Четырёхлетняя терапия офатумумабом демонстрирует высокие результаты у пациентов с рассеянным склерозом с обострениями

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: понимание этого долгосрочного исследования терапии рассеянного склероза
• Дизайн исследования и группы пациентов
• Ключевые результаты: эффективность офатумумаба в течение 4 лет
• Результаты безопасности: понимание побочных эффектов терапии
• Что означают эти результаты для пациентов с рассеянным склерозом
• Ограничения исследования и соображения
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Непрерывное лечение офатумумабом в течение 4 лет привело к очень низкой частоте рецидивов — примерно один раз в 20 лет.
• Раннее начало терапии офатумумабом привело к лучшим результатам, чем переход на него позже после лечения терифлуномидом.
• Доля пациентов, достигших статуса NEDA-3, составила 78,8% при непрерывной терапии офатумумабом в период продления исследования.
• Профиль безопасности остался неизменным, новых сигналов не выявлено; инфекции были распространены, но серьёзные случаи встречались редко.
• Активность очагов по данным МРТ была практически полностью подавлена при непрерывной терапии офатумумабом.

Введение: понимание этого долгосрочного исследования терапии рассеянного склероза

Офатумумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело, направленное против специфических иммунных клеток (B-лимфоцитов), участвующих в развитии рассеянного склероза. Препарат вводится подкожно (под кожу) в виде начальной серии из трёх еженедельных доз, за которыми следуют ежемесячные поддерживающие дозы. Препарат был первоначально одобрен на основе двух крупных клинических испытаний III фазы под названиями ASCLEPIOS I и II, которые показали превосходную эффективность по сравнению с терифлуномидом (другим препаратом для лечения рассеянного склероза) в течение примерно 2,5 лет.

Настоящий анализ расширяет наше понимание эффективности офатумумаба за счет изучения данных по лечению продолжительностью до 4 лет. Исследование объединяет информацию из первоначальных испытаний с дополнительными данными исследований продления, в которых пациенты продолжали получать офатумумаб. Эта долгосрочная перспектива имеет решающее значение для пациентов с рассеянным склерозом, которым обычно требуется пожизненное лечение, помогая им и их врачам понять как устойчивые преимущества, так и профиль долгосрочной безопасности этого препарата.

Дизайн исследования и группы пациентов

В исследовании был проанализирован данные 1882 пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, участвовавших в первоначальных испытаниях ASCLEPIOS I и II. Эти пациенты наблюдались до 4 лет в рамках исследования продления с открытой меткой под названием ALITHIOS. Исследование сравнивало две основные группы пациентов, чтобы понять важность раннего по сравнению с отсроченным началом лечения офатумумабом.

В группу непрерывного приема офатумумаба вошли 946 пациентов, которые начали получать офатумумаб в начале первоначальных испытаний и продолжали его прием на протяжении всего периода продления. В группу с поздним переключением вошли 936 пациентов, которые начинали лечение с терифлуномида в первоначальных испытаниях, а затем переходили на офатумумаб в исследовании продления. Характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами на старте исследования: средний возраст составлял 38 лет, около 67% участников составляли женщины, а средние баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) составляли около 2,9 (что указывает на умеренную степень инвалидизации).

Исследователи оценивали несколько важных исходов, включая годовую частоту рецидивов (как часто возникают обострения), прогрессирование инвалидизации, активность очагов по данным МРТ (видимые изменения в мозге на снимках), уровень легкой цепи нейрофиламентов в крови (маркер повреждения нервов) и комплексный показатель NEDA-3 (отсутствие признаков активности заболевания по трем параметрам). Анализ безопасности включал 1969 пациентов, получивших хотя бы одну дозу офатумумаба на всех этапах исследования.

Основные результаты: эффективность офатумумаба в течение 4 лет

Результаты продемонстрировали впечатляющую долгосрочную эффективность для обеих групп пациентов, с особенно сильными показателями для тех, кто начал получать офатумумаб на более раннем этапе лечения.

Снижение частоты рецидивов

Пациенты, непрерывно получавшие офатумумаб, поддерживали исключительно низкую частоту рецидивов на протяжении всего 4-летнего периода. Годовая частота рецидивов снизилась с 0,11 рецидива в год в период основного исследования до всего 0,05 рецидива в год в период продления — это снижение на 49,4%, что эквивалентно примерно одному рецидиву каждые 20 лет. Пациенты, перешедшие с терифлуномида на офатумумаб, испытали еще более выраженное снижение частоты рецидивов на 71,7%, с 0,23 до 0,06 рецидива в год.

Кумулятивное количество подтвержденных рецидивов было на 43,4% ниже в группе непрерывного приема офатумумаба по сравнению с группой переключения, что демонстрирует лучшее долгосрочное предотвращение рецидивов при более раннем начале лечения. Эта разница была статистически крайне значимой (p < 0,001), что означает вероятность менее 0,1% того, что этот результат возник случайно.

Прогрессирование инвалидизации

Офатумумаб эффективно ограничивал прогрессирование инвалидизации в течение 4-летнего периода. Кумулятивные показатели подтвержденного через 3 месяца прогрессирования инвалидизации (3mCDW) к 48-му месяцу составили 19,1% для группы непрерывного приема и 23,1% для группы переключения. Для подтвержденного через 6 месяцев прогрессирования инвалидизации (6mCDW) эти показатели составили 15,8% и 18,9% соответственно.

Группа непрерывного приема офатумумаба испытала на 17,9% меньше случаев 3mCDW и на 16,0% меньше случаев 6mCDW по сравнению с группой переключения. Эти результаты свидетельствуют о том, что более раннее начало лечения помогает сохранять физическую функцию и мобильность в долгосрочной перспективе для пациентов с рассеянным склерозом.

Активность очагов по данным МРТ

Снимки МРТ головного мозга показалиremarkable подавление активности заболевания в обеих группах. Группа непрерывного приема офатумумаба поддерживала практически полное подавление гадолиний-усиленных (Gd+) очагов на Т1-взвешенных изображениях (маркеры активного воспаления), при этом частота снизилась с 0,02 до 0,01 очага за одно сканирование между периодом основного исследования и периодом продления — снижение на 65%.

Пациенты, переходившие с терифлуномида, испытали драматическое снижение на 97,4% количества Gd+ очагов на Т1-взвешенных изображениях после начала приема офатумумаба. В группе непрерывного приема кумулятивное количество Gd+ очагов на Т1-взвешенных изображениях было на 95% ниже по сравнению с группой переключения. Аналогично, новые/увеличивающиеся очаги на Т2-взвешенных изображениях (указывающие на области активности заболевания) снизились на 87,9% в группе непрерывного приема и на 86,6% в группе переключения после перехода на офатумумаб.

Результаты анализа биомаркеров крови

Уровни легкой цепи нейрофиламентов в сыворотке крови (sNfL), чувствительного маркера повреждения нервов, оставались значительно ниже при непрерывном приеме офатумумаба по сравнению с терифлуномидом в период основного исследования (8,03 пг/мл против 10,25 пг/мл к 12-му месяцу). Уровни оставались низкими на протяжении всего периода продления при непрерывном лечении. Пациенты, переходившие с терифлуномида на офатумумаб, испытали снижение уровней sNfL, хотя они оставались немного выше, чем в группе непрерывного приема, в течение первых 6 месяцев после переключения.

Отсутствие признаков активности заболевания (NEDA-3)

Доля пациентов, достигших статуса NEDA-3 (отсутствие рецидивов, отсутствие прогрессирования инвалидизации и отсутствие активности по данным МРТ), была значительно выше при раннем начале приема офатумумаба. В период основного исследования 36,7% пациентов непрерывно принимающих офатумумаб поддерживали статус NEDA-3 по сравнению с 16,1% пациентов, принимающих терифлуномид. В период продления эти показатели улучшились до 78,8% и 51,0% соответственно.

В целом вероятность сохранения статуса NEDA-3 в течение до 4 лет была более чем в три раза выше при раннем начале терапии офатумумабом. Пациенты, достигшие статуса NEDA-3 в первый год лечения, имели значительно больше шансов сохранить его в долгосрочной перспективе, что подчеркивает важность раннего эффективного лечения.

Результаты по безопасности: понимание побочных эффектов лечения

Профиль безопасности офатумумаба оставался согласованным с предыдущими отчетами, новых сигналов безопасности в течение расширенного периода наблюдения в 4 года выявлено не было. Среди 1969 пациентов, включенных в анализ по безопасности, у 86,23% occurred хотя бы одно нежелательное явление, скорректированная по времени экспозиции частота составила 135,11 на 100 пациенто-лет.

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями были инфекции и инвазии, затронувшие 58,35% пациентов. Однако тяжелые инфекции встречались редко, с частотой 1,53 на 100 пациенто-лет. Наиболее частыми тяжелыми инфекциями были инфекции COVID-19 (у 0,05% пациентов) и аппендицит (у 0,7% пациентов). Большинство тяжелых инфекций (у 3,7% пациентов) разрешились без необходимости прекращения лечения.

Мониторинг уровней иммуноглобулинов показал, что средние уровни IgG оставались стабильными в пределах нормы на протяжении всего лечения. Средние уровни IgM снизились, но остались выше нижней границы нормы. Лишь очень немногим пациентам потребовалось прерывание лечения (0,1% при низком IgG, 9,5% при низком IgM) или его прекращение (0,1% при низком IgG, 3,0% при низком IgM) из-за изменений уровня иммуноглобулинов.

Что означают эти результаты для пациентов с рассеянным склерозом

Этот 4-летний анализ предоставляет убедительные доказательства, поддерживающие долгосрочное применение офатумумаба при рассеянном склерозе с обострениями. Данные демонстрируют, что офатумумаб сохраняет свою эффективность в течение длительного периода, при этом пациенты испытывают:

• Очень низкую частоту рецидивов (приблизительно один рецидив каждые 20 лет при непрерывном лечении)
• Минимальное прогрессирование инвалидизации (риск 15,8–19,1% в течение 4 лет при непрерывном лечении)
• Почти полное подавление появления новых очагов в головном мозге по данным МРТ
• Высокие показатели отсутствия признаков активности заболевания (78,8% пациентов достигли статуса NEDA-3 при непрерывном лечении)

Исследование также предоставляет важные данные о времени начала лечения. Пациенты, начавшие прием офатумумаба раньше, показали лучшие результаты по всем показателям по сравнению с теми, кто позже перешел на него с терифлуномида. Это подтверждает растущие доказательства того, что раннее начало терапии высокоэффективными препаратами при рассеянном склерозе приводит к лучшим долгосрочным результатам.

Профиль безопасности оставался согласованным и управляемым в течение 4 лет, что вселяет уверенность у пациентов, рассматривающих возможность длительного лечения офатумумабом. Удобство ежемесячного подкожного самостоятельного введения препарата дома в сочетании с этими сильными данными об эффективности и безопасности делает офатумумаб ценным вариантом лечения для пациентов с рассеянным склерозом с обострениями.

Ограничения исследования и соображения

Хотя это исследование предоставляет ценные долгосрочные данные, следует учитывать несколько ограничений. Поскольку это было исследование расширения с открытым лейблом (открытое исследование), и пациенты, и врачи знали, что они получают офатумумаб, что потенциально могло повлиять на некоторые субъективные измерения. В исследовании сравнивалось раннее versus отложенное начало приема офатумумаба, но не была включена параллельная контрольная группа, получавшая другие препараты или плацебо в течение всего 4-летнего периода.

Популяция пациентов состояла из участников клинических испытаний, которые соответствовали определенным критериям включения, что может не полностью отражать всех пациентов с рассеянным склерозом в клинической практике. Кроме того, период наблюдения в 4 года, хотя и существенный, может не улавливать очень долгосрочные эффекты, которые могут проявиться через десятилетия лечения.

Несмотря на эти ограничения, исследование предоставляет надежные доказательства, поддерживающие долгосрочные преимущества офатумумаба для пациентов с рассеянным склерозом с обострениями, особенно при его раннем начале в течении заболевания.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этих выводах, пациентам с рассеянным склерозом следует рассмотреть следующее:

1. Обсудите варианты высокоэффективного лечения рано — исследование поддерживает раннее начало эффективной терапии, такой как офатумумаб, для достижения лучших долгосрочных результатов
2. Поймите преимущества непрерывного лечения — У пациентов, продолжающих лечение офатумумабом, наблюдался отличный контроль заболевания в течение 4 лет
3. Контролируйте риск инфекций — Хотя большинство инфекций поддавались лечению, пациентам следует проявлять бдительность в отношении профилактики инфекций и своевременно сообщать о любых признаках инфекции
4. Регулярный мониторинг важен — Продолжайте проходить рекомендованные МРТ-исследования и клинические оценки для отслеживания эффективности лечения
5. Обсудите вопросы перехода на другую терапию — Если вы рассматриваете возможность перехода с другой терапии, данное исследование показывает, что переход на офатумумаб может значительно улучшить контроль над заболеванием

Пациентам следует подробно обсудить со своими неврологами целесообразность применения офатумумаба в их конкретной ситуации, учитывая результаты долгосрочной эффективности и безопасности.

Часто задаваемые вопросы

Насколько хорошо работает офатумумаб при рассеянном склерозе в течение 4 лет?

Исследование показывает, что непрерывное лечение офатумумабом сохраняет высокую эффективность в течение 4 лет. У пациентов наблюдалась очень низкая частота рецидивов: годовая частота составила 0,05 рецидива в год в период продления исследования, что означает примерно один рецидив каждые 20 лет. Прогрессирование инвалидизации было ограниченным: подтверждённое через 6 месяцев прогрессирование инвалидизации отмечено только у 15,8–19,1% пациентов в течение 4 лет. МРТ-исследования показали практически полное подавление образования новых очагов в головном мозге.

Каковы побочные эффекты длительного применения офатумумаба?

Профиль безопасности за 4 года был согласован с более ранними данными, новых сигналов безопасности не выявлено. Инфекции были наиболее частыми нежелательными явлениями, затронувшими 58,35% пациентов, однако тяжелые инфекции встречались редко со скоростью 1,53 на 100 пациенто-лет. Большинство инфекций разрешалось без отмены лечения. Уровни иммуноглобулинов контролировались: средний уровень IgG оставался в пределах нормы, тогда как уровень IgM снизился, но остался выше нижней границы нормы.

Почему активность рассеянного склероза возвращается после перехода с терифлуномида на офатумумаб?

В исследовании обнаружено, что у пациентов, перешедших с терифлуномида на офатумумаб, наблюдалось резкое снижение активности заболевания, а не её возвращение. Частота рецидивов снизилась на 71,7%, а количество очагов по данным МРТ уменьшилось на 97,4%. Однако у пациентов, которые начали получать офатумумаб раньше, результаты были еще лучше: количество рецидивов было на 43,4% меньше, а количество очагов по данным МРТ — на 95% меньше по сравнению с группой перехода, что подчеркивает пользу раннего лечения.

Что такое NEDA-3 и почему это важно при лечении рассеянного склероза?

NEDA-3 означает «отсутствие признаков активности заболевания» и объединяет три показателя: отсутствие рецидивов, отсутствие прогрессирования инвалидизации и отсутствие новых очагов по данным МРТ головного мозга. Достижение статуса NEDA-3 указывает на хороший контроль над заболеванием. В 4-летнем исследовании статус NEDA-3 достигли 78,8% пациентов, получавших непрерывное лечение офатумумабом.

Как раннее лечение офатумумабом сравнивается с поздним переходом с терифлуномида?

Начало приема офатумумаба на ранних этапах приводит к лучшим результатам, чем поздний переход. Пациенты, которые начали получать офатумумаб с самого начала, имели на 43,4% меньше кумулятивных рецидивов, реже сталкивались с прогрессированием инвалидизации и имели более высокие шансы достижения статуса NEDA-3 по сравнению с теми, кто перешел с терифлуномида после завершения основного исследования.

Связаны ли с офатумумабом какие-либо серьезные инфекции?

Тяжелые инфекции встречались редко со скоростью 1,53 на 100 пациенто-лет. Наиболее частыми тяжелыми инфекциями были COVID-19 и аппендицит. Большинство тяжелых инфекций разрешалось без необходимости отмены лечения. Пациентам по-прежнему следует проявлять бдительность в отношении профилактики инфекций и своевременно сообщать о любых признаках инфекции.

Что пациентам следует обсудить со своим неврологом относительно долгосрочного лечения офатумумабом?

Пациентам следует обсудить раннее начало высокоэффективного лечения, преимущества непрерывной терапии и важность регулярного мониторинга с помощью МРТ-исследований и клинических оценок. Также необходимо поговорить о профилактике инфекций и действиях в случае рассмотрения перехода с другой терапии, поскольку данное исследование показывает, что переход на офатумумаб может улучшить контроль над заболеванием.

Стоит ли получить второе мнение перед началом приема офатумумаба при рассеянном склерозе с обострениями?

Второе мнение поможет вам оценить преимущества и риски раннего начала терапии офатумумабом по сравнению с отсрочкой или переходом на другой препарат. Данные за 4 года показывают, что раннее и непрерывное лечение офатумумабом приводит к очень низкой годовой частоте рецидивов (около одного в 20 лет), меньшему прогрессированию инвалидизации и вероятности достижения статуса NEDA-3 в 78,8%, по сравнению с более поздним переходом с терифлуномида. Второе мнение может подтвердить ваш диагноз, проанализировать результаты МРТ и лабораторных исследований, а также убедиться, что план лечения соответствует вашим личным целям. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Efficacy and safety of four-year ofatumumab treatment in relapsing multiple sclerosis: The ALITHIOS open-label extension

Authors: Stephen L Hauser, Ronald Zielman, Ayan Das Gupta, Jing Xi, Dee Stoneman, Goeril Karlsson, Derrick Robertson, Jeffrey A Cohen, Ludwig Kappos

Publication: Multiple Sclerosis Journal 2023, Vol. 29(11-12) 1452–1464

DOI: https://doi.org/10.1177/13524585231195346

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в Multiple Sclerosis Journal.