принимающих стероиды.

Насколько распространен ВПГ? Около 64% (примерно 2 из 3) и 13,2% (около 1 из 8) мирового населения в возрасте до 50 лет инфицированы ВПГ-1 и ВПГ-2 соответственно. Недавнее многоцентровое исследование выявило ВПГ как наиболее частую причину энцефалита у иммунокомпрометированных пациентов, на которую приходится 18% случаев — примерно 1 из 6.

ВПГ-1 является наиболее частой причиной герпетического энцефалита (ГЭ). Инфекция ВПГ-2 может возникать у иммунокомпрометированных пациентов и связана с 10% всех случаев ГЭ. ГЭ является наиболее частой причиной неэпидемического острого фокусного вирусного энцефалита.

Пациенты обычно предъявляют острые жалобы на лихорадку, энцефалопатию (нарушение функции мозга и спутанность сознания), неврологические дефициты и желудочно-кишечные симптомы. Симптомы могут прогрессировать в течение часов или дней.

Судороги часто встречаются при энцефалите, вызванном ВПГ-1, хотя они возникают реже у иммунокомпрометированных пациентов. ВПГ-2 чаще проявляется как рецидивирующий асептический менингит и с меньшей вероятностью вызывает долгосрочные неврологические проблемы.

Ставки высоки. Летальность составляет 70% (около 7 из 10 пациентов) при отсутствии лечения и остается высокой на уровне 28% (около 1 из 4) даже при лечении. До 27% выживших — примерно 1 из 4 — страдают неврологическими последствиями.

Диагностика основывается на исследовании ликвора, которое обычно показывает лимфоцитарный плеоцитоз с умеренным повышением уровня белка и нормальным уровнем глюкозы. ПЦР ВПГ в ликворе обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Однако сообщения о ложноотрицательных результатах ПЦР на ВПГ в первые 72 часа привели к рекомендации повторять исследование ПЦР ликвора через 3–7 дней, если подозрение на ГЭ сохраняется.

Визуализация головного мозга часто становится аномальной в течение 48 часов. КТ и МРТ могут показать асимметричную интенсивность сигнала в медиальных височных долях и экстрависочных областях. Стойкие изменения при визуализации позволяют отличить ГЭ от энцефалита, вызванного ВГЧ-6, который быстрее разрешается на снимках.

Лечение не должно ждать. Терапию следует начинать эмпирически при подозрении на ГЭ. Ацикловир назначается в течение 14–21 дня у иммунокомпрометированных пациентов. В ретроспективном обзоре летальность от ГЭ была в шесть раз выше у иммунокомпрометированных пациентов, а каждая задержка начала приема ацикловира на один день ассоциировалась с ухудшением функционального статуса.

Резистентность к ацикловиру может возникать у до 14% иммунокомпрометированных пациентов — примерно 1 из 7. Для этих пациентов можно рассмотреть фоскарнет. Вспомогательные кортикостероиды при отеке мозга иногда используются. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование дексаметазона, назначаемого в течение четырех дней, показало хороший профиль безопасности, хотя он не улучшил неврологические последствия. Лечение менингита, вызванного ВПГ, длится всего 10–14 дней, и переход на пероральные препараты является вариантом.

Существующей одобренной вакцины нет. Антивирусная профилактика ацикловиром или валацикловиром хорошо зарекомендовала себя для предотвращения мукокутанной реактивации ВПГ (язв на коже и слизистых оболочках) у иммунокомпрометированных пациентов и остается частью посттрансплантационных схем. Однако эта стратегия не изучалась специально для предотвращения ГЭ.

Вирус варицеллы-зостер (ВЗВ)

Большинство людей подвергаются воздействию ВЗВ к 9 годам, после чего вирус остается в латентном состоянии в дорсальных корешковых ганглиях (скопления нервных клеток рядом со спинным мозгом). Как и в случае с ВПГ, энцефалит, вызванный ВЗВ, может возникать при первичной инфекции или после реактивации.

Бремя у иммунокомпрометированных пациентов значительное. Иммунокомпрометированные пациенты составили 39% случаев энцефалита, вызванного ВЗВ — почти 2 из 5 — в датском когортном исследовании. Люди, живущие с ВИЧ, у которых уровень CD4+ ниже 200 клеток/мкл или которые имеют синдром иммунного восстановления (IRIS) (парадоксальное усиление воспаления по мере восстановления иммунной системы), находятся в группе наивысшего риска осложнений, связанных с ВЗВ, включая распространение в ЦНС.

Энцефалит, вызванный ВЗВ, обычно проявляется лихорадкой и энцефалопатией. Фокусные неврологические признаки и судороги встречаются реже, чем при ГЭ. Сыпь может присутствовать или отсутствовать — ее отсутствие не исключает заболевание.

ВЗВ может вызывать вазулопатию (повреждение кровеносных сосудов), особенно у иммунокомпрометированных лиц. Инфекция мозговых артерий может вызвать транзиторную ишемическую атаку, инсульт, аневризму и расслоение. Исходы хуже для иммунокомпрометированных пациентов: 24% имели плохие исходы (около 1 из 4), по сравнению с 11% (около 1 из 9) у других пациентов.

В ликворе наблюдается лимфоцитарный плеоцитоз с высоким уровнем белка и нормальным уровнем глюкозы. ПЦР ликвора обладает высокой чувствительностью на уровне 80–95% в популяции иммунокомпрометированных пациентов. МРТ может показать вовлечение височной доли, аналогичное ВПГ, но ВЗВ имеет характерные ишемические поражения на границе серого и белого вещества из-за его склонности повреждать кровеносные сосуды. Также могут наблюдаться множественные инфаркты в разных сосудистых бассейнах.

Задержка начала противовирусной терапии приводит к худшему прогнозу. Ацикловир является препаратом выбора для начального лечения, обычно назначается в более высокой дозе, чем при ГЭ (10–15 мг/кг против 10 мг/кг), поскольку ВЗВ менее чувствителен к этому препарату. Некоторые эксперты рекомендуют переход на пероральную терапию после клинического улучшения и разрешения лихорадки. Общая продолжительность составляет 7–10 дней, но она часто продлевается до 14–21 дня на основе мнения экспертов, особенно при наличии вазулопатии. Вспомогательные кортикостероиды можно рассмотреть, если присутствует вазулопатия.

Стратегии профилактики зависят от основного фактора риска пациента. Схемы профилактики ЦМВ у реципиентов трансплантата твердых органов часто достаточны для предотвращения ВЗВ, и данных недостаточно для рекомендации долгосрочной профилактики. Реципиентам аллогенной гемопоэтической трансплантации (ГТК) рекомендуется получать профилактику ацикловиром или валацикловиром в течение одного года после трансплантации, с продлением на основе учреждения и типа трансплантации.

Вакцинация обеспечивает частичную защиту. Эффективность вакцины против ветряной оспы составляет 80–85%, хотя эффективность может быть ниже у иммуносупрессированных пациентов. Рекомбинантная вакцина против опоясывающего лишая показывает эффективность около 70% в предотвращении реактивации вируса.

Вирус Эпштейна-Барр (EBV)

EBV поддерживает пожизненную латентность в В-лимфоцитах (иммунокомпетентных клетках, вырабатывающих антитела) и поражает более 90% взрослого населения. Большинство людей переносят его бессимптомно.

Ретроспективный когортный анализ 364 пациентов с энцефалитом в Китае выявил EBV в ПЦР-образцах в 23,6% случаев — примерно 1 из 4. Однако только 10,7% (примерно 1 из 9) были признаны случаями энцефалита, ассоциированного с EBV. Этот разрыв иллюстрирует центральную проблему: обнаружение вируса не всегда означает, что именно он вызывает заболевание.

Заболевания ЦНС, вызванные EBV, могут принимать различные формы: менингоэнцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит, острая мозжечковая атаксия, нейропатии и изменения поведения. Симптомы обычно неспецифичны, включая лихорадку, головную боль и энцефалопатию. Летальность может достигать 10% (примерно 1 из 10), но исход заболевания в целом благоприятный.

Энцефалит, вызванный EBV, отличается от посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (PTLD), которое обусловлено EBV и вызывает массивную пролиферацию инфицированных В-клеток, приводя к тяжелому инфильтративному процессу и неблагоприятному исходу. EBV также может быть ассоциирован с первичной лимфомой ЦНС у пациентов с ВИЧ-инфекцией или в анамнезе трансплантации. PTLD и первичная лимфома ЦНС выходят за рамки данного обзора.

При диагностике ликвор обычно показывает плеоцитоз с повышенным уровнем белка и сниженным уровнем глюкозы. Вот в чем проблема: положительный результат ПЦР на EBV в ликворе не всегда коррелирует с энцефалитом, вызванным EBV. EBV обнаруживается у до 24% пациентов (примерно 1 из 4) с острым энцефалитом другой этиологии, что затрудняет интерпретацию.

Количественная ПЦР может помочь в дифференциальной диагностике:

• Высокая вирусная нагрузка EBV при плеоцитозе — указывает на энцефалит, вызванный EBV
• Высокая вирусная нагрузка EBV при низком количестве лейкоцитов — указывает на лимфому ЦНС
• Низкая вирусная нагрузка EBV при низком количестве лейкоцитов — указывает на постинфекционный энцефалит или бессимптомную реактивацию

Наличие IgM к EBV в ликворе может соответствовать заболеванию ЦНС. Однако антитела могут также обнаруживаться из-за контаминации ликвора после люмбальной пункции (процедуры взятия образца спинномозговой жидкости) или проникновения антител через поврежденный гематоэнцефалический барьер.

Что это означает для пациентов

Главное сообщение для пациентов заключается в том, что иммунный статус определяет риск, клиническую картину и исход. Тот же вирус, который вызывает легкое заболевание у здорового человека, может вызвать тяжелую инфекцию головного мозга у человека с ослабленной иммунной системой.

Риск не случаен. Он связан с конкретными дефектами иммунитета:

• ВИЧ-инфекция со счетом CD4+ ниже 50 клеток/мкл повышает риск цитомегаловируса (ЦМВ); ниже 200 клеток/мкл повышает риск вируса JC и опоясывающего лишая (VZV).
• В одном исследовании пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, риск вирусного энцефалита после трансплантации составил 1,2% (примерно 1 из 83), а систематический обзор указал на повышенную летальность до 37% по сравнению со здоровым населением.
• Натализумаб повышает риск развития ПМЛ, вызванной вирусом JC.
• Ритуксимаб повышает риск энтеровирусной инфекции, парвовируса B19 и ПМЛ.

Симптомы могут быть смазанными. У иммунокомпрометированных пациентов чаще наблюдается атипичная клиническая картина, и их ликвор может выглядеть нормальным даже при наличии инфекции. Это означает, что клиницисты должны иметь более низкий порог для назначения тестирования, а пациенты должны своевременно сообщать о новых неврологических симптомах.

Задержка в лечении имеет измеримые последствия. При герпетическом энцефалите каждая задержка в начале терапии ацикловиром на один день ухудшает функциональный статус. При опоясывающем лишае (VZV) задержка противовирусного лечения приводит к худшему прогнозу. В таких ситуациях скорость имеет большее значение, чем абсолютная уверенность.

Наконец, молекулярно-генетическое тестирование имеет две стороны медали. Оно позволяет выявлять больше вирусов, чем когда-либо прежде, однако положительный результат не всегда означает наличие заболевания. Это особенно верно для вируса Эпштейна–Барр, который обнаруживается в до 24% случаев энцефалита, вызванного другими причинами. Врачи должны сопоставлять результаты тестов с клиническими данными и результатами визуализации, чтобы принять правильное решение.

Ограничения и пробелы в знаниях

В обзоре выделяются несколько важных пробелов и формулируются предостережения.

Во-первых, варианты лечения остаются ограниченными. Эффективные противовирусные препараты существуют лишь для части этих вирусов, и во многих случаях выздоровление зависит от восстановления иммунитета — что может быть невозможно или затруднительно в зависимости от основного диагноза пациента.

Во-вторых, молекулярно-генетическое тестирование может давать результаты с неясной значимостью. Вирусы могут быть выявлены в ЦНС без четкого подтверждения их патогенности, то есть их присутствие может не вызывать заболевание.

В-третьих, секвенирование нового поколения имеет практические недостатки: высокая стоимость, ограниченная доступность, длительное время выполнения, уязвимость к загрязнению окружающей среды и снижение чувствительности при количестве клеток в ликворе более 200 клеток/мл.

В-четвертых, серология менее надежна у иммунокомпрометированных пациентов, которые реже вырабатывают сильный антителный ответ. Отрицательные результаты тестов на антитела не позволяют достоверно исключить инфекцию.

В-пятых, некоторые профилактические стратегии не изучались непосредственно по отношению к наиболее значимому исходу. Противовирусная профилактика ацикловиром или валацикловиром предотвращает высыпания простого герпеса на коже и слизистых оболочках, но не изучалась специально для профилактики энцефалита, вызванного простым герпесом.

В-шестых, данное понятное пациентам резюме охватывает части обзора, касающиеся иммунных механизмов, диагностики, простого герпеса, вируса ветряной оспы и вируса Эпштейна–Барр. Полный обзор также рассматривает дополнительные оппортунистические вирусные патогены, упомянутые в его аннотации и ключевых словах, включая цитомегаловирус, вирус JC и вирус кори. Читателям следует обратиться к оригинальной статье для ознакомления с этими разделами.

Практические рекомендации для пациентов

1. Знайте свой иммунный статус. Если у вас ВИЧ-инфекция, уточните уровень CD4+ клеток. Пороговые значения риска имеют значение — уровень ниже 200 клеток/мкл повышает риск заражения вирусом JC и вирусом ветряной оспы, а уровень ниже 50 клеток/мкл повышает риск цитомегаловирусной инфекции.
2. Немедленно сообщайте о новых неврологических симптомах. Лихорадка с спутанностью сознания, новая слабость, судороги, необычные головные боли или изменения личности требуют срочной оценки — даже если вы чувствуете себя лишь слегка нездоровым.
3. Не полагайте, что нормальный результат теста означает отсутствие заболевания. Показатели ликвора могут быть в норме у иммунокомпрометированных пациентов, а ранние результаты ПЦР на простой герпес могут быть ложноотрицательными. Может потребоваться повторное тестирование через 3–7 дней.
4. Начинайте лечение рано при высоком подозрении. Врачи должны назначать ацикловир эмпирически при подозрении на энцефалит, вызванный простым герпесом. Каждый день задержки ухудшает прогноз.
5. Уточняйте вопрос профилактики. Если вам пересадили стволовые клетки, спросите, следует ли вам принимать ацикловир или валацикловир в течение одного года. Если вы принимаете натализумаб или ритуксимаб, спросите, как контролируется ваш риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
6. Обсудите вакцинацию. Вакцина против ветряной оспы имеет эффективность 80–85%, а рекомбинантная вакцина против опоясывающего лишая — около 70%, хотя защита может быть ниже у иммуносупрессированных пациентов. Ваша медицинская команда должна определить время вакцинации с учетом вашего лечения.
7. Уточните, целесообразно ли расширенное тестирование. Иммунокомпрометированным пациентам следует проводить тестирование раньше и шире — включая цитомегаловирус, HHV-6, HHV-7, вирус JC, лимфоцитарный хориоменингитный вирус (LCMV) и вирус Западного Нила — чем пациентам со здоровой иммунной системой.

Часто задаваемые вопросы

Почему вирусные инфекции головного и спинного мозга более опасны для людей с ослабленным иммунитетом?

У людей, чья иммунная защита снижена из-за заболевания или лечения, эти инфекции встречаются гораздо чаще и представляют значительно большую опасность, чем у людей со здоровой иммунной системой. Симптомы часто бывают легкими, неясными или малозаметными, что задерживает постановку диагноза и усложняет лечение. Эффективные противовирусные препараты существуют лишь для некоторых из этих вирусов, а выздоровление часто зависит от восстановления собственной иммунной системы.

Какие симптомы должны заставить меня обратиться за срочной помощью, если моя иммунная система ослаблена?

Немедленно сообщайте о новых неврологических симптомах. Лихорадка с спутанностью сознания, новая слабость, судороги, необычные головные боли или изменения личности требуют срочной оценки, даже если вы чувствуете себя лишь слегка нездоровым. У пациентов с ослабленным иммунитетом часто отсутствуют классические признаки инфекции головного мозга, поэтому симптомы могут быть неясными. Врачи должны иметь более низкий порог для назначения обследований в этой группе.

Может ли нормальный анализ спинномозговой жидкости означать, что у меня нет инфекции головного мозга?

Нет. Количество клеток в спинномозговой жидкости может быть нормальным у некоторых пациентов, особенно у тех, кто имеет ослабленный иммунитет, поэтому нормальная спинномозговая жидкость не всегда означает отсутствие инфекции. Результаты ПЦР на простой герпес (HSV) на ранних этапах также могут быть ложноотрицательными, и при сохранении подозрений может потребоваться повторное исследование ПЦР спинномозговой жидкости через 3–7 дней.

Что означает мой показатель CD4+ для риска этих инфекций?

Риск зависит от конкретных иммунных нарушений. У людей, живущих с ВИЧ, уровень CD4+ ниже 200 клеток на микролитр повышает риск заражения вирусом JC и вирусом ветряной оспы (varicella zoster virus), а уровень ниже 50 клеток на микролитр повышает риск цитомегаловируса. Обсудите со своей медицинской командой ваш показатель CD4+ и что он означает для вас.

Как диагностируется вирусная инфекция головного мозга и какие обследования мне могут назначить?

Анализ спинномозговой жидкости остается основой диагностики, дополненной визуализацией головного мозга, тестированием на антитела и иногда биопсией мозга. Пациентам с ослабленным иммунитетом необходимо расширенное обследование на более ранних этапах: к тестам первого уровня для простого герпеса 1 типа (HSV-1), простого герпеса 2 типа (HSV-2), вируса ветряной оспы и энтеровирусов добавляются исследования на цитомегаловирус, HHV-6, HHV-7, вирус JC, вирус лимфоцитарного хориоменингита и вирус Западного Нила.

Почему так важно начать лечение быстро?

Скорость важнее определенности. При энцефалите, вызванном простым герпесом, каждая задержка в начале лечения ацикловиром на один день была связана с ухудшением функционального состояния, а смертность у пациентов с ослабленным иммунитетом оказалась в шесть раз выше согласно ретроспективному обзору. При энцефалите, вызванном вирусом ветряной оспы, задержка противовирусного лечения приводит к худшему прогнозу. Лечение следует начинать эмпирически при подозрении на энцефалит, вызванный простым герпесом.

Если тест обнаруживает вирус в моей спинномозговой жидкости, всегда ли это означает, что он вызывает мое заболевание?

Нет. Молекулярно-генетическое тестирование выявляет больше вирусов, чем когда-либо прежде, но положительный результат не всегда означает наличие заболевания. Это особенно верно для вируса Эпштейна-Барр, который был обнаружен у до 24 процентов пациентов с острым энцефалитом, вызванным другими причинами. Врачи должны сочетать результаты тестов с клиническими данными и результатами визуализации, чтобы принять правильное решение.

Когда человеку с ослабленной иммунной системой и подозрением на вирусную инфекцию головного или спинного мозга следует получить второе мнение?

Обратитесь за вторым мнением, когда диагноз неясен или результаты тестов неоднозначны. У пациентов с ослабленным иммунитетом часто бывают легкие или необычные симптомы, а количество клеток в спинномозговой жидкости может быть нормальным даже при наличии инфекции. Результаты ПЦР на простой герпес на ранних этапах могут быть ложноотрицательными, поэтому может потребоваться повторное тестирование через 3–7 дней. Раннее расширенное обследование на ЦМВ, HHV-6, HHV-7, вирус JC, LCMV и вирус Западного Нила рекомендуется этим пациентам. Второе мнение поможет подтвердить диагноз и проверить, завершены ли обследования и лечение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Opportunistic CNS Viral Infections in Immunocompromised Patients.

Authors: Giuliani AAM, Law N.

Publication details: Viruses, 2026, volume 18, article 800. Published 20 July 2026. The article is open access, distributed under the terms of the Creative Commons Attribution (CC BY) license. Academic editor: Carlo Contini.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace personalized medical advice. Patients with weakened immune systems should discuss any neurologic symptoms and prevention strategies with their own care team.