Долгосрочная безопасность офатумумаба при рассеянном склерозе с обострениями: результаты 3,5-летнего периода наблюдения

Содержание

• Ключевые моменты
• Введение: понимание лечения офатумумабом
• Методы исследования и группа пациентов
• Демографические данные пациентов и воздействие лечения
• Ключевые выводы о безопасности
• Подробный анализ инфекций
• Изменения уровня иммуноглобулинов
• Что означают эти выводы для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Офатумумаб демонстрировал стабильный профиль безопасности на протяжении до 3,5 лет лечения.
• Серьёзные инфекции возникли у 2,9% пациентов; случаев оппортунистических инфекций или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии не зарегистрировано.
• Средний уровень IgG оставался стабильным; уровень IgM снизился, но без увеличения риска серьёзных инфекций.
• 92,1% пациентов продолжали приём офатумумаба в рамках исследования-продолжения, что свидетельствует о хорошей переносимости.
• Реакции, связанные с инъекцией, были наиболее частыми после первой дозы и со временем уменьшались.

Введение: Понимание лечения офатумумабом

Офатумумаб — это первый полностью человеческий моноклональный антитело к CD20, одобренный для лечения ремиттирующего рассеянного склероза (РРС). В отличие от других препаратов животного происхождения, офатумумаб создается исключительно на основе человеческих генных последовательностей, что обычно означает более низкий потенциал вызывать иммунные реакции. Этот препарат действует, связываясь с CD20-рецепторами на В-клетках, которые играют значительную роль в воспалении и повреждении при рассеянном склерозе.

Лечение включает подкожные инъекции с начальной нагрузочной дозой на 0-, 1-й и 2-й неделях, за которыми следуют ежемесячные поддерживающие дозы по 20 мг. Предыдущие исследования подтвердили его эффективность в контроле РРС, однако для понимания долгосрочной безопасности требуются длительные наблюдения. Данный анализ предоставляет комплексные данные о безопасности у пациентов, получавших офатумумаб до 3,5 лет, предлагая ценную информацию для пациентов, рассматривающих возможность длительного лечения.

Методы исследования и популяция пациентов

Данный анализ объединил данные нескольких клинических исследований для оценки долгосрочной безопасности. Пациенты, завершившие фазу 3 испытаний ASCLEPIOS I/II, фазу 2 испытания APLIOS или фазу 2 испытания APOLITOS, могли продолжить участие в расширенном исследовании ALITHIOS. ALITHIOS — это продолжающееся исследование фазы 3b с открытой меткой, начавшееся в ноябре 2018 года и ожидаемое до 2029 года.

Анализ безопасности включал 1969 пациентов, разделенных на две группы: 1292 пациента, продолжавших лечение офатумумабом по предыдущим исследованиям (группа непрерывного приема), и 677 пациентов, перешедших с терифлуномида на офатумумаб (группа новых переключений). Исследователи собрали комплексные данные о безопасности, включая нежелательные явления, лабораторные показатели и специальный мониторинг инфекций, злокачественных новообразований и уровней иммуноглобулинов.

Период анализа охватывал время от первой дозы офатумумаба у каждого пациента до 100 дней после последней дозы, с сбором данных по 29 января 2021 года. Такой тщательный подход обеспечил выявление как немедленных, так и отсроченных сигналов безопасности, предоставляя полную картину профиля безопасности препарата.

Демография пациентов и воздействие лечения

Популяция пациентов отражала типичную демографию рассеянного склероза. Средний возраст 1969 пациентов составил 38,7 года, из них 68,3% — женщины. У большинства пациентов (94,9%) был ремиттирующий рассеянный склероз, а у 5,1% — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз. Среднее время с момента постановки диагноза составило 6,4 года, пациенты имели умеренный уровень инвалидизации со средним баллом по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) 2,9.

Воздействие лечения варьировалось между группами. В группе непрерывного приема офатумумаба наблюдалась значительная продолжительность лечения со средним временем риска 35,5 месяцев (примерно 3 года), что в сумме дало 3253 пациенто-года воздействия. В группе новых переключений среднее время риска составило 18,3 месяца (примерно 1,5 года), что в сумме дало 986 пациенто-лет. Важно отметить, что 92,1% пациентов, вошедших в расширенное исследование, все еще получали офатумумаб на момент анализа данных, что указывает на хорошую приверженность лечению.

Ключевые выводы о безопасности

Общий профиль безопасности оставался согласованным с предыдущими краткосрочными исследованиями. Среди всех 1969 пациентов нежелательные явления хотя бы раз наблюдались у 1650 (83,8%). Однако большинство явлений были легкой или умеренной степени тяжести. Только у 9,0% пациентов наблюдались нежелательные явления 3-й или 4-й степени (тяжелые), и только у 9,7% — серьёзные нежелательные явления.

Скорректированные по воздействию частоты возникновения (EAIR) на 100 пациенто-лет составили:

• 148,7 для любых нежелательных явлений
• 4,8 для серьёзных нежелательных явлений
• 5,8 для нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения

Реакции, связанные с инъекцией, были распространены, но в целом поддавались контролю. Системные реакции (возникающие в течение 24 часов после инъекции) затронули 24,8% пациентов, а реакции в месте инъекции — 11,5%. Эти реакции наиболее часто наблюдались после первой инъекции и уменьшались при последующих введениях. Только шесть пациентов прекратили лечение из-за реакций, связанных с инъекцией.

Во время исследования произошло два случая смерти, оба в группе непрерывного лечения. Один пациент умер от пневмонии, вызванной COVID-19, а другой — от самоубийства. Ни один из случаев не был сочтен связанным с лечением офатумумабом исследователями.

Детальный анализ инфекций

Инфекции тщательно мониторировались на протяжении всего исследования. В целом у 1070 пациентов (54,3%) наблюдались инфекции со скорректированной по воздействию частотой возникновения 44,1 на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными инфекциями были:

• Назофарингит (простуда): 16,8% пациентов
• Инфекции верхних дыхательных путей: 10,3% пациентов
• Инфекции мочевыводящих путей: 9,8% пациентов
• COVID-19: 5,8% пациентов

Серьёзные инфекции возникли у 58 пациентов (2,9%), скорректированная по времени воздействия частота составила 1,4 на 100 пациенто-лет. Наиболее частыми серьёзными инфекциями были аппендицит (0,6%), пневмония (0,5%) и пневмония при COVID-19 (0,4%). Важно отметить, что исследователи не выявили оппортунистических инфекций, реактиваций гепатита B или случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), которые являются серьёзными опасениями при некоторых иммуносупрессивных терапиях.

Частота инфекций оставалась стабильной с течением времени и не увеличивалась при более длительном продолжении лечения, что вселяет уверенность у пациентов, рассматривающих возможность долгосрочной терапии.

Изменения уровня иммуноглобулинов

Уровни иммуноглобулинов тщательно контролировались, поскольку офатумумаб влияет на В-клетки, которые производят эти важные иммунные белки. Исследование показало, что средние уровни IgG оставались стабильными в течение всего периода лечения. Однако средние уровни IgM со временем снижались, но оставались выше нижней границы нормы у большинства пациентов.

В частности, снижение уровней IgM наблюдалось у 10,9% пациентов, и это стало наиболее частой причиной прекращения лечения (53 пациента, что составляет 46,1% от всех случаев отмены). Протокол исследования требовал прерывания лечения при значительном снижении уровней иммуноглобулинов, что способствовало таким случаям отмены.

Важно отметить, что снижение уровней иммуноглобулинов не было связано с повышенным риском серьёзных инфекций. Это важный вывод, поскольку он предполагает, что наблюдаемые изменения уровней иммуноглобулинов могут не иметь клинического значения для риска инфекций у большинства пациентов.

Что означают эти выводы для пациентов

Это исследование с длительным периодом наблюдения предоставляет успокаивающие данные для пациентов, рассматривающих возможность долгосрочного лечения офатумумабом. Профиль безопасности остаётся неизменным с течением времени, при продолжении лечения до 3,5 лет не выявлено новых опасений по безопасности. Низкая частота серьёзных инфекций и отсутствие оппортунистических инфекций или ПМЛ особенно обнадеживают.

Для пациентов, переходящих с терифлуномида на офатумумаб, профиль безопасности был схож с таковым у пациентов, продолжающих долгосрочное лечение, хотя у недавно перешедшей группы была несколько более низкая общая частота нежелательных явлений (77,1% против 87,3% в группе непрерывного лечения). Это предполагает, что переход на офатумумаб обычно хорошо переносится.

Стабильные уровни IgG и управляемое снижение IgM без сопутствующего повышенного риска инфекций предполагают, что биологические эффекты истощения В-клеток при применении офатумумаба не приводят к клинически значимому нарушению иммунитета у большинства пациентов. Это поддерживает благоприятное соотношение пользы и риска данного препарата для долгосрочного управления ремиттирующим рассеянным склерозом.

Ограничения исследования

Хотя это исследование предоставляет ценные данные о долгосрочной безопасности, следует учитывать несколько ограничений. Исследование было открытым, то есть и пациенты, и врачи знали, что получают офатумумаб, что потенциально может влиять на сообщение о нежелательных явлениях. Однако такой дизайн более точно отражает реальную клиническую практику, чем двойные слепые исследования.

Длительность периода наблюдения, хотя и значительная (до 3,5 лет), может быть недостаточной для выявления очень редких или очень поздних нежелательных явлений. Текущий характер испытания ALITHIOS обеспечит ещё более долгосрочные данные по мере продолжения исследования до 2029 года.

Популяция пациентов состояла из участников клинических испытаний, которые соответствовали конкретным критериям включения, что может не полностью отражать всех пациентов с рассеянным склерозом в клинической практике. Однако большой размер выборки (1969 пациентов) и разнообразное географическое представление усиливают обобщаемость выводов.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на этих всесторонних данных о безопасности, пациенты, рассматривающие возможность лечения офатумумабом, могут быть уверены в его долгосрочном профиле безопасности. Однако из этого исследования вытекают несколько практических рекомендаций:

1. Ожидайте управляемых реакций на инъекции: Большинство реакций, связанных с введением препарата, возникают после первой дозы и уменьшаются при последующих введениях. Предварительная медикаментозная подготовка может помочь снизить эти реакции.
2. Контролируйте появление инфекций: Хотя серьезные инфекции встречались редко, пациентам следует сохранять бдительность в отношении профилактики инфекций и своевременно сообщать своим лечащим врачам о любых признаках инфекции.
3. Регулярный мониторинг важен: Протокол исследования включал регулярное лабораторное наблюдение, особенно за уровнем иммуноглобулинов. Пациентам следует поддерживать рекомендуемое лабораторное наблюдение в соответствии с рекомендациями их врачей.
4. Долгосрочное лечение выглядит устойчивым: Высокий показатель продолжения терапии (92,1% пациентов оставались на лечении) свидетельствует о том, что большинство пациентов хорошо переносят долгосрочное применение офатумумаба.
5. Обсудите вопросы перехода: Для пациентов, рассматривающих возможность перехода с других терапий, данные показывают, что переход на офатумумаб, как правило, хорошо переносится и имеет аналогичный профиль безопасности у тех, кто переходит на него, по сравнению с теми, кто получает его длительно.

Часто задаваемые вопросы

Какие наиболее распространенные побочные эффекты у офатумумаба?

Наиболее распространенные побочные эффекты включают реакции, связанные с введением препарата, такие как системные реакции в течение 24 часов (у 24,8% пациентов) и реакции в месте инъекции (у 11,5%). Эти реакции наиболее часты после первой инъекции и уменьшаются при последующих введениях. Также распространены инфекции, такие как назофарингит (16,8%) и инфекции верхних дыхательных путей (10,3%), но они, как правило, легкой или средней степени тяжести.

Увеличивает ли офатумумаб риск серьезных инфекций?

Серьезные инфекции возникли у 2,9% пациентов, с поправкой на время экспозиции со скоростью 1,4 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее частыми серьезными инфекциями были аппендицит, пневмония и пневмония, вызванная COVID-19. Важно отметить, что случаев оппортунистических инфекций, реактивации гепатита B или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) не зарегистрировано. Частота инфекций оставалась стабильной со временем и не увеличивалась при более длительном лечении.

Почему офатумумаб вызывает снижение уровня иммуноглобулинов?

Офатумумаб нацелен на CD20-рецепторы на В-клетках, которые производят иммуноглобулины. Исследование показало, что средний уровень IgG оставался стабильным, но средний уровень IgM со временем снижался, хотя у большинства пациентов он оставался выше нижней границы нормы. Снижение уровня IgM привело к прекращению лечения у 53 пациентов. Ключевым моментом является то, что эти изменения иммуноглобулинов не были связаны с повышенным риском серьезных инфекций.

Как долго пациенты могут находиться на лечении офатумумабом?

В ходе исследования с 3,5-летним периодом наблюдения 92,1% пациентов, вошедших в расширение исследования, все еще получали офатумумаб на момент анализа данных. Медиана продолжительности лечения составила около 3 лет у тех, кто продолжал терапию, и около 1,5 лет у тех, кто перешел с терифлуномида. Это свидетельствует о том, что долгосрочное лечение является устойчивым для большинства пациентов.

Что происходит, если уровень иммуноглобулинов снижается во время лечения офатумумабом?

Протокол исследования требовал прерывания лечения, если уровни иммуноглобулинов значительно падали. Снижение уровня IgM наблюдалось у 10,9% пациентов и было наиболее частой причиной прекращения лечения. Важно отметить, что снижение уровней иммуноглобулинов не было связано с более высоким риском серьезных инфекций, поэтому клиническое значение, по-видимому, ограничено для большинства пациентов.

Часты ли реакции, связанные с введением препарата, при приеме офатумумаба, и улучшаются ли они со временем?

Да, реакции, связанные с введением препарата, распространены. Системные реакции в течение 24 часов после инъекции затронули 24,8% пациентов, а реакции в месте инъекции — 11,5%. Эти реакции были наиболее частыми после первой инъекции и уменьшались при последующих введениях. Только шесть пациентов прекратили лечение из-за этих реакций, что указывает на то, что они, как правило, поддаются контролю.

Каков риск серьезных инфекций при длительном использовании офатумумаба?

Серьезные инфекции возникли у 2,9% пациентов, с поправкой на время экспозиции со скоростью 1,4 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее частыми серьезными инфекциями были аппендицит, пневмония и пневмония, вызванная COVID-19. Случаев оппортунистических инфекций, реактивации гепатита B или случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML) не зарегистрировано. Частота инфекций оставалась стабильной со временем.

Стоит ли получить второе мнение по поводу долгосрочного лечения офатумумабом при рассеянном склерозе с обострениями?

Второе мнение поможет вам оценить данные о долгосрочной безопасности офатумумаба. В ходе наблюдения в течение 3,5 лет серьезные инфекции возникли у 2,9% пациентов; при этом не было зарегистрировано оппортунистических инфекций или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Реакции, связанные с инъекцией, были распространены после первой дозы, но со временем их частота снижалась. У некоторых пациентов уровень иммуноглобулина IgM снижался, однако это не было связано с повышенным риском серьезных инфекций. Если вас беспокоят эти риски или вы рассматриваете возможность перехода на другую терапию, второе мнение поможет прояснить ваши варианты. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Safety experience with continued exposure to ofatumumab in patients with relapsing forms of multiple sclerosis for up to 3.5 years

Authors: Stephen L Hauser, Anne H Cross, Kevin Winthrop, Heinz Wiendl, Jacqueline Nicholas, Sven G Meuth, Paul S Giacomini, Francesco Saccà, Linda Mancione, Ronald Zielman, Morten Bagger, Ayan Das Gupta, Dieter A Häring, Valentine Jehl, Bernd C Kieseier, Ratnakar Pingili, Dee Stoneman, Wendy Su, Roman Willi, Ludwig Kappos

Publication: Multiple Sclerosis Journal 2022, Vol. 28(10) 1576–1590

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to accurately represent the original study findings while making them accessible to patients and caregivers.