Оценка риска ПМЛ при лечении натализумабом рассеянного склероза

Содержание

• Основные моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Ключевые результаты: подробные данные со всеми цифрами
• Практика снижения рисков: как врачи управляют рисками
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования: чего не удалось доказать
• Рекомендации для пациентов: практические советы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные моменты

• Частота случаев ПМЛ снижалась на 23% ежегодно после внедрения руководящих принципов снижения рисков в 2013 году.
• До 2013 года частота случаев ПМЛ увеличивалась на 45,3% каждый год среди пациентов, принимавших натализумаб.
• У более молодых пациентов (до 30 лет) риск развития ПМЛ был более чем на 80% ниже, чем у пожилых пациентов.
• Большинство случаев ПМЛ возникали после 3 и более лет лечения; риск сохраняется в течение 6 месяцев после прекращения терапии.
• Уровень смертности среди пациентов с ПМЛ составил 24,4% в рамках данного исследования.

Введение: почему это исследование важно

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это редкая, но серьезная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом Джона Каннингема (ВДК), которая поражает людей с ослабленной иммунной системой. Для пациентов с рассеянным склерозом, получающих лечение натализумабом (торговое название Tysabri), риск ПМЛ является главной опасностью терапии с момента сообщения первых случаев в 2005 году.

Натализумаб высокоэффективен в контроле воспаления при рассеянном склерозе, предотвращая проникновение иммунных клеток в головной и спинной мозг. Однако этот же механизм повышает уязвимость к инфекции вирусом Джона Каннингема в головном мозге. До этого исследования эксперты задавались вопросом, почему знание факторов риска прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии не привело к снижению частоты инфекций, несмотря на внедрение стратегий управления риском.

Это исследование французского регистра изучало, изменилась ли частота случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии после 2013 года, когда рекомендации по минимизации риска стали широко применяться. Результаты предоставляют важные доказательства относительно того, защищают ли текущие меры безопасности пациентов эффективно.

Методы исследования: как проводилось исследование

Исследователи проанализировали данные Французского регистра рассеянного склероза (OFSEP), собранные с апреля 2007 года по декабрь 2016 года. Этот всеобъемлющий регистр включает информацию из центров экспертизы по рассеянному склерозу и сетей неврологов по всей Франции, представляя более половины всех пациентов с рассеянным склерозом в стране.

В исследование вошли 6318 пациентов, получивших хотя бы одну инфузию натализумаба, что создало существенную базу данных для анализа. Пациенты наблюдались с момента их первой инфузии натализумаба до либо постановки диагноза прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, либо прекращения лечения плюс шесть месяцев (поскольку прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия может развиться после прекращения лечения), или до их последней клинической оценки.

Исследователи изначально выявили 61 потенциальный случай прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, но после тщательной валидации, включавшей связь с центрами лечения для подтверждения, они подтвердили 45 определенных случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии согласно установленным диагностическим критериям. Анализ исключил подозреваемые, но не подтвержденные случаи, а также случаи, произошедшие после 2016 года, чтобы обеспечить точность данных.

Статистические методы включали расчет сырых показателей заболеваемости и использование моделей пуассоновской регрессии для оценки ежегодных изменений риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии с поправкой на пол и возраст на момент начала лечения. Исследователи специально сравнивали периоды до и после января 2013 года, чтобы оценить влияние стратегий снижения риска.

Ключевые результаты: подробные результаты со всеми цифрами

В популяцию исследования вошли 6318 пациентов, получавших натализумаб, из которых 74,1% (4682) составляли женщины. Средний возраст начала рассеянного склероза составил 28,5 лет, а пациенты получали натализумаб в среднем в течение 39,6 месяцев. Примерно 21,7% (1372 пациента) ранее принимали иммуносупрессивные препараты, что повышает риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

В течение 22414 человеко-лет воздействия натализумаба (представляющих общее время, когда все пациенты находились на лечении), исследователи выявили 45 подтвержденных случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Это привело к общему показателю заболеваемости 2,00 случая на 1000 пациенто-лет (95% ДИ, 1,46-2,69).

Наиболее значимый результат проявился при сравнении временных периодов. До 2013 года заболеваемость прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией резко возрастала на 45,3% каждый год (IRR, 1,45; 95% ДИ, 1,15-1,83; P = .001). Однако после 2013 года тенденция резко изменилась, с ежегодным снижением заболеваемости на 23,0% (IRR, 0,77; 95% ДИ, 0,61-0,97; P = .03).

Дополнительные важные результаты включают:

• У более молодых пациентов (до 30 лет) риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии был значительно ниже — снижение более чем на 80% по сравнению с пожилыми пациентами
• Большинство случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии произошло после длительного лечения: 1 случай в первый год, 3 во второй год, 5 в третий год, 18 в четвертый год и 18 после 4 лет
• 8 случаев (17,7%) развились после прекращения приема натализумаба (5 в течение 3 месяцев, 3 между 3-6 месяцами)
• Период наивысшего риска приходился на четвертый год лечения, с 6,1 случая на 1000 пациентов (95% ДИ, 3,2-8,99)
• 22,2% пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией ранее принимали иммуносупрессивные препараты
• Смертность среди пациентов с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией составила 24,4% (11 пациентов)

Хотя данные за 2017-2018 годы не были полностью включены в формальный анализ, исследователи отметили 5 случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии в 2017 году и только 2 в 2018 году, что согласуется с тенденцией к снижению.

Практики снижения риска: как врачи управляют риском

Исследователи опросили 34 лечебных учреждения об их практике управления риском ПМЛ, на что ответили 97,1%. Результаты показывают последовательное внедрение мер безопасности:

Все учреждения сообщили о использовании тестирования на вирус JC в лечении пациентов, при этом 97,1% проводят тестирование при начале терапии натализумабом. Для пациентов с отрицательным результатом теста на вирус JC 90,9% учреждений проводят повторное тестирование каждые 6 месяцев, а 81,8% выполняют МРТ-мониторинг ежегодно.

Для пациентов с положительным результатом теста на вирус JC и низким уровнем антител 75% учреждений проводят повторное тестирование каждые 6 месяцев, а 87,5% увеличивают частоту МРТ (ежеквартально или раз в полгода). Для пациентов с высоким риском и положительным результатом теста на вирус JC 93,1% учреждений выполняют МРТ каждые 3 месяца, а 41,9% систематически отменяют натализумаб после 24 месяцев лечения.

Три учреждения (9,1%) сообщили, что никогда не используют натализумаб у пациентов с положительным результатом теста на вирус JC, что отражает осторожный подход к управлению риском.

Клинические последствия: Что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет обнадеживающие доказательства того, что текущие стратегии управления риском эффективно снижают заболеваемость рассеянным склерозом среди пользователей натализумаба. Ежегодное снижение случаев ПМЛ на 23% после 2013 года strongly suggests, что тестирование на вирус JC и соответствующий мониторинг защищают пациентов.

Для пациентов с рассеянным склерозом, рассматривающих возможность терапии натализумабом или находящихся на ней, эти выводы подтверждают важность регулярного тестирования на вирус JC и МРТ-мониторинга. Исследование подтверждает, что у более молодых пациентов риск ПМЛ значительно ниже, что может влиять на решения о лечении для разных возрастных групп.

Данные также подчеркивают, что риск сохраняется до шести месяцев после прекращения приема натализумаба, что подчеркивает необходимость сохранения бдительности даже после отмены лечения. Вывод о том, что большинство случаев ПМЛ возникали после нескольких лет лечения, объясняет, почему врачи более внимательно наблюдают за пациентами при увеличении продолжительности терапии.

Это исследование подтверждает текущую практику стратифицированного по риску ведения, при которой интенсивность мониторинга зависит от статуса вирус JC и уровня антител. Пациенты могут быть уверены, что эти основанные на доказательствах практики эффективно снижают риск серьезных осложнений.

Ограничения исследования: Что исследование не смогло доказать

Хотя это исследование предоставляет убедительные доказательства, у него есть несколько ограничений. Будучи наблюдательным исследованием, оно может показать ассоциацию, но не может окончательно доказать, что стратегии снижения риска вызвали снижение заболеваемости ПМЛ. Другие факторы могли способствовать снижению.

Сбор данных завершился в 2016 году для обеспечения точности, что означает, что более недавние тенденции не были полностью отражены в формальном анализе. Однако отмеченное снижение до 2 случаев в 2018 году предполагает, что положительная тенденция продолжается.

Исследование не смогло учесть все возможные смешивающие факторы, которые могут влиять на риск ПМЛ. Кроме того, оценки условной вероятности для более длительных периодов лечения имеют широкие доверительные интервалы из-за меньшего числа пациентов, продолжающих лечение более четырех лет.

Наконец, исследование проводилось во Франции, и практики могут отличаться в других странах, хотя биологические механизмы риска ПМЛ будут схожими во всем мире.

Рекомендации для пациентов: Практические советы

На основе этого исследования пациентам с рассеянным склерозом, использующим или рассматривающим натализумаб, следует:

1. Обеспечить регулярное тестирование на вирус JC в соответствии с рекомендациями вашего невролога — обычно каждые 6 месяцев, если первоначальный результат отрицательный
2. Соблюдать запланированный МРТ-мониторинг — обычно ежегодно для пациентов с низким риском, чаще для пациентов с высоким риском
3. Обсудить ваш индивидуальный профиль риска с вашим врачом, учитывая такие факторы, как продолжительность лечения, возраст и предыдущее использование иммуносупрессоров
4. Сохранять бдительность в течение нескольких месяцев после прекращения приема натализумаба, так как риск ПМЛ сохраняется
5. Немедленно сообщите своей медицинской команде о любых новых неврологических симптомах, включая изменения зрения, речи, силы мышц или координации

Помните, что хотя ПМЛ является серьезным заболеванием, риск его развития значительно снизился благодаря современным стратегиям ведения пациентов. Натализумаб остается высокоэффективным препаратом для многих пациентов с рассеянным склерозом, и данные исследования подтверждают целесообразность его дальнейшего применения при соблюдении соответствующих мер безопасности.

Часто задаваемые вопросы

Почему риск ПМЛ сохраняется после отмены натализумаба?

В ходе исследования было выявлено, что 8 из 45 случаев ПМЛ (17,7%) развились после прекращения приема натализумаба, причем 5 случаев произошли в течение первых 3 месяцев, а 3 — в период от 3 до 6 месяцев. Это связано с тем, что иммунной системе требуется время для восстановления, и инфекция вирусом Джона Каннингема могла уже начаться. Поэтому врачи рекомендуют продолжать мониторинг в течение шести месяцев после прекращения лечения.

Как часто следует проходить тестирование на вирус JC во время приема натализумаба?

Согласно исследованию, 97,1% центров лечения проводят тестирование на вирус JC при начале терапии натализумабом. У пациентов с отрицательным результатом теста на вирус JC 90,9% центров повторно проводят тестирование каждые 6 месяцев. У пациентов с положительным результатом и низким уровнем антител 75% центров также проводят повторное тестирование каждые 6 месяцев. Регулярное тестирование помогает врачам оценивать риск ПМЛ и соответствующим образом корректировать частоту мониторинга.

Каков риск развития ПМЛ в первый год лечения натализумабом?

Исследование показало, что риск ПМЛ в первый год очень низок: за этот период был зарегистрирован лишь 1 случай. Большинство случаев возникли после длительного лечения: 3 случая во второй год, 5 — в третий год, 18 — в четвертый год и 18 случаев после четырех лет терапии. Наиболее высокий риск наблюдался в течение четвертого года: 6,1 случая на 1000 пациентов.

Каков общий риск развития ПМЛ при приеме натализумаба?

Общий риск развития ПМЛ у пациентов, получающих натализумаб, составляет около 2 случаев на 1000 пациенто-лет. Это означает, что из 1000 пациентов, получающих лечение в течение одного года, примерно у 2 разовьется ПМЛ. Риск не является равномерным и варьируется в зависимости от продолжительности лечения, возраста и предшествующего применения иммуносупрессоров.

Как возраст влияет на риск развития ПМЛ при приеме натализумаба?

У более молодых пациентов, в частности у лиц моложе 30 лет, риск ПМЛ значительно ниже — снижение более чем на 80% по сравнению с пожилыми пациентами. Эта возрастная разница может влиять на принятие решений о лечении, поскольку молодые люди сталкиваются с гораздо меньшим риском этой серьезной инфекции головного мозга.

Какова летальность при ПМЛ у пациентов, получающих натализумаб?

Уровень летальности среди пациентов, получавших натализумаб и заболевших ПМЛ, составил 24,4%, то есть примерно каждый четвертый пациент с ПМЛ погиб. Это подчеркивает серьезность инфекции, хотя общий риск ПМЛ низок и продолжает снижаться благодаря современным стратегиям управления рисками.

Как часто следует проводить МРТ-мониторинг у пациентов, принимающих натализумаб?

Частота МРТ-мониторинга зависит от статуса по вирус JC и уровня риска. У пациентов с отрицательным результатом теста на вирус JC большинство центров проводят МРТ ежегодно. У пациентов с положительным результатом и низким уровнем антител около 87,5% центров увеличивают частоту проведения МРТ до одного раза в квартал или раз в полгода. У пациентов с высоким риском и положительным результатом теста на вирус JC 93,1% центров проводят МРТ каждые 3 месяца.

Стоит ли получать второе мнение перед началом или продолжением лечения натализумабом при рассеянном склерозе с учетом риска ПМЛ?

Второе мнение поможет вам взвесить преимущества натализумаба против его риска развития ПМЛ, который варьируется в зависимости от возраста, продолжительности лечения и предшествующего применения иммуносупрессоров. Риск очень низок в первый год, но возрастает после трех лет терапии и сохраняется в течение шести месяцев после прекращения приема препарата. У молодых пациентов риск более чем на 80% ниже. Второе мнение может подтвердить ваш профиль риска и обеспечить соответствие вашего плана мониторинга — частоты тестирования на вирус JC и проведения МРТ — текущим рекомендациям. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Incidence and Risk Stratification Among Natalizumab Users in France

Authors: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al

Publication: JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research originally published in JAMA Neurology. It preserves all significant findings, data points, and conclusions from the scientific study while making the information accessible to educated patients.