Долгосрочная безопасность окрелизумаба при рассеянном склерозе: данные 7-летнего периода наблюдения

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Методы исследования и популяция пациентов
• Общий профиль безопасности
• Детальный анализ конкретных рисков
• Из лабораторных показателей и мониторинг
• Опыт применения в реальной клинической практике и данные постмаркетингового наблюдения
• Выводы и клиническое значение
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Окрелизумаб сохранял стабильный профиль безопасности на протяжении 7 лет непрерывного лечения.
• Частота серьёзных нежелательных явлений составляла 7,3 на 100 пациенто-лет и оставалась стабильной с течением времени.
• Инфузионные реакции уменьшались при последующих введениях препарата.
• Частота злокачественных новообразований соответствовала ожидаемым показателям для популяции пациентов с рассеянным склерозом.
• С увеличением продолжительности лечения новых проблем безопасности не выявлено.

Введение: Почему это исследование важно

Окрелизумаб (OCR) является важным вариантом лечения как для рассеянного склероза с обострениями (РСО), так и для первично-прогрессирующего рассеянного склероза (ППРС). Как препарат, действующий за счет селективного истощения определенных В-клеток при сохранении способности организма к регенерации этих клеток и поддержанию существующей антителозависимой защиты, он представляет собой значительный прогресс в терапии рассеянного склероза.

Предыдущие краткосрочные исследования установили эффективность и начальный профиль безопасности окрелизумаба, однако до настоящего времени комплексные данные о долгосрочной безопасности за пределами нескольких лет были ограничены. Данное исследование отвечает на критически важный вопрос для пациентов и клиницистов: насколько безопасно длительное непрерывное лечение окрелизумабом в течение многих лет?

Для пациентов, рассматривающих возможность лечения окрелизумабом или находящихся на нем, понимание долгосрочного профиля безопасности необходимо для принятия обоснованных решений о лечении. Это исследование предоставляет наиболее полный анализ безопасности на сегодняшний день, отслеживая пациентов в течение до 7 лет непрерывного лечения.

Методы исследования и популяция пациентов

Данный анализ объединил данные о безопасности из 11 различных клинических исследований, включая как начальные контролируемые периоды, так и фазы открытого расширения, где все участники получали окрелизумаб. Исследователи интегрировали данные от 5680 пациентов с рассеянным склерозом, получивших хотя бы одну дозу окрелизумаба.

В популяцию пациентов вошли 4376 человек с рассеянным склерозом с обострениями и 1304 человека с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Медианный возраст на момент начала лечения составил 38 лет для пациентов с РСО и 47 лет для пациентов с ППРС, при этом возраст варьировался от 18 до 66 лет. Это представляет широкий спектр пациентов с рассеянным склерозом, типичный для клинической практики.

Общая продолжительность воздействия окрелизумаба составила 18 218 пациенто-лет, что является существенным объемом данных для оценки сигналов безопасности. Более 50% пациентов получили как минимум 5 доз окрелизумаба, а 28% — как минимум 10 доз, что указывает на длительное воздействие препарата.

Для контекста исследователи также включили постмаркетинговые данные по июль 2020 года, к этому времени примерно 174 508 пациентов начали лечение окрелизумабом во всем мире, из них 167 684 начали лечение после одобрения препарата, что представляет 249 971 пациенто-лет реального клинического опыта.

Общий профиль безопасности

Комплексный анализ показал, что окрелизумаб сохранял стабильный профиль безопасности на протяжении всего 7-летнего периода наблюдения. Частота всех нежелательных явлений составила 248 на 100 пациенто-лет (95% доверительный интервал: 246–251), что оставалось стабильным по сравнению с более ранними фазами клинических исследований.

Частота серьёзных нежелательных явлений составила 7,3 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 7,0–7,7), что также оставалось согласованным с более ранними наблюдениями. Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений составила 3,19% (181 из 5680 пациентов) за период до 7 лет, что фактически было ниже, чем в группах сравнения в контролируемые периоды (3,35% для плацебо и 6,17% для интерферона бета-1a за период до 3 лет).

Наиболее частыми причинами отмены лечения были:

• Злокачественные новообразования (40 случаев, требующие обязательной отмены)
• Инфузионные реакции (33 случая, преимущественно возникающие при первой инфузии)
• Инфекции (27 случаев, преимущественно несерьезные)

Смертельные исходы были редкими: зарегистрировано 26 случаев (11 у пациентов с РСО и 15 у пациентов с ППРС) из 5680 пациентов за 18 218 пациенто-лет, что составляет частоту 0,14 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,09–0,21). Наиболее частыми причинами были самоубийства (7 случаев), инфекции (4 случая), злокачественные новообразования (4 случая) и сердечно-сосудистые события (3 случая).

Детальный анализ конкретных рисков

Инфузионные реакции: Они оставались одними из наиболее частых нежелательных явлений, с частотой 25,9 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 25,1–26,6) в общей популяции. Важно отметить, что частота снижалась при последующих инфузиях, что указывает на то, что такие реакции наиболее характерны для начального этапа лечения.

Инфекции: Общая частота инфекций составила 76,2 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 74,9–77,4), при этом наиболее распространенными были:

• Инфекции мочевыводящих путей (12,4 на 100 пациенто-лет)
• Назофарингит (простуда, 13,4 на 100 пациенто-лет)
• Инфекции верхних дыхательных путей (9,7 на 100 пациенто-лет)
• Бронхит (3,2 на 100 пациенто-лет)
• Грипп (3,7 на 100 пациенто-лет)

Серьёзные инфекции: Они возникали со скоростью 2,01 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 1,81–2,23), наиболее частыми из которых были:

• Инфекции мочевыводящих путей (0,30 на 100 пациенто-лет)
• Пневмония (0,30 на 100 пациенто-лет)
• Целлюлит (инфекции кожи, 0,14 на 100 пациенто-лет)

Серьёзные инфекции герпесвирусами были редкими (0,03 на 100 пациенто-лет), и случаев реактивации гепатита B, криптококкоза, аспергиллёза, листериоза, токсоплазмоза или цитомегаловирусной инфекции не зарегистрировано.

Злокачественные новообразования: Общая частота злокачественных новообразований составила 0,46 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,37–0,57). Эта частота оставалась согласованной с диапазонами, сообщаемыми в эпидемиологических данных для популяций пациентов с рассеянным склерозом, что предполагает, что лечение окрелизумабом не увеличивает значительно риск рака сверх того, что можно ожидать у этих пациентов.

Изменения лабораторных показателей и мониторинг

В исследовании тщательно отслеживались лабораторные параметры, чтобы понять, как окрелизумаб влияет на различные компоненты крови с течением времени:

Количество лимфоцитов: Лечение окрелизумабом привело к примерно 15% снижению абсолютного количества лимфоцитов между исходным уровнем и 12-й неделей, вероятно, из-за ожидаемого истощения В-клеток. Эти уровни затем оставались стабильными на протяжении всего лечения.

Т-клетки: Анализ проточной цитометрии показал снижение популяций CD3+ Т-клеток на ≤6% к 2-й неделе, в основном за счёт снижения CD8+ Т-клеток, а не CD4+ Т-клеток. Эти уровни постепенно восстанавливались до исходных значений в период продления исследования.

Нейтрофилы: Большинство пациентов поддерживали уровень нейтрофилов в пределах нормы. Доля пациентов с выраженной нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л) составила 4,4% при лечении окрелизумабом по сравнению с 18,2% при лечении интерферон бета-1a в исследованиях рассеянного склероза с обострениями.

Иммуноглобулины: В исследовании были обнаружены важные изменения уровней антител:

• Уровни IgM снизились в среднем на 55,8% (среднее снижение 0,78 г/л)
• Уровни IgG снизились в среднем со скоростью 0,33 г/л в год (2,99% в год)
• Уровни IgA показали аналогичное постепенное снижение

Несмотря на эти снижения, доля пациентов с уровнями иммуноглобулинов ниже нижней границы нормы оставалась относительно низкой (7,7% для IgG на 312-й неделе в популяции OPERA).

Опыт применения в реальной клинической практике и данные постмаркетинговых исследований

По состоянию на июль 2020 года данные постмаркетинговых исследований примерно 174 508 пациентов, начавших лечение окрелизумабом во всем мире, показали соответствие выводам клинических испытаний. Частота летальных исходов в условиях реальной клинической практики была немного выше и составила 0,28 на 100 пациенто-лет (95% ДИ: 0,26–0,31) по сравнению с условиями клинического испытания, что ожидаемо, учитывая более широкую и менее отобранную группу пациентов при применении в реальной практике.

Что касается прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), серьезной инфекции головного мозга, которая может возникать при некоторых иммуносупрессивных лечениях, к июлю 2020 года случаев не было зарегистрировано в клинических испытаниях. Однако за пределами клинических испытаний было зарегистрировано 9 подтвержденных случаев, из которых 8 были признаны «наследственными» случаями от предыдущих лечений другими иммуносупрессивными препаратами.

Это указывает на то, что риск ПЛ при применении окрелизумаба, по-видимому, низок, особенно у пациентов, которые ранее не получали высокоиммуносупрессивную терапию.

Выводы и клиническое значение

Этот всесторонний 7-летний анализ безопасности предоставляет успокаивающие данные для пациентов, рассматривающих возможность применения окрелизумаба или уже получающих его для лечения рассеянного склероза. Исследование демонстрирует, что непрерывное лечение окрелизумабом в течение до 7 лет в рамках клинических испытаний, за которым последовало более 3 лет более широкого применения в реальной клинической практике, сохраняет благоприятный и контролируемый профиль безопасности.

Не выявлено новых проблем безопасности при увеличении продолжительности лечения, что особенно важно для хронического заболевания, такого как рассеянный склероз, требующего длительной терапии. Частота серьезных инфекций и злокачественных новообразований оставалась в пределах ожидаемых значений для популяции пациентов с рассеянным склерозом, что указывает на отсутствие значительного увеличения этих рисков при лечении окрелизумабом.

Постепенное снижение уровней иммуноглобулинов, наблюдаемое со временем, требует постоянного мониторинга, однако клиническое значение этого наблюдения требует дальнейшего изучения, поскольку частота серьезных инфекций не демонстрировала соответствующего увеличения со временем.

Ограничения исследования

Хотя это исследование предоставляет обширные данные по безопасности, следует отметить несколько ограничений. Использование данных расширения с открытым доступом и исторических контрольных групп для сравнения означает, что это считается доказательством класса III, которое не является столь же надежным, как данные рандомизированных контролируемых испытаний.

Пациентская популяция в клинических испытаниях может не полностью представлять всех пациентов с рассеянным склерозом в реальной клинической практике, поскольку в испытаниях обычно исключаются пациенты с определенными сопутствующими заболеваниями или более тяжелым течением болезни. Данные постмаркетинговых исследований помогают устранить это ограничение, но они сталкиваются со своими собственными проблемами в отношении согласованности и полноты отчетности.

Кроме того, хотя 7 лет представляют собой значительный период наблюдения, для полного понимания профиля безопасности при десятилетиях лечения потребуются данные еще более длительной продолжительности, что может быть актуально для молодых пациентов с рассеянным склерозом, которые могут использовать препарат в течение многих лет.

Рекомендации для пациентов

На основе этого обширного анализа безопасности пациенты, получающие окрелизумаб, могут быть уверены в его долгосрочном профиле безопасности. Однако выявляется несколько важных рекомендаций:

1. Продолжайте регулярный мониторинг: Регулярные анализы крови для контроля количества лимфоцитов, нейтрофилов и уровней иммуноглобулинов остаются важными на протяжении всего лечения.
2. Своевременно сообщайте об инфекциях: Хотя большинство инфекций не были серьезными, пациентам следует своевременно сообщать своим лечащим врачам о любых признаках инфекции, особенно учитывая умеренное увеличение риска серьезных инфекций.
3. Соблюдайте схему премедикации перед инфузией: Снижающаяся частота инфузионных реакций при последующих инфузиях подтверждает необходимость продолжения стандартной схемы премедикации перед каждой инфузией.
4. Поддерживайте регулярные скрининги на рак: Частота злокачественных новообразований оставалась в пределах ожидаемых значений для пациентов с рассеянным склерозом, подчеркивая важность возрастных скринингов на рак независимо от лечения.
5. Обсудите свои опасения с вашим неврологом: Любые опасения по поводу долгосрочного лечения следует обсуждать с вашей медицинской командой, которая поможет сбалансировать преимущества контроля заболевания против потенциальных рисков.

Данное исследование подтверждает, что окрелизумаб остается важным вариантом лечения как рассеянного склероза с обострениями, так и первично-прогрессирующего рассеянного склероза, демонстрируя стабильный профиль долгосрочной безопасности.

Часто задаваемые вопросы

Какие наиболее распространенные побочные эффекты у окрелизумаба?

Наиболее распространенные побочные эффекты включают инфузионные реакции, которые возникают со скоростью 25,9 на 100 пациенто-лет и снижаются при последующих инфузиях. Инфекции также распространены, с общей частотой 76,2 на 100 пациенто-лет, наиболее часто встречаются инфекции мочевыводящих путей, назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Тяжелые инфекции встречаются реже, со скоростью 2,01 на 100 пациенто-лет.

Увеличивает ли окрелизумаб риск развития рака?

В статье сообщается, что общая частота злокачественных новообразований при применении окрелизумаба составила 0,46 на 100 пациенто-лет, что оставалось в пределах диапазонов, указанных в эпидемиологических данных для популяции пациентов с рассеянным склерозом. Это предполагает, что лечение окрелизумабом не увеличивает значительно риск рака сверх того, что можно ожидать у этих пациентов. Однако регулярные обследования на выявление онкологических заболеваний по-прежнему рекомендуются.

Почему рассеянный склероз возвращается после лечения окрелизумабом?

В статье напрямую не рассматривается причина возможного возвращения рассеянного склероза после лечения, но отмечается, что окрелизумаб действует за счет селективного истощения определенных В-клеток при сохранении способности организма к их регенерации. Долгосрочные данные по безопасности показывают, что непрерывное лечение поддерживает стабильный профиль безопасности, однако в статье не обсуждаются неудачи лечения или рецидивы заболевания.

Как долго человек может принимать окрелизумаб при рассеянном склерозе?

Окрелизумаб изучался в течение до 7 лет непрерывного лечения в клинических испытаниях. Более половины пациентов получали как минимум 5 доз, а 28% — как минимум 10 доз. Профиль безопасности оставался стабильным на протяжении всего периода наблюдения, при этом с увеличением продолжительности лечения не выявлялось новых проблем безопасности.

Каков риск тяжелых инфекций во время приема окрелизумаба?

Тяжелые инфекции возникали со скоростью 2,01 на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными тяжелыми инфекциями были инфекции мочевыводящих путей и пневмония, каждая со скоростью 0,30 на 100 пациенто-лет, и целлюлит со скоростью 0,14 на 100 пациенто-лет. Тяжелые инфекции герпесвируса встречались редко, случаев реактивации вируса гепатита B, криптококкоза, аспергиллеза, листериоза, токсоплазмоза или цитомегаловирусной инфекции не зарегистрировано.

Влияет ли окрелизумаб на уровень иммуноглобулинов со временем?

Да, окрелизумаб вызывает постепенное снижение уровня иммуноглобулинов. Уровень IgM снизился в среднем на 55,8%, уровень IgG снижался в среднем со скоростью 0,33 г/л в год, а уровень IgA показал аналогичное постепенное снижение. Несмотря на эти снижения, доля пациентов с уровнем IgG ниже нижней границы нормы оставалась относительно низкой и составила 7,7% после 312 недель.

Какие лабораторные анализы необходимы во время приема окрелизумаба?

Регулярные анализы крови важны для мониторинга количества лимфоцитов, нейтрофилов и уровня иммуноглобулинов на протяжении всего лечения. Окрелизумаб вызывает приблизительно 15% снижение абсолютного числа лимфоцитов к 12-й неделе, после чего оно остается стабильным. Большинство пациентов поддерживают нормальный уровень нейтрофилов, выраженная нейтропения наблюдалась у 4,4% пациентов, получавших окрелизумаб, по сравнению с 18,2% при приеме интерферона бета-1a.

Стоит ли получать второе мнение перед началом лечения окрелизумабом при рассеянном склерозе, и что это изменит?

Второе мнение поможет вам оценить окрелизумаб по сравнению с другими препаратами, изменяющими течение заболевания, особенно если у вас рассеянный склероз с обострениями или первично-прогрессирующий рассеянный склероз. Данные о безопасности за 7 лет показывают стабильные риски, включая инфузионные реакции (25,9 на 100 пациенто-лет) и тяжелые инфекции (2,01 на 100 пациенто-лет), без новых проблем со временем. Специалист может пересмотреть ваш диагноз, результаты МРТ и историю лечения, чтобы подтвердить целесообразность применения окрелизумаба или обсудить альтернативы, такие как натализумаб. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Safety of Ocrelizumab in Patients With Relapsing and Primary Progressive Multiple Sclerosis

Authors: Stephen L. Hauser, MD, Ludwig Kappos, MD, Xavier Montalban, MD, PhD, MBA, Licinio Craveiro, MD, PhD, Cathy Chognot, PhD, Richard Hughes, MD, Harold Koendgen, MD, PhD, Noemi Pasquarelli, PhD, MSc, Ashish Pradhan, MD, Kalpesh Prajapati, MSc, MPhil, and Jerry S. Wolinsky, MD

Publication: Neurology 2021;97:e1546-e1559. doi:10.1212/WNL.0000000000012700

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to accurately represent the original study findings while making them accessible to non-specialist readers.