Долгосрочное лечение окрелизумабом демонстрирует устойчивую пользу для пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом в течение 10 лет

Оглавление

• Основные положения
• Введение: почему это исследование важно
• Дизайн исследования: как проводилось изучение
• Результаты безопасности: побочные эффекты и риски лечения
• Результаты эффективности: насколько хорошо работал окрелизумаб
• Мониторинг B-клеток: что происходит с иммунными клетками
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения исследования: чего не удалось доказать в рамках данного изучения
• Рекомендации для пациентов: практические советы
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Окрелизумаб поддерживал низкую частоту рецидивов в течение 10 лет, со средней годовой частотой 0,15.
• После перерыва в лечении не наблюдалось обострения заболевания; активность по данным МРТ появлялась постепенно.
• Инфузионные реакции чаще всего возникали после первой инфузии и уменьшались после четвертой.
• В период исследования не было зарегистрировано случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.
• B-клетки постепенно восстанавливались после прекращения лечения, что объясняет устойчивый контроль над заболеванием.

Введение: почему это исследование важно

Рассеянный склероз — это пожизненное заболевание, требующее долгосрочных стратегий лечения. Окрелизумаб (торговое название Ocrevus) — это одобренный препарат для лечения как ремиттирующего рассеянного склероза, так и первично-прогрессирующей формы РС. Этот моноклональный антитело против CD20 действует путем воздействия на специфические иммунные клетки, называемые B-клетками, которые способствуют воспалению при РС.

Хотя более ранние исследования показали эффективность окрелизумаба в течение более коротких периодов, данное исследование предоставляет самые длинные данные наблюдений из когда-либо сообщавшихся — отслеживая пациентов на протяжении более десятилетия с 2008 по 2020 год. Понимание долгосрочной безопасности и эффективности имеет решающее значение, поскольку пациентам с РС может потребоваться лечение в течение десятилетий, и как пациентам, так и врачам необходимо знать, чего ожидать от длительной терапии.

Исследование специально изучает то, что происходит при прерывании лечения, что является важной информацией из реальной клинической практики, поскольку пациентам может потребоваться приостановить лечение по различным причинам. Исследование также предоставляет ценные данные о том, насколько быстро активность РС возвращается после прекращения приема препарата и есть ли эффект рикошета — когда активность заболевания ухудшается до уровня, превышающего показатели до начала лечения.

Методы исследования: как проводилось исследование

В этом международном исследовании приняли участие 220 пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, набранных из 79 медицинских центров в 20 странах. Для участия пациенты должны были быть в возрасте от 18 до 55 лет с подтвержденным диагнозом ремиттирующего РС, иметь не менее двух рецидивов за три года (один из которых произошел в течение предыдущего года) и оценку по шкале EDSS в диапазоне от 1 до 6.

Исследование состояло из четырех различных фаз, проводившихся на протяжении более десятилетия. Начальный первичный период лечения продолжительностью 96 недель случайным образом распределял пациентов в одну из четырех групп: окрелизумаб 2000 мг, окрелизумаб 600 мг, плацебо или интерферон бета-1a. После первого цикла продолжительностью 24 недели все пациенты получали окрелизумаб в течение оставшихся трех циклов.

После периода лечения пациенты переходили в период без лечения, который включал оцениваемый период (когда пациенты наблюдались каждые 12 недель до возвращения их B-клеток к нормальным уровням) и неоцениваемый период. Наконец, 103 пациента перешли в открытую продлённую фазу, где все получали окрелизумаб 600 мг каждые 24 недели.

Исследователи измеряли множество исходов, включая:

• Активность по данным МРТ (очаги, накапливающие гадолиний, и новые очаги на Т2-взвешенных изображениях)
• Годовая частота рецидивов
• Прогрессирование инвалидности, измеряемое по оценкам EDSS
• Мониторинг безопасности для выявления нежелательных явлений и серьезных побочных эффектов
• Количество B-клеток и маркеры иммунной системы

Выводы о безопасности: побочные эффекты лечения и риски

Данные о безопасности, полученные за более чем десятилетие наблюдений, предоставляют успокаивающую информацию для пациентов, рассматривающих возможность длительного лечения окрелизумабом. Наиболее распространенными побочными эффектами во всех периодах исследования были инфузионные реакции, инфекции, головная боль и боль в спине.

В течение первичного периода лечения показатели нежелательных явлений с поправкой на время воздействия были сопоставимы между группами лечения. Общий показатель нежелательных явлений составил 401,1 на 100 пациенто-лет в группах окрелизумаба против 375,3 в группе интерферона. Серьезные нежелательные явления возникали со скоростью 24,6 на 100 пациенто-лет при приеме окрелизумаба против 33,8 при приеме интерферона.

Инфузионные реакции были наиболее частыми при первой инфузии (возникали у 25–35% пациентов), но становились редкими после четвертой инфузии. В исследовании не было зарегистрировано случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), серьезной инфекции головного мозга, которая может возникать при некоторых методах лечения РС.

Частота инфекций была немного выше в периоды лечения по сравнению с периодом без лечения, что ожидаемо для любой иммуномодулирующей терапии. Тяжелые инфекции оставались низкими на протяжении всего исследования: от 1,5 до 5,5 случаев на 100 пациенто-лет во время лечения окрелизумабом.

В период исследования произошло два случая смерти. Один произошел в оцениваемом периоде без лечения из-за системного воспалительного ответа у пациента, получавшего окрелизумаб. Другой случай смерти произошел в группе интерферона в течение первичного периода лечения.

Результаты эффективности: насколько хорошо работал окрелизумаб

Результаты эффективности демонстрируют впечатляющий долгосрочный контроль активности рассеянного склероза. В течение открытой продлённой фазы со средней продолжительностью наблюдения 6,5 лет пациенты сохраняли отличный контроль над заболеванием.

Годовая частота рецидивов оставалась исключительно низкой на уровне 0,15 на протяжении всей открытой продлённой фазы. Это означает, что в среднем пациенты испытывали лишь один рецидив каждые 6–7 лет во время лечения.

Прогрессирование инвалидизации также хорошо контролировалось. Доля пациентов с подтверждённым прогрессированием инвалидизации (сохранявшимся в течение 24 недель) оставалась низкой на протяжении всего исследования. Даже в период без лечения темпы прогрессирования инвалидизации были минимальными.

МРТ-показатели показали отличный контроль над заболеванием. Количество очагов, накапливающих гадолиний (указывающих на активное воспаление), снизилось на 89–96% по сравнению с плацебо в начальном периоде лечения. Это подавление воспалительной активности сохранялось на протяжении длительного периода продлённого наблюдения.

Возможно, самое важное заключается в том, что когда пациенты прекращали лечение в период без него, не было обнаружено признаков возврата заболевания. Ранние признаки МРТ-активности появились через 24 недели после последней дозы, и только у 16,3% пациентов наблюдалась какая-либо МРТ-активность в течение оцениваемого периода без лечения.

Мониторинг B-клеток: что происходит с иммунными клетками

Окрелизумаб действует за счёт истощения CD20-положительных B-клеток, и данное исследование предоставляет важные данные о том, как долго сохраняется этот эффект и как быстро эти клетки восстанавливаются после прекращения лечения.

Количество CD19+ B-клеток быстро снижалось после начала лечения окрелизумабом и оставалось в основном неопределяемым в периоды лечения. В период без лечения эти клетки постепенно восстанавливали свою численность.

Исследователи наблюдали тенденцию к более медленному восстановлению B-клеток у пациентов, изначально получавших окрелизумаб, по сравнению с теми, кто начинал лечение с плацебо или интерферона. Медианное время восстановления B-клеток (достижение уровня 80 клеток/мкл) было больше в группах, получавших окрелизумаб.

На момент начала открытой продлённой фазы медианное количество CD19+ B-клеток составляло 204,0 клеток/мкл (диапазон 6,0–646,0), что свидетельствует о том, что иммунные клетки в значительной степени восстановились после перерыва в лечении. B-клетки памяти (CD19+ CD38lo CD27+) также восстанавливали свою численность, но в меньшей степени: медианное количество составляло всего 5,0 клеток/мкл на момент базового исследования в рамках продлённой фазы.

После того как пациенты возобновляли лечение окрелизумабом в ходе продлённой фазы, количество B-клеток снова снижалось ниже уровня обнаружения и оставалось таким на протяжении всего периода лечения, что демонстрирует последовательное действие препарата на его клетки-мишени.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Это долгосрочное исследование предоставляет несколько важных выводов для пациентов с рассеянным склерозом, которые рассматривают возможность применения окрелизумаба или уже получают его. Десятилетние данные показывают, что окрелизумаб сохраняет свою эффективность на протяжении многих лет без какой-либо потери терапевтического эффекта.

Для пациентов, которым необходимо временно прервать лечение — будь то из-за беременности, хирургического вмешательства, вопросов страхования или других причин — результаты особенно обнадеживающи. Исследование показывает, что активность заболевания не возвращается немедленно после прекращения лечения, и отсутствует эффект рикошета, при котором рассеянный склероз становится хуже, чем до начала лечения.

Профиль безопасности оставался стабильным с течением времени, новые риски при длительном применении не выявлены. Это важно для пациентов, которым может потребоваться десятилетия лечения. Наиболее частые побочные эффекты (инфузионные реакции), как правило, уменьшаются после первых нескольких инфузий.

Данные мониторинга B-клеток помогают пациентам понять, что происходит на уровне иммунной системы. Медленное возвращение B-клеток после прекращения лечения объясняет, почему контроль над заболеванием сохраняется в течение нескольких месяцев после последней инфузии.

Ограничения исследования: чего не удалось доказать

Хотя это исследование предоставляет ценные долгосрочные данные, важно понимать его ограничения. Открытая продлённая фаза не была рандомизированной или контролируемой, что означает, что все участники получали окрелизумаб; поэтому мы не можем сравнивать его с другими препаратами или отсутствием лечения в этот период.

Число пациентов со временем уменьшалось, что характерно для долгосрочных исследований. Только 103 из первоначальных 220 пациентов вошли в открытую продлённую фазу, и 86 продолжали получать лечение на момент отсечки данных. Эта убыль означает, что результаты могут не отражать всех пациентов, начинающих терапию окрелизумабом.

Популяция исследования была относительно однородной — у всех на исходном уровне был активный ремиттирующий рассеянный склероз. Результаты могут не применяться к пациентам с менее активной формой заболевания или другими подтипами рассеянного склероза.

В рамках исследовательского анализа статистические сравнения не были рассчитаны на выявление различий между группами, поэтому следует проявлять осторожность при выводе однозначных заключений на основе числовых различий, которые не подвергались статистической проверке.

Рекомендации для пациентов: практические советы

На основании результатов этого долгосрочного исследования пациентам, принимающим или рассматривающим возможность приема окрелизумаба, следует:

1. Обсудить с вашим неврологом долгосрочный план лечения, поскольку данное исследование подтверждает безопасность и эффективность окрелизумаба при длительном применении
2. Учитывать, что инфузионные реакции наиболее часто возникают при первой инфузии и обычно уменьшаются при последующих введениях препарата
3. Понимать, что если лечение необходимо приостановить, защита от заболевания может сохраняться в течение нескольких месяцев из-за медленного восстановления B-клеток
4. Продолжать регулярный мониторинг в соответствии с рекомендациями вашей медицинской команды, включаяroutine анализы крови и бдительность в отношении инфекций
5. Сообщать своей медицинской команде о любых новых симптомах, особенно признаках инфекции, как и при любой иммуномодулирующей терапии

Данные исследования подтверждают, что окрелизумаб может быть вариантом долгосрочного лечения ремиттирующего рассеянного склероза с устойчивыми преимуществами и стабильным профилем безопасности. Однако решения о лечении всегда должны приниматься индивидуально после консультации с вашим лечащим врачом.

Часто задаваемые вопросы

Как долго окрелизумаб сохраняет эффективность при рассеянном склерозе?

В ходе исследования пациенты наблюдались более десяти лет, и было установлено, что окрелизумаб сохранял свою эффективность на протяжении всего периода. Годовая частота рецидивов оставалась очень низкой — 0,15, что означает примерно один рецидив каждые 6–7 лет. Активность по данным МРТ подавлялась на 89–96% по сравнению с плацебо, и этот контроль сохранялся в течение открытой продлённой фазы.

Что произойдет, если я прекращу лечение окрелизумабом?

Исследование показало, что активность заболевания не возвращается немедленно после прекращения приема окрелизумаба. Не было обнаружено признаков эффекта рикошета, при котором рассеянный склероз ухудшался бы больше, чем до начала лечения. Первые признаки активности по данным МРТ появились через 24 недели после последней дозы, и только у 16,3% пациентов наблюдалась какая-либо активность по данным МРТ в период без лечения.

Каковы побочные эффекты длительного применения окрелизумаба?

Наиболее частыми побочными эффектами были инфузионные реакции, инфекции, головная боль и боль в спине. Инфузионные реакции возникали у 25–35% пациентов при первой инфузии, но становились редкими после четвертого введения. Частота инфекций была немного выше во время лечения, однако серьезные инфекции оставались редкими — от 1,5 до 5,5 случаев на 100 пациенто-лет. Случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не зарегистрировано.

Как быстро восстанавливаются B-клетки после прекращения приема окрелизумаба?

B-клетки постепенно восстанавливаются после прекращения приема окрелизумаба. Медианное время достижения уровня 80 клеток/мкл было больше у пациентов, принимавших окрелизумаб, по сравнению с теми, кто начинал лечение с плацебо или интерферона. На момент начала открытой продлённой фазы медианный уровень CD19-положительных B-клеток составлял 204,0 клеток/мкл, что свидетельствует о значительном восстановлении.

Стоит ли получать второе мнение перед переходом с натализумаба на окрелизумаб при ремиттирующем рассеянном склерозе?

Второе мнение может помочь вам взвесить варианты долгосрочного лечения ремиттирующего рассеянного склероза. Это 10-летнее исследование показало, что окрелизумаб поддерживал низкую частоту рецидивов (годовую 0,15) и подавлял активность по данным МРТ на 89–96% по сравнению с плацебо, при этом случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не зарегистрировано. Однако исследование не было спроектировано для прямого сравнения окрелизумаба с натализумабом. Если вы рассматриваете возможность смены лечения, второе мнение позволит оценить ваши данные МРТ, историю рецидивов и оценку по шкале EDSS, чтобы подтвердить целесообразность применения окрелизумаба в вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Ocrelizumab exposure in relapsing–remitting multiple sclerosis: 10-year analysis of the phase 2 randomized clinical trial and its extension

Authors: Ludwig Kappos, Anthony Traboulsee, David K. B. Li, Amit Bar-Or, Frederik Barkhof, Xavier Montalban, David Leppert, Anna Baldinotti, Hans-Martin Schneble, Harold Koendgen, Annette Sauter, Qing Wang, Stephen L. Hauser

Publication: Journal of Neurology (2023) 271:642–657

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research originally published in the Journal of Neurology. It aims to translate the scientific findings into accessible language while preserving all key data and information from the original study.