Химиотерапия во время беременности: применение адриамицина для лечения рака молочной железы при сохранении здоровья сердца

Оглавление

• Ключевые моменты
• Понимание рака молочной железы, ассоциированного с беременностью
• Клинический случай: мать близнецов столкнулась с раком молочной железы
• Как был организован этот клинический случай
• Ключевые выводы: что показали результаты лечения
• Ответы на важные вопросы о PABC
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения данного отчета
• Рекомендации для пациентов и медицинских команд
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Химиотерапия адриамицином была безопасно проведена во втором триместре беременности двойней без изменений функции сердца матери в период лечения.
• У пациентки была предшествующая кардиомиопатия с фракцией выброса 45–50%, что делало беременность высоко рисковой и требовало тщательного кардиологического мониторинга.
• Кардиопротекторное лечение карведилолом было начато до химиотерапии, а функция сердца оставалась стабильной на протяжении всех четырех курсов.
• У обоих близнецов, родившихся на 32-й неделе, после рождения были нормальные результаты эхокардиографии, не показавшие немедленных признаков кардиотоксичности от препарата.
• После родов функция сердца матери снизилась до 40–45%, что потребовало коррекции медикаментозной терапии, подчеркивая необходимость продолжения кардиологического наблюдения в послеродовом периоде.

Понимание рака молочной железы, ассоциированного с беременностью

Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью (PABC), определяется как рак молочной железы, диагностированный во время беременности или в течение одного года после родов. Это особенно сложная ситуация, поскольку врачам необходимо учитывать как здоровье матери, так и безопасность нерожденного ребенка. Согласно национальному голландскому исследованию (Suelmann et al., 2021), у женщин с PABC часто наблюдаются более агрессивные особенности опухоли по сравнению с небеременными женщинами того же возраста. Несмотря на это, прогноз для пациенток с PABC не обязательно хуже — если стандартное лечение оказывается своевременно.

Лечение обычно включает хирургическое вмешательство, химиотерапию и другие виды терапии, но каждый этап должен быть тщательно спланирован во времени, чтобы не навредить плоду. Одна из главных проблем, связанных с некоторыми препаратами для химиотерапии, особенно с антрациклинами, такими как адриамицин, заключается в их потенциальной способности повреждать сердце (состояние, называемое кардиотоксичностью). Именно поэтому кардиоонкология — специальность, сосредоточенная на здоровье сердца у пациентов с раком — играет столь важную роль в ведении пациенток с PABC.

Цель обучения, которой руководствовались авторы данного клинического случая, заключалась в снижении сердечно-сосудистой заболеваемости у беременных пациенток, получающих кардиотоксичную химиотерапию, за счет регулярного наблюдения и междисциплинарного подхода.

Клинический случай: Мать близнецов столкнулась с раком молочной железы

В данном клиническом случае описывается 39-летняя женщина (gravida 4, para 3, что означает четыре беременности и три предыдущих живорождения), которая вынашивала близнецов. На сроке 8 недель гестации она обратилась к врачам с образованием в правой молочной железе и периодическими кровянистыми выделениями из соска, которые присутствовали около года. В ее анамнезе были значимые заболевания, включая ожирение с индексом массы тела (ИМТ) 45,4 кг/м² и медикаментозно контролируемую эссенциальную артериальную гипертензию (высокое кровяное давление). У нее не было семейной истории рака молочной железы или яичников, не было истории злоупотребления психоактивными веществами, она не курила и употребляла алкоголь лишь изредка.

Биопсия образования в молочной железе выявила опухоль, которая была «слабоположительной по рецептору эстрогена» (5%), «положительной по рецептору прогестерона» (13%), «отрицательной по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2)» и положительной по признаку вовлечения лимфатических узлов. Рак был классифицирован как рак молочной железы, ассоциированный с беременностью, стадии IIb. Ей предложили прерывание беременности из-за высокого риска как со стороны рака, так и со стороны многоплодной беременности, но она отказалась. Вместо этого она выбела пройти радикальную правую мастэктомию (полное удаление ткани молочной железы) с диссекцией подмышечных лимфатических узлов на сроке 11 недель гестации.

Из-за высокопрогностических особенностей ее рака онкологическая команда планировала начать адъювантную химиотерапию (лечение после операции для снижения риска рецидива рака) начиная с 15 недель гестации. План предусматривал 4 цикла адриамицина и циклофосфамида (известных как химиотерапия AC), которые вводились каждые 3 недели.

Как был веден этот клинический случай

Перед началом химиотерапии было выполнено эхокардиографическое исследование (УЗИ сердца). Оно выявило неожиданный результат: у пациентки был установлен новый диагноз кардиомиопатии — заболевания сердечной мышцы — с фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) 45%–50%. Фракция выброса измеряет процент крови, который сердце выталкивает за одно сокращение; нормальное значение обычно составляет 55% или выше. Ее ЛЖ также был сильно расширен (увеличен в размерах). У нее были лишь легкие симптомы (функциональный класс I–II по NYHA), что означало комфортное состояние в покое, но наличие некоторых ограничений при обычной физической активности.

Было проведено тщательное обследование, включая общий анализ крови, полный метаболический профиль, исследования функции щитовидной железы, исследования обмена железа, электрокардиограмму (ЭКГ) и ограниченный генетический тест. После исключения других причин единственным оставшимся диагнозом был идиопатическая кардиомиопатия — заболевание сердечной мышцы неизвестного происхождения. Команда рассчитала ее риск с помощью утвержденных инструментов. Примечательно, что шкалы CARPREG II (Cardiac Disease in Pregnancy Study) и модифицированная шкала Всемирной организации здравоохранения (mWHO) указывают, что беременность является высокопрогностической у пациенток с ЛФВ ниже 45% и даже противопоказана при ЛФВ ниже 30%. Ее ЛФВ 45–50% поместило ее в категорию более высокого риска.

После тщательных обсуждений между пациенткой, онкологической командой и кардиоонкологической командой перед началом химиотерапии для обеспечения кардиопротекции был начат прием карведилола (препарата для лечения сердечной недостаточности) по 12,5 мг два раза в день. Этот препарат может помочь защитить сердце от повреждающего действия антрациклинов.

Во время каждого из 4 циклов химиотерапии AC команды кардиоакушерства и кардиоонкологии проводили регулярное наблюдение, измеряя результаты эхокардиографии матери, уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP, маркер сердечного напряжения) и тропонин (маркер повреждения сердечной мышцы). Ведение ее беременности осуществляли специалисты по медицине матери и плода, при этом серия ультразвуковых исследований плода — все они были нормальными.

После взвешивания рисков отсрочки дальнейшего лечения рака против рисков преждевременных родов было принято совместное решение о досрочном рождении близнецов на сроке 32 недели гестации. Поскольку пациентка запросила кесарево сечение, чтобы избежать увеличения нагрузки (постнагрузки) на сердце во время вагинальных родов, и поскольку команда кардиоакушерства поддержала этот подход, в качестве способа родоразрешения было выбрано кесарево сечение.

Ключевые выводы: Что показало лечение

Пациентка перенесла все четыре цикла химиотерапии AC без каких-либо изменений фракции выброса левого желудочка от исходного уровня. У нее не было симптомов сердечной недостаточности на протяжении всей беременности. Все серии ультразвуковых исследований плода были нормальными.

Близнецы — мальчик и девочка — родились на 32-й неделе без осложнений. Их баллы по шкале Апгар (быстрая оценка здоровья новорожденного) были следующими:

• Мальчик: баллы по шкале Апгар 5 в 1 минуту и 7 в 5 минут
• Девочка: баллы по шкале Апгар 8 в 1 минуту и 7 в 5 минут

Поскольку дети подверглись воздействию адриамицина внутриутробно, обоим младенцам было выполнено педиатрическое эхокардиографическое исследование. Ни у одного из младенцев не было выявлено никаких признаков кардиотоксичности.

Однако после родов фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) матери снизилась до 40%–45%. Дозировки препаратов для лечения сердечной недостаточности были соответствующим образом скорректированы:

• Карведилол был увеличен до 25 мг дважды в день
• Был добавлен сакубитрил/валсартан в дозе 24/26 мг дважды в день
• Был добавлен спиронолактон в дозе 25 мг один раз в день

Она также жаловалась на боль в груди после родов, что стало показанием для проведения коронарографии на основе компьютерной томографии (КТ). Это исследование исключило эпикардиальную ишемическую болезнь сердца (закупорку крупных сердечных артерий) и спонтанную диссекцию коронарной артерии (разрыв стенки артерии). Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца не выявила признаков отсроченного контрастирования (что указывало бы на фиброз или перенесенный инфаркт миокарда), а также гипертрофии левого желудочка (что могло бы свидетельствовать о гипертонической болезни сердца). Затем врачи рассмотрели возможность наличия микроангиопатии — заболевания мелких кровеносных сосудов сердца. Были назначены изосорбида мононитрат 30 мг один раз в день и аспирин 81 мг один раз в день, после чего боль в груди у пациентки значительно уменьшилась.

Послеродовые сканирующие исследования — включая остеосцинтиграфию и КТ брюшной полости и грудной клетки — не выявили метастазов (распространения рака). Затем она начала еженедельную химиотерапию паклитакселом, пройдя еще 11 циклов для достижения общей суммы в 12 циклов, после чего перешла к эндокринной терапии (гормонотерапии), которая планируется на срок от 5 до 10 лет. После родов пациентка находилась под тщательным наблюдением как команды кардио-акушеров, так и специалистов по кардио-онкологии.

Ответы на важные вопросы о перинатальном раке молочной железы (PABC)

Вопрос 1: Связан ли диагноз PABC с неблагоприятным исходом?

Ответ: Нет, сам по себе диагноз PABC не ухудшает прогноз, если обеспечивается стандартное лечение. Однако PABC часто характеризуется более агрессивным гистопатологическим профилем (то есть более агрессивными признаками при микроскопическом исследовании), чем рак молочной железы у нерожавших женщин того же возраста. Крайне важно не откладывать лечение до родов, поскольку такие задержки связаны с неблагоприятными исходами. Основная задача ведения пациенток с PABC заключается в балансе между эффективным и своевременным лечением матери и обеспечением безопасности и благополучия развивающегося плода.

Вопрос 2: Какие существуют варианты лечения при PABC?

Ответ: Хирургическое лечение считается самым безопасным вариантом на любом сроке беременности. Такие химиотерапевтические препараты, как адриамицин, безопасны во втором и третьем триместрах беременности. Хотя применение препаратов, таких как адриамицин, связано с повышенным риском развития кардиомиопатии, они являются неотъемлемой частью схем химиотерапии рака молочной железы. Пациенткам с PABC, получающим адриамицин, требуется регулярный мониторинг и оценка со стороны совместной команды специалистов по кардио-акушерству и кардио-онкологии.

Вопрос 3: Безопасен ли адриамицин для лечения при PABC?

Ответ: Данные об исходах по выживаемости у пациенток с PABC ограничены, что затрудняет наше понимание этой проблемы. Метаанализ Hartman et al., включавший 13 исследований и 900 случаев PABC, выявил 47% повышенный риск смерти от всех причин и 13% повышенный риск рецидива рака или прогрессирования заболевания по сравнению с нерожавшими пациентками. Беременность считается высоко рисковой при фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже 45% и противопоказана, если ФВЛЖ ниже 30%, согласно системам оценки CARPREG II и модифицированной шкале WHO. В данном случае низкая ФВЛЖ пациентки (около 40–45% после измерения) повышала риск сердечной декомпенсации, что требовало соответствующих агрессивных вмешательств. В отчете подчеркивается, что тщательная оценка позволяет снизить потенциальные риски и потенциально улучшить исходы для матери и плода.

Вопрос 4: Как можно улучшить исходы для матери и плода при PABC?

Ответ: За последние два десятилетия в США наблюдается тревожная и стабильная тенденция к увеличению материнской смертности. Сердечно-сосудистое заболевание является ведущей причиной этих смертей, преимущественно из-за кардиомиопатии. PABC представляет собой сложный диагноз как для пациенток, так и для врачей. Для удовлетворения уникальных потребностей и решения проблем, связанных с лечением PABC, необходим комплексный и совместный подход с участием акушеров, специалистов по медицине плода и матери, кардио-акушеров, онкологов, специалистов по кардио-онкологии и педиатров. Решение о продолжении беременности должно приниматься на основе тщательного обсуждения прогноза рака, вариантов лечения и будущей фертильности с пациенткой, ее партнером и мультидисциплинарной командой.

Клинические выводы: что это означает для пациентов

Данный клинический случай демонстрирует, что женщина с существующей кардиомиопатией (ФВЛЖ около 45–50%) может безопасно проходить антрациклиновую химиотерапию во втором триместре двойни при условии интенсивного кардиологического мониторинга и профилактического лечения сердечной недостаточности.

Ключевые клинические выводы включают:

• Ранние роды не всегда необходимы: В данном случае роды планировались на 32-й неделе, но решение принималось индивидуально для баланса между потребностями в лечении рака и зрелостью плода. Каждый пациент требует индивидуального плана.
• Кардиопротективные препараты могут помочь: Карведилол, бета-блокатор, был назначен до начала химиотерапии для защиты сердца. Другие препараты для лечения сердечной недостаточности добавлялись в послеродовом периоде по мере необходимости.
• Мониторинг плода имеет решающее значение: Серия ультразвуковых исследований и эхокардиография для детей после рождения могут подтвердить, что сердце ребенка не пострадало от воздействия химиотерапии.
• Послеродовое наблюдение имеет критическое значение: Сердечная функция пациентки снизилась после родов, что потребовало коррекции медикаментозной терапии. Даже если сердечная функция остается стабильной во время беременности, она может измениться afterward, поэтому необходимо постоянное наблюдение у специалиста по кардиоонкологии.

В отчете также подчеркивается важность ранней диагностики и контроля сердечных рисков. Поскольку сама беременность создает нагрузку на сердце, женщинам с исходно низкой фракцией выброса необходимо выявлять этот риск до начала химиотерапии, чтобы применить защитные стратегии.

Ограничения данного отчета

Это отчет об одном случае, а не крупное клиническое исследование. Авторы признают, что существует дефицит данных о выживаемости пациентов с раком молочной железы, ассоциированным с беременностью (PABC), что ограничивает общее понимание проблемы. Метаанализ, приведенный Хартманом и соавт. (Hartman et al.), показал, что у пациентов с PABC риск смерти от всех причин повышен на 47%, а риск рецидива рака — на 13% по сравнению с небеременными пациентками, однако эти цифры получены из объединенных наблюдательных данных, а не из рандомизированных контролируемых исследований.

Кроме того, кардиомиопатия у пациентки была диагностирована после ее выявления на базовой эхокардиограмме, и причину установить не удалось despite обширного обследования. Долгосрочные эффекты внутриутробного воздействия адриамицина на детей еще до конца не изучены; в данном случае эхокардиограммы новорожденного были нормальными, но данные долгосрочного наблюдения не представлены. Из-за уникальности ситуации данной пациентки (двойня, кардиомиопатия, рак молочной железы) полученные выводы могут не применяться ко всем женщинам с PABC.

Рекомендации для пациентов и медицинских команд

Основываясь на данном случае и приведенной литературе, авторы предлагают следующий подход к лечению беременных пациенток с раком молочной железы, которым необходима антрациклиновая химиотерапия:

1. Раннее формирование мультидисциплинарной команды — включающей акушеров-гинекологов, специалистов по медицине матери и плода, кардиоонкологов, кардиоакушеров, онкологов и педиатров.
2. Провести базовую эхокардиографию до начала химиотерапии для оценки функции левого желудочка. Если фракция выброса левого желудочка (LVEF) ниже 45%, сама беременность считается высоко рисковой, а если ниже 30% — она противопоказана.
3. Рассмотреть возможность применения кардиопротективных препаратов, таких как карведилол, особенно если базовая фракция выброса находится на граничной или низкой отметке.
4. Часто контролировать сердце матери с помощью эхокардиографии, а также измерений уровня BNP и тропонина до и после каждого цикла химиотерапии.
5. Мониторить плод с помощью серии ультразвуковых исследований, чтобы обеспечить нормальный рост и благополучие.
6. Спланировать сроки и способ родоразрешения в процессе совместного принятия решений, балансируя между срочностью лечения рака и зрелостью плода. В данном случае было выбрано кесарево сечение, чтобы избежать повышенной сердечной нагрузки при вагинальных родах.
7. Оценить сердце новорожденного с помощью педиатрической эхокардиографии после внутриутробного воздействия антрациклинов.
8. Продолжить кардиологическое и онкологическое наблюдение после родов, поскольку сердечная функция может измениться в послеродовом периоде, а также может потребоваться дальнейшая противоопухолевая терапия.

Авторы также призывают расширить объем исследовательских данных для разработки политик и программ, учитывающих специфические потребности беременных пациенток с раком молочной железы, проходящих химиотерапию. Поскольку материнская смертность растет в США, а сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти, улучшение кардиоакушерской помощи в этой группе высокого риска имеет решающее значение.

Часто задаваемые вопросы

Что такое рак молочной железы, ассоциированный с беременностью?

Рак молочной железы, ассоциированный с беременностью (PABC), — это рак молочной железы, диагностированный во время беременности или в течение одного года после родов. Он часто имеет более агрессивные характеристики по сравнению с раком молочной железы у небеременных женщин того же возраста, однако прогноз не обязательно хуже при своевременном применении стандартного лечения. Лечение должно балансировать между здоровьем матери и безопасностью нерожденного ребенка.

Можно ли проводить химиотерапию во время беременности?

Да, некоторые препараты химиотерапии, такие как адриамицин, считаются безопасными во втором и третьем триместрах. Хирургическое лечение является самым безопасным вариантом на любом сроке беременности. В данном случае пациентка получила четыре курса комбинации адриамицина и циклофосфамида, начиная с 15-й недели гестации, при тщательном мониторинге состояния матери и плода.

Безопасен ли адриамицин для сердца ребенка?

В данном случае у близнецов, подвергшихся воздействию адриамицина в утробе матери, после рождения были получены нормальные результаты эхокардиографии без признаков повреждения сердца. Однако долгосрочные эффекты внутриутробного воздействия до конца не изучены, и в этом клиническом наблюдении данные длительного наблюдения не представлены.

Какой мониторинг сердца необходим во время химиотерапии при беременности?

Перед началом химиотерапии обязательно проведение базовой эхокардиографии для оценки функции сердца. Во время лечения регулярный мониторинг может включать эхокардиографию, а также анализы крови на уровень BNP и тропонина после каждого цикла. В данном случае применялось тщательное наблюдение со стороны специалистов по кардио-онкологии и кардио-акушерству, поскольку у пациентки была выявлена погранично сниженная функция сердца.

Что произошло с матерью и близнецами в этом случае?

Мать перенесла все четыре курса химиотерапии без изменений функции сердца во время беременности и без симптомов сердечной недостаточности. Близнецы были рождены путем кесарева сечения на 32-й неделе, при этом у новорожденных были получены нормальные результаты обследования сердца. Однако после родов функция сердца матери снизилась до 40–45%, что потребовало коррекции медикаментозной терапии и дальнейшего наблюдения.

Что такое фракция выброса (ФВ ЛЖ) и почему она важна?

Фракция выброса измеряет процент крови, который сердце выталкивает за одно сокращение; нормальным значением обычно считается 55% и выше. Беременность считается высоко рисковой при ФВ левого желудочка (ЛЖ) ниже 45% и противопоказана при значении ниже 30%, согласно системам оценки CARPREG II и модифицированной шкале ВОЗ. Базовое значение пациентки 45–50% повышало ее риск.

Какое наблюдение рекомендуется после беременности для пациенток с перинатальным раком молочной железы (PABC)?

Послеродовое наблюдение имеет критическое значение, поскольку функция сердца может измениться после родов, как видно из этого случая, где матери потребовалась коррекция медикаментозной терапии. Новорожденным, подвергшимся воздействию антрациклинов, следует проводить педиатрическую эхокардиографию. После родов также может потребоваться дальнейшее наблюдение у специалиста по кардио-онкологии и продолжение лечения рака, например, дополнительная химиотерапия или гормональная терапия.

Я беременна и у меня рак молочной железы с заболеванием сердца. Стоит ли получить второе мнение перед началом химиотерапии адриамицином?

Беременной пациентке с раком молочной железы и известным заболеванием сердца, особенно со сниженной фракцией выброса, следует получить второе мнение перед началом химиотерапии на основе адриамицина. Беременность при фракции выброса ниже 45% считается высоко рисковой, а ниже 30% — противопоказанной. Этот случай показывает, что при тщательном кардиологическом мониторинге и применении профилактических препаратов от сердечной недостаточности химиотерапия была перенесена хорошо, однако такой план должен быть рассмотрен экспертами в области кардио-онкологии. Второе мнение может подтвердить, что надлежащий кардиологический контроль и защитные стратегии предусмотрены до начала лечения. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Chemotherapy in Pregnancy

Authors: Priyanshu Nain, MBBS; Lakshya Seth, BS; Ashley Shawn Bell, RN; Priyanka Raval, MD; Gyanendra Sharma, MD; Monique Bethel, MD; Garima Sharma, MD; Avirup Guha, MD, MPH

Journal: JACC: Case Reports, Vol. 28, 2023 (Article 102141)

Publication date: December 20, 2023

Publisher: Elsevier on behalf of the American College of Cardiology Foundation (open access under CC BY-NC-ND license)

Funding: Dr. Guha was supported by the American Heart Association–Strategically Focused Research Network Grant in Disparities in Cardio-Oncology (#847740 and #863620) and the Department of Defense Prostate Cancer Research Program Physician Research Award (#HT9425-23-1-0158); he has consulted for Myovant, Pfizer, and Novartis. All other authors reported no relevant relationships to disclose.

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять индивидуализированные медицинские рекомендации квалифицированного специалиста.