Содержание
- Основные положения
- Введение: понимание вариантов лечения рассеянного склероза
- Дизайн исследования: как проводилось исследование
- Характеристики пациентов: кто участвовал в испытаниях
- Основные результаты: подробные данные обоих испытаний
- Профиль безопасности: побочные эффекты и нежелательные явления
- Выводы: что результаты исследования значат для пациентов
- Ограничения исследования: чего исследование не смогло показать
- Рекомендации для пациентов: рассмотрение ваших вариантов
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Основные положения
- В двух исследованиях фазы 3 офатумумаб снижал годовой уровень обострений примерно на 50% по сравнению с терифлуномидом.
- Риск прогрессирования инвалидизации был на 32–34% ниже при приеме офатумумаба, чем при приеме терифлуномида.
- Уровень очагов на МРТ и биомаркеров повреждения нервов был значительно ниже при приеме офатумумаба.
- Реакции, связанные с инъекцией, встречались чаще при приеме офатумумаба, но частота серьезных инфекций была схожей.
- Испытания длились до 30 месяцев, поэтому долгосрочные сравнения пока недоступны.
Введение: понимание вариантов лечения рассеянного склероза
Рассеянный склероз — это сложное неврологическое заболевание, при котором иммунная система ошибочно атакует защитную оболочку нервных волокон. Исследования показали, что В-клетки, один из типов иммунных клеток, играют значительную роль в этом процессе. Офатумумаб — это препарат для подкожного введения (под кожу), который специфически нацелен на истощение В-клеток. Это полностью человеческое антитело, которое связывается с рецепторами CD20 на В-клетках иначе, чем другие аналогичные препараты.
Терифлуномид, принимаемый перорально один раз в день, действует через другой механизм, ингибируя синтез пиримидинов, что снижает активацию как Т-клеток, так и В-клеток. Хотя оба препарата одобрены для лечения рассеянного склероза с обострениями, их относительная эффективность не сравнивалась напрямую в крупных клинических испытаниях до настоящего исследования.
Предыдущие исследования показали, что терифлуномид имеет сопоставимую эффективность со старыми инъекционными препаратами, такими как интерфероны и глатирамер ацетат, но может быть менее эффективным, чем новые пероральные препараты и моноклональные антитела. Данное исследование было направлено на предоставление четких данных прямого сравнения, чтобы помочь пациентам и врачам принимать более обоснованные решения о лечении.
Методы исследования: как проводилось исследование
Испытания ASCLEPIOS I и II представляли собой два идентичных клинических испытания фазы 3, проведенные одновременно в нескольких медицинских центрах по всему миру. Это были двойные слепые исследования с двойным ослеплением, что означало, ни пациенты, ни исследователи не знали, кто получает какой активный препарат. Пациенты получали либо оба активных препарата, либо оба плацебо для сохранения слепоты.
Пациенты были случайным образом распределены для получения либо:
- Подкожного офатумумаба (20 мг каждые 4 недели после нагрузочных доз в дни 1, 7 и 14) плюс пероральное плацебо
- Перорального терифлуномида (14 мг ежедневно) плюс подкожные инъекции плацебо
Период лечения продолжался до 30 месяцев, медиана наблюдения составила 1,6 года. Пациенты обучались самостоятельному введению подкожных инъекций после первого месяца под медицинским наблюдением. Испытания были спроектированы так, чтобы выявить разницу в годовой частоте обострений на 40% между двумя методами лечения при статистической мощности более 90%.
Исследователи оценивали несколько исходов, включая:
- Годовую частоту обострений (количество подтвержденных обострений рассеянного склероза в год)
- Прогрессирование инвалидизации, подтвержденное через 3 и 6 месяцев
- Улучшение инвалидизации, подтвержденное через 6 месяцев
- МРТ-показатели очагов в головном мозге и изменений объема
- Уровень легкой цепи нейрофиламентов в крови (биомаркер повреждения нервов)
- Профили безопасности и побочных эффектов
Характеристики пациентов: кто участвовал в испытаниях
В испытаниях приняли участие 1882 пациента всего — 946, назначенных на офатумумаб, и 936 — на терифлуномид. Участники были в возрасте от 18 до 55 лет с ремиттирующими формами рассеянного склероза, включая как ремиттирующий рассеянный склероз, так и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активной болезнью.
Ключевые характеристики пациентов на момент начала испытаний:
- Средний возраст: 37,8–38,9 лет во всех группах лечения
- Примерно 68% составляли женщины
- У 94% пациентов был ремиттирующий рассеянный склероз, у 6% — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активностью
- Среднее время с момента появления симптомов: 8,2–8,4 года
- Среднее время с момента постановки диагноза: 5,5–5,8 года
- Примерно 40% пациентов не получали ранее патогенетическую терапию
- Средний балл по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS): 2,86–2,97 (умеренная инвалидизация)
Пациенты в среднем переносили 1,2–1,3 обострения за год до включения в исследование. Около 60% пациентов не имели очагов, накапливающих гадолиний, на базовых МРТ-сканах, что указывает на различный уровень активности заболевания среди участников.
Ключевые результаты: подробные данные обоих исследований
Результаты продемонстрировали последовательно лучшие показатели для офатумумаба в обоих исследованиях и по различным типам измерений. Основной конечный показатель, годовой темп обострений, показал значительные различия между двумя методами лечения.
В исследовании ASCLEPIOS I:
- Группа офатумумаба: 0,11 обострения в год
- Группа терифлуномида: 0,22 обострения в год
- Разница: -0,11 (95% ДИ: от -0,16 до -0,06)
- Статистическая значимость: P<0,001 (высокая значимость)
В исследовании ASCLEPIOS II:
- Группа офатумумаба: 0,10 обострения в год
- Группа терифлуномида: 0,25 обострения в год
- Разница: -0,15 (95% ДИ: от -0,20 до -0,09)
- Статистическая значимость: P<0,001 (высокая значимость)
При объединении данных обоих исследований показатели инвалидизации также оказались в пользу офатумумаба:
- Подтвержденное ухудшение инвалидизации через 3 месяца: 10,9% при приеме офатумумаба против 15,0% при приеме терифлуномида (отношение рисков 0,66, P=0,002)
- Подтвержденное ухудшение инвалидизации через 6 месяцев: 8,1% при приеме офатумумаба против 12,0% при приеме терифлуномида (отношение рисков 0,68, P=0,01)
- Подтвержденное улучшение инвалидизации через 6 месяцев: 11,0% при приеме офатумумаба против 8,1% при приеме терифлуномида (отношение рисков 1,35, P=0,09)
Результаты МРТ показали существенные преимущества офатумумаба:
- Количество очагов, накапливающих гадолиний, за одно сканирование: 0,03-0,05 при приеме офатумумаба против 0,24-0,51 при приеме терифлуномида (отношение частот 0,10-0,11, P<0,001)
- Годовая частота появления новых или увеличивающихся очагов на Т2-взвешенных изображениях: 0,72-1,41 при приеме офатумумаба против 4,00-5,01 при приеме терифлуномида (отношение частот 0,18-0,28, P<0,001)
- Уровни легкой цепи нейрофиламентов в сыворотке крови (биомаркер повреждения нервов) были значительно ниже при приеме офатумумаба на 3-м месяце и далее
- Изменения объема головного мозга не показали значимых различий между методами лечения
Профиль безопасности: побочные эффекты и нежелательные явления
Оба метода лечения продемонстрировали в целом благоприятный профиль безопасности, хотя и с некоторыми различиями в конкретных побочных эффектах. Наиболее заметным различием были реакции, связанные с инъекцией, которые встречались чаще при приеме офатумумаба.
Ключевые выводы о безопасности:
- Реакции, связанные с инъекцией: 20,2% при приеме офатумумаба против 15,0% при приеме терифлуномида (плацебо-инъекции)
- Тяжелые инфекции: 2,5% при приеме офатумумаба против 1,8% при приеме терифлуномида
- Не выявлено неожиданных сигналов безопасности ни для одного из методов лечения
- Профиль безопасности соответствовал ранее известным данным об этих препаратах
Особенно примечательно, что частота тяжелых инфекций была схожей в обеих группах, хотя от терапии, истощающей В-клетки, такой как офатумумаб, обычно ожидают более высокого риска инфекций. Тот факт, что частота инфекций была сопоставимой, указывает на то, что таргетный механизм действия офатумумаба обеспечивает эффективность, не нанося чрезмерного ущерба способности организма бороться с инфекциями.
Выводы: что эти исследования значат для пациентов
Это прямое сравнение предоставляет убедительные доказательства того, что офатумумаб более эффективен, чем терифлуномид, по нескольким важным показателям активности рассеянного склероза. Примерно 50-процентное снижение годовой частоты обострений представляет собой клинически значимую разницу, которая может существенно повлиять на качество жизни пациентов.
Показатели инвалидизации особенно важны, поскольку предотвращение накопления долгосрочной инвалидизации является основной целью лечения рассеянного склероза. Снижение риска прогрессирования инвалидизации на 32-34% при приеме офатумумаба указывает на то, что это лечение может обеспечивать лучшую долгосрочную защиту от необратимого неврологического повреждения.
Результаты МРТ предоставляют биологические доказательства, подтверждающие клинические выводы, показывая существенно сниженную воспалительную активность и формирование очагов в группе офатумумаба. Снижение уровней легкой цепи нейрофиламентов дополнительно подтверждает, что офатумумаб более эффективно снижает основной процесс повреждения нервов при рассеянном склерозе.
Ограничения исследования: что не удалось показать в ходе исследований
Хотя эти испытания предоставляют ценные сравнительные данные, следует учитывать несколько ограничений. Период наблюдения продолжительностью около 1,6 года относительно короток для хронического заболевания, такого как рассеянный склероз, которое развивается на протяжении десятилетий. Для понимания того, как сравниваются эти препараты в долгосрочной перспективе, потребуются данные более длительного наблюдения.
В испытаниях исключались пациенты с определенными сопутствующими заболеваниями и те, кто ранее получал специфические виды лечения, поэтому результаты могут не в полной мере применяться ко всем пациентам с рассеянным склерозом в клинической практике. Кроме того, основная группа пациентов составляли больные ремиттирующий рассеянный склероз, поэтому результаты могут быть менее применимы к тем, у кого имеются прогрессивные формы без активности обострений.
Двойной слепой дизайн с использованием метода двойного фиктивного препарата означал, что все пациенты получали как инъекции, так и таблетки, что может влиять на то, насколько эти результаты применимы к реальной клинической практике, где пациенты обычно получают только одну форму препарата. Предпочтения пациентов относительно инъекционной или пероральной терапии в данном исследовании не оценивались.
Рекомендации для пациентов: рассмотрение ваших вариантов
Основываясь на этих результатах, пациентам и врачам следует учитывать несколько факторов при выборе между этими препаратами:
- Приоритеты эффективности: Если главная цель заключается в максимальном снижении частоты обострений и защите от инвалидизации, офатумумаб продемонстрировал превосходную эффективность
- Предпочтения в способе введения: Офатумумаб требует ежемесячных подкожных инъекций после начальных нагрузочных доз, тогда как терифлуномид является ежедневным пероральным препаратом
- Профиль побочных эффектов: У офатумумаба наблюдалась более высокая частота реакций в месте инъекции, тогда как риск инфекций был схожим у обеих групп
- Индивидуальные факторы риска: Личная медицинская история и конкретные опасения должны направлять совместное принятие решений с вашим неврологом
- Покрытие страховкой: Практические соображения, такие как одобрение страховой компанией и расходы из собственного кармана, могут влиять на выбор лечения
Эти результаты предоставляют наиболее качественные доступные доказательства для сравнения двух подходов к лечению. Пациентам, которые в настоящее время принимают терифлуномид и продолжают испытывать активность заболевания, следует обсудить с врачами возможность перехода на офатумумаб или другую терапию более высокой эффективности, которая может обеспечить лучший контроль над заболеванием.
Часто задаваемые вопросы
Какой препарат при рассеянном склерозе более эффективен: офатумумаб или терифлуномид?
Согласно испытаниям ASCLEPIOS I и II, офатумумаб был более эффективным, чем терифлуномид, по нескольким показателям. Он снижал годовой уровень обострений примерно вдвое, уменьшал риск прогрессирования инвалидизации примерно на треть и демонстрировал большее снижение количества очагов на МРТ и биомаркеров повреждения нервов. Эти результаты свидетельствуют о том, что офатумумаб обеспечивает лучший контроль над рассеянный склероз с обострениями.
Каковы побочные эффекты офатумумаба по сравнению с терифлуномидом?
Оба препарата имели в целом благоприятный профиль безопасности. Реакции, связанные с инъекцией, возникли у 20,2% пациентов, получавших офатумумаб, против 15,0% при инъекциях плацебо терифлуномида. Частота серьезных инфекций была схожей: 2,5% при приеме офатумумаба и 1,8% при приеме терифлуномида. Неожиданных сигналов безопасности не выявлено, и риск инфекций при использовании офатумумаба был сопоставим, несмотря на его механизм истощения В-клеток.
Почему рассеянный склероз возвращается после лечения терифлуномидом?
В статье объясняется, что терифлуномид может быть менее эффективным, чем новые препараты, такие как офатумумаб. В ходе испытаний у пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалась более высокая частота обострений и большее прогрессирование инвалидизации. Это указывает на то, что у некоторых пациентов терифлуномид не обеспечивает адекватного контроля активности заболевания, что приводит к продолжающимся обострениям и образованию очагов. Может рассматриваться переход на терапию более высокой эффективности.
Как долго длились клинические испытания, сравнивающие офатумумаб и терифлуномид?
Период лечения в исследованиях ASCLEPIOS I и II продолжался до 30 месяцев, медиана наблюдения составила 1,6 года. Относительно короткий срок для такого хронического заболевания, как рассеянный склероз, означает, что необходимы данные долгосрочного периода, чтобы понять, как эти методы лечения сравниваются в течение длительного времени.
Какие формы рассеянного склероза были включены в исследования?
В исследованиях участвовали пациенты в возрасте 18–55 лет с ремиттирующими формами рассеянного склероза, включая ремиттирующий рассеянный склероз и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с сохраняющейся активностью заболевания. Около 94% имели ремиттирующий рассеянный склероз и 6% — вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активностью. Пациенты с прогрессирующими формами без активности обострений не включались.
Были ли различия в частоте тяжелых инфекций между двумя методами лечения?
Тяжелые инфекции возникали у 2,5% пациентов, принимавших офатумумаб, и у 1,8% тех, кто принимал терифлуномид. Эта разница не была статистически значимой, и частота случаев была схожей. Это примечательно, поскольку терапии, истощающие В-клетки, такие как офатумумаб, могут ассоциироваться с более высоким риском инфекций, однако данные этого не подтвердили.
Что пациентам следует учитывать при выборе между офатумумабом и терифлуномидом?
Пациентам следует сопоставлять приоритеты в отношении эффективности, предпочтения по способу введения, профили побочных эффектов, индивидуальные факторы риска и условия страхования. Офатумумаб более эффективен в снижении частоты обострений и прогрессирования инвалидизации, но требует ежемесячных подкожных инъекций и имеет более высокую частоту реакций в месте инъекции. Терифлуномид — это ежедневный пероральный препарат со схожим риском инфекций. Рекомендуется совместное принятие решений с неврологом.
Стоит ли получать второе мнение перед переходом с терифлуномида на офатумумаб при рассеянном склерозе?
Второе мнение может помочь вам оценить компромиссы, показанные в исследованиях ASCLEPIOS. Офатумумаб снизил частоту обострений примерно вдвое и риск прогрессирования инвалидизации примерно на треть по сравнению с терифлуномидом, но требует ежемесячных инъекций и вызывал больше реакций, связанных с инъекцией. Частота тяжелых инфекций была схожей. Если вы рассматриваете возможность перехода, второе мнение поможет подтвердить, соответствуют ли потенциальные преимущества вашим личным факторам риска и предпочтениям. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Сведения об источнике
Original Article Title: Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis
Authors: S.L. Hauser, A. Bar-Or, J.A. Cohen, G. Comi, J. Correale, P.K. Coyle, A.H. Cross, J. de Seze, D. Leppert, X. Montalban, K. Selmaj, H. Wiendl, C. Kerloeguen, R. Willi, B. Li, A. Kakarieka, D. Tomic, A. Goodyear, R. Pingili, D.A. Häring, K. Ramanathan, M. Merschhemke, and L. Kappos, for the ASCLEPIOS I and ASCLEPIOS II Trial Groups
Publication: New England Journal of Medicine 2020;383:546-57
DOI: 10.1056/NEJMoa1917246
Эта статья для пациентов основана на рецензируемых исследованиях, опубликованных в крупном медицинском журнале. Она сохраняет все исходные данные и выводы, делая информацию доступной для пациентов и лиц, осуществляющих уход.
