Скрытое, продолжающееся повреждение при рассеянном склерозе с детским началом: что должны знать пациенты и их семьи

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• Как авторы нашли свои доказательства
• Что вызывает скрыто протекающее заболевание?
• Клинические особенности: инвалидизация и когнитивные функции
• Маркеры на изображениях: видение невидимого
• Биомаркеры в биологических жидкостях: анализы крови и спинномозговой жидкости
• Клинические последствия для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и их семей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Скрыто протекающее заболевание — это хроническое, скрытое повреждение головного и спинного мозга, которое продолжается даже при контроле рецидивов, и оно может быть активным у детей с рассеянным склерозом еще до появления физических симптомов.
• В когорте из более чем 16 130 человек с рассеянным склерозом у 40% из 558 пациентов с детским началом РС, у которых подтверждено накопление инвалидизации, наблюдалось прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA).
• Современные методы МРТ позволяют выявлять хронически активные очаги; в исследованиях с участием детей медленно расширяющиеся очаги обнаруживались у 84–85% участников, а очаги с парамагнитной каймой — у 71–90% случаев.
• Биомаркеры в биологических жидкостях, такие как легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок, могут отражать повреждение нервов и астроцитов и помогать контролировать активность заболевания и ответ на лечение.
• Ранняя диагностика и высокоэффективное лечение до развития неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению заболевания через 5 лет при детском начале рассеянного склероза.

Введение: Почему это исследование важно

Скрытое течение болезни при рассеянном склерозе (РС) означает хроническое, распространенное повреждение центральной нервной системы, которое продолжается даже при контроле острого воспаления. Это постоянное повреждение приводит к постепенному ухудшению клинической картины с течением времени. Современные терапии эффективно снижают частоту рецидивов и количество видимых очагов на МРТ-сканах. Однако многие пациенты все равно испытывают прогрессирование инвалидизации, не связанное с рецидивами.

Детский начало рассеянного склероза (ДНРС) предоставляет уникальную возможность изучить раннюю биологию заболевания. Клиническое начало ДНРС происходит ближе к биологическому старту болезни, чем при взрослом начале РС (ВНРС). Это означает, что исследователи могут изучать самые ранние процессы заболевания у детей и подростков.

Дети с ДНРС имеют уникальные возрастные особенности. Заболевание влияет на процессы созревания мозга. Центральная нервная система также обладает повышенной пластичностью (способностью адаптироваться и восстанавливаться) у молодых людей. Эти факторы делают ДНРС отличным от ВНРС.

Растущее количество данных свидетельствует о том, что субклиническая биология прогрессирующего заболевания уже активна у детей и подростков с РС. Это означает, что скрытый процесс может начинаться задолго до появления физических симптомов прогрессирования. Раннее вмешательство может сохранить функции у этих молодых пациентов.

Стандартная МРТ критически важна для диагностики РС. Однако она недостаточно чувствительна для выявления тонких повреждений. Продвинутые методы МРТ позволяют выявлять аномалии в ткани мозга и спинного мозга, которые не видит стандартная визуализация. Эти методы включают выявление хронически активных очагов и измерение глобального и фокального повреждения мозга.

Биомаркеры в биологических жидкостях обеспечивают неинвазивные показатели повреждения нервов и ongoing хронического воспаления. Два ключевых биомаркера — это легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок. В данном обзоре суммируется роль МРТ и биомаркеров в биологических жидкостях в выявлении скрытого течения болезни при ДНРС. Авторы также описывают, как эти инструменты могут поддерживать принятие решений о лечении.

Как авторы нашли свои доказательства

Это нарративный обзор, а не систематический обзор. Авторы провели поиск статей в PubMed, опубликованных между 1990 годом и апрелем 2025 года. Они использовали поисковые термины, включая "взрослое начало рассеянного склероза", "хронически активные очаги", "подтвержденное накопление инвалидизации", "биомаркеры в биологических жидкостях", "серое вещество", "глиальный фибриллярный кислый белок", "МРТ", "нейрофиламенты", "детское начало рассеянного склероза", "прогрессирование, независимое от активности рецидивов", "восстановление", "скрытое течение болезни", "спинной мозг", "таламус", "лечение" и "белое вещество".

Каждый соавтор провел целевой поиск литературы в своей области экспертизы. Они отобрали наиболее релевантные, недавние и инновационные исследования для поддержки научного обсуждения. Статьи также были идентифицированы через поиск в собственных файлах авторов. Рассматривались только статьи, опубликованные на английском языке.

Поскольку это не был систематический обзор, авторы не сообщали количество найденных записей или подробный процесс отбора. Окончательный список литературы был сформирован на основе оригинальности и релевантности широкому охвату обзора.

Что вызывает скрытое течение болезни?

Патология РС со скрытым течением, как полагают, является результатом распространенных воспалительных и дегенеративных процессов. Эти процессы включают:

• Антероградная и ретроградная аксональная дегенерация (повреждение нервных волокон в обоих направлениях)
• Нарушение нейронального метаболизма и митохондриальная дисфункция (проблемы с производством энергии в нервных клетках)
• Окислительный стресс (повреждение от вредных молекул, называемых свободными радикалами)
• Накопление железа
• Глутаматная эксайтотоксичность (чрезмерная стимуляция нервных клеток химическим медиатором глутаматом)
• Неудача репаративных и компенсаторных механизмов, таких как ремиелинизация (восстановление миелиновой оболочки) и нейронная пластичность

Большая часть наших знаний о смолдерной патологии получена из исследований взрослых пациентов с рассеянным склерозом. На сегодняшний день не проводилось патологических исследований, специально характеризующих механизмы смолдерного течения при детском рассеянном склерозе (POMS). Однако считается, что эти патологические процессы лежат в основе смолдерной болезни во всех возрастных группах. Они могут частично проявляться и при POMS, хотя возможны различия, обусловленные созреванием центральной нервной системы и особенностями иммунного ответа.

Растущее количество данных свидетельствует о том, что биологические процессы внутри центральной нервной системы играют ключевую роль даже на ранних стадиях рассеянного склероза. Эти процессы считаются отличными от механизмов, лежащих в основе рецидивов рассеянного склероза.

Несколько ключевых процессов могут стимулировать смолдерное течение болезни. К ним относятся:

• Активация микроглии вокруг хронически активных очагов (CAL), с участием взаимодействия B-лимфоцитов и T-лимфоцитов. Микроглия — это иммунные клетки головного и спинного мозга.
• Активация B-лимфоцитов, связанная с кортикальным демиелинизированием (повреждением миелина во внешнем слое мозга).
• Хроническое воспаление, поддерживаемое астроцитами. Астроциты — это звездчатые опорные клетки нервной системы.
• Внутренние метаболические нарушения нейронов (проблемы с использованием энергии внутри нервных клеток).

Сеть глиальных, иммунных и нейрональных клеток, вероятно, поддерживает патологию смолдерной болезни. Это отражается в клеточном составе CAL при сохранном гематоэнцефалическом барьере. Гематоэнцефалический барьер — это защитный фильтр, контролирующий проникновение веществ из крови в мозг.

Хронически активные очаги содержат активированную микроглию, астроциты, олигодендроциты и лимфоциты. Олигодендроциты — это клетки, вырабатывающие миелин. Лимфоциты — это тип лейкоцитов. Диффузная активация микроглии и окислительное повреждение в белом веществе, выглядящем нормальным, коррелируют с аксональным повреждением. Белое вещество — это ткань, содержащая нервные волокна, соединяющие различные области мозга.

Хотя микроглия может находиться в гомеостатическом состоянии (оказывать полезное и балансирующее действие), в основном она способствует вредным процессам при рассеянном склерозе. Эти вредные процессы включают демиелинизацию, аберрантное синаптическое прунингирование (аномальное удаление связей между нервными клетками) и избыточный фагоцитоз (поглощение и уничтожение клеток).

B-лимфоциты и T-лимфоциты в центральной нервной системе, а также хроническое воспаление лептоменингеальных оболочек также являются ключевыми драйверами смолдерной болезни. Лептоменингеальные оболочки — это тонкие слои ткани, покрывающие мозг и спинной мозг. В менингеальных оболочках B-лимфоциты могут формировать третичные лимфоидные структуры. Эти структуры связаны с субпиальным кортикальным демиелинизированием (повреждением миелина непосредственно под внешней поверхностью мозга).

Хотя T-клетки CD8 преобладают над другими T-клетками, клетки Th17 были предложены как потенциально важный тип клеток при смолдерном рассеянном склерозе. Однако таргетинг клеток Th17 не дал терапевтических преимуществ по совокупному количеству уникальных активных очагов, наблюдаемых на МРТ головного мозга, в исследовании фазы 2.

Фокальное повреждение серого вещества, связанное с менингеальным воспалением, следует градиенту от поверхности к глубине. Это означает, что повреждение наиболее выражено у поверхности мозга и уменьшается по мере углубления. Этот градиент вызывает тяжелое демиелинизирование и атрофию (усыхание).

Астроциты, активированные иммунными клетками и микроглией, переходят в нейротоксичные состояния. Эти токсичные астроциты дополнительно нарушают метаболизм нейронов. Митохондриальная дисфункция рассматривается как ключевой драйвер нейродегенерации.

В случае детского рассеянного склероза (POMS) имеется крайне ограниченное количество патологических образцов тканей (биопсий) или данных аутопсии. Из-за этого невозможно оценить, приводит ли начало рассеянного склероза в детском возрасте к различиям в патологических особенностях смолдерной болезни.

Клинические особенности: инвалидизация и когнитивные функции

Последствия POMS для неврологической функции отражают три аспекта: повреждение тканей, связанное с рецидивами, процессы восстановления, включая ремиелинизацию, и продолжающуюся потерю тканей, обусловленную прогрессивным патобиологическим повреждением при рассеянном склерозе.

В когорте естественного течения заболевания у пациентов с POMS медианный возраст начала составил 14,5 лет. У них была 50% вероятность развития показателя расширенной шкалы инвалидизации (EDSS) 6 или выше при медианном сроке 28,9 лет после первой атаки. EDSS — это шкала, измеряющая физическую инвалидность при рассеянном склерозе, где более высокие баллы указывают на более тяжелую инвалидизацию. У этих пациентов также медианный срок перехода во вторично-прогрессирующий рассеянный склероз составил 28 лет. В этом исследовании большинство пациентов с POMS не получали лечения или лечились препаратами низкой и умеренной эффективности. Количество рецидивов в первые два года было связано с худшими моторными исходами.

Однако риск прогрессирования инвалидизации, независимого от активности рецидивов, трудно выделить из этих данных. Этот тип прогрессирования называется PIRA (progression independent of relapse activity — прогрессирование, независимое от активности рецидивов). PIRA определяется как подтвержденное накопление инвалидизации (CDA), occurring более чем через 90 дней после рецидива или более чем за 30 дней до рецидива.

В более недавнем когортном исследовании оценивался PIRA у более чем 16 130 человек с MS. В этом исследовании 1 383 человека с POMS (медианный возраст начала заболевания = 15,8 лет) сравнивались с 14 113 людьми с AOMS и 634 людьми с поздним началом MS.

У пациентов с POMS наблюдалась более активная болезнь, что подтверждалось частотой рецидивов. По-видимому, риск прогрессирования, независимого от активности рецидивов (PIRA), у них был схожим по сравнению с пациентами с AOMS. В частности, 40% из 558 пациентов с POMS, у которых было подтверждено накопление инвалидизации, испытали PIRA. Для сравнения: 44% из 6258 пациентов с AOMS, у которых также было подтверждено накопление инвалидизации, испытали PIRA.

Если рассматривать PIRA в зависимости от биологического возраста на момент оценки, то только 1,3% пациентов испытали PIRA в возрасте 20 лет. К 30 годам этот показатель составил 9%. Скорость возникновения PIRA почти удваивалась в каждом последующем десятилетии. Воздействие препаратов, модифицирующих течение болезни, и более длительная продолжительность лечения снижали вероятность развития PIRA.

Продолжение этого исследования оценивало траектории инвалидизации у 268 пациентов с POMS и 3282 пациентов с AOMS. Эти пациенты были разделены на группы в зависимости от наличия PIRA. Скорость нарастания инвалидизации была более крутой у пациентов с AOMS по сравнению с пациентами с POMS. Пациенты с PIRA испытывали более быстрое накопление инвалидизации. Влияние PIRA было более выраженным у пациентов с AOMS.

Однако абсолютные баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) для пациентов с POMS в этом исследовании оставались ниже 2 на протяжении всех лет наблюдения. Это соответствует низким уровням неврологических нарушений. Также примечательно, что 97% пациентов с POMS из этой когорты получали лечение в течение нескольких месяцев после первой атаки. Большинство получало терапию со средней эффективностью, хотя 62% перешли на терапию высокой эффективности (HET) в течение периода наблюдения.

В текущих когортах пациентов с POMS, особенно в тех, о которых сообщается при наблюдении менее 10 лет, медианные баллы EDSS остаются очень низкими. Это указывает на крайне низкую скорость накопления физических нарушений, даже если пациенты соответствуют критериям события PIRA.

Когнитивные нарушения

PIRA может возникать в любом возрасте, но она гораздо реже встречается у лиц младше 18 лет. Тем не менее, на момент диагноза дети и подростки уже потеряли определенную долю объема мозга по сравнению со своими сверстниками без рассеянного склероза. Этот вывод согласуется с концепциейongoщей нейродегенерации и тлеющего воспаления.

Пациенты с POMS неврологически восстанавливаются после рецидивов с меньшим количеством неврологических дефицитов по сравнению с пациентами с AOMS. Результаты когнитивных скрининговых тестов, проведенных у участников с POMS в недавнюю терапевтическую эпоху, показывают незначительные отличия от показателей лиц аналогичного возраста без рассеянного склероза. Пациенты с POMS также демонстрировали схожую академическую успеваемость со своими сверстниками без рассеянного склероза.

Главной проблемой, связанной с тлеющим воспалением у пациентов с POMS, является долгосрочный исход когнитивных функций. Среди пациентов с POMS, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная подгруппа испытала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет. Эти снижения имели негативные последствия для профессиональной реализации.

В более крупных выборках скорость когнитивной обработки на ранних этапах заболевания была схожей у пациентов с AOMS и POMS. Однако со временем пациенты с POMS демонстрировали большие нарушения по мере увеличения продолжительности болезни.

Экологические факторы также связаны с когнитивным резервом и структурными изменениями головного мозга при POMS. Эти факторы включают социальные и экономические условия, в которых люди рождаются и растут. Среди 138 человек с POMS со медианным возрастом начала заболевания 15,5 лет показатели социально-экономических трудностей были связаны с бо́льшим объемом Т2-гиперинтенсивных и Т1-гипоинтенсивных поражений белого вещества.

Показателями социально-экономических трудностей включали государственное по сравнению с коммерческим медицинским страхованием, наличие родителей с низким уровнем образования и воспитание в районах с высокой степенью лишения. В частности, индекс социальной уязвимости района проживания в детстве был самым сильным индивидуальным предиктором общего объема очагов белого вещества (β = 4,63, p = 0,002) и объема гипоинтенсивных на Т1-взвешенных изображениях очагов (β = 2,91, p = 0,003).

В моделях, включающих все переменные социальных детерминант здоровья в детстве, государственное медицинское страхование было самым сильным предиктором общего объема очагов (β = 2,48, p = 0,01) и объема гипоинтенсивных на Т1-взвешенных изображениях очагов (β = 1,50, p = 0,02). Государственное медицинское страхование ослабляло влияние индекса социальной уязвимости района проживания.

В соответствии с критической ролью когнитивного резерва в прогнозировании исходов, более низкий базовый уровень интеллекта связан с большим объемом потери серого вещества и последующим когнитивным снижением у пациентов с POMS.

Своевременная диагностика и начало терапии высокой эффективности до накопления неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению через 5 лет. Внедрение стратегий когнитивной реабилитации для пациентов с POMS также имеет терапевтическое значение.

Маркеры визуализации: Видимое невидимое

Очаги белого вещества: Медленно расширяющиеся очаги и очаги с парамагнитной каймой

Тлеющее повреждение при рассеянном склерозе проявляется в различных формах, которые могут иметь различные источники. Одним из источников являются отдаленные эффекты острого воспаления. Хотя большинство острых очагов белого вещества превращаются в неактивные очаги, характеризующиеся разрешением воспаления и демиелинизирующих процессов, другие развиваются в хронически активные очаги (CALs).

Хронически активные очаги характеризуются персистированием воспаления в виде каймы из активированных миелоидных клеток на краю очага без значительного нарушения гематоэнцефалического барьера. Эти очаги часто называют медленно расширяющимися очагами (SELs). Считается, что они постепенно увеличиваются со временем, приводя к прогрессирующему повреждению миелина и аксонов.

Обнаружение SELs требует серийного сбора данных визуализации на протяжении нескольких лет, поскольку очаги белого вещества расширяются медленно. Определяющие критерии визуализации для SELs включают как постепенное, так и радиальное расширение существующих очагов на Т2-взвешенных изображениях. Это отличает их от «новых или увеличивающихся очагов», обнаруживаемых при стандартной МРТ, которые охватывают как новую острую воспалительную активность рядом с существующим очагом, так и хроническое расширение.

Хотя SEL чаще сообщаются в прогрессирующей фазе рассеянного склероза, недавние исследования выявили SEL у детей и подростков с рассеянным склерозом. Одно исследование 19 детей и подростков с рассеянным склерозом (медианный возраст на момент МРТ составлял 14,3 года) выявило SEL у 16 участников (84%). Другое исследование 40 детей и подростков с рассеянным склерозом (медианный возраст на момент МРТ составлял 15,6 года) выявило SEL у 34 участников (85%). Эти данные подтверждают, что лежащая в основе прогрессивная биология является ранней особенностью патологии рассеянного склероза.

Хронически активные очаги также могут быть обнаружены на МРТ благодаря присутствию активированных микроглии и макрофагов, нагруженных железом, на крае очага. Они видны как парамагнитная кайма с использованием методов МРТ с взвешиванием по восприимчивости. Эти очаги называются очагами с парамагнитной каймой (PRL).

PRL частично перекрываются с SEL. Следовательно, они могут быть проявлением различных патологических аспектов или фаз хронически активных очагов. Недавние педиатрические исследования с размером когорты от 10 до 13 участников (медианный возраст на момент МРТ варьировался от 15,0 до 16,4 года) выявили PRL у 71–90% случаев рассеянного склероза. На долю PRL приходилось менее 5% всех очагов белого вещества.

Таким образом, несмотря на то, что они присутствуют у большинства лиц с рассеянным склерозом, PRL составляют лишь незначительную часть очагов белого вещества, обнаруженных в любой момент времени. Это различие кажется еще более выраженным при ювенильном начале рассеянного склероза (POMS) по сравнению с началом во взрослом возрасте (AOMS).

И SEL, и PRL обладают высокой специфичностью для рассеянного склероза и связаны с более тяжелым течением заболевания. Они имеют значительные диагностические и прогностические последствия. Следует признать, что корреляция PRL и SEL с другими маркерами инвалидизации, такими как балл по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) и объем головного мозга, затруднена. Это связано со способностью к внутреннему восстановлению и ремиелинизации, что приводит к низкой клинической инвалидизации, а также с продолжающимися процессами созревания мозга, происходящими при POMS.

Несмотря на эти ограничения, по сравнению с SEL, PRL имеют преимущество быть обнаружимыми в рамках одного временного среза. Это повышает их практическую применимость в качестве прогностического биомаркера. Обнаружение PRL будет включено в диагностический алгоритм пересмотра диагностических критериев рассеянного склероза 2025 года. Их выявление среди лиц с POMS подтверждает применимость этого нейровизуализационного биомаркера на протяжении всего возрастного диапазона.

Визуально нормальное белое вещество

Аномалии в визуально нормальном белом веществе (NAWM) могут способствовать клиническому ухудшению независимо от новых воспалительных атак при AOMS. Аналогичным образом, изменения микроструктуры белого вещества предшествуют атрофии серого вещества и инвалидизации при POMS.

Повреждение NAWM при POMS можно продемонстрировать с помощью таких методов, как диффузионно-тензорная визуализация (DTI). DTI оценивает свойства диффузии воды через ткани. В педиатрической популяции диффузия со временем становится все более ограниченной. Это является прямым следствием ожидаемого развития пучков миелиновых волокон.

Использование диффузионных метрик, включая среднюю диффузивность (MD) и фракционную анизотропию (FA), может therefore продемонстрировать микроструктурное повреждение в NAWM или аномалии в здоровом развитии, связанном с миелином. Другие методы диффузии высокого порядка, такие как визуализация дисперсии и плотности ориентации нейритов (NODDI) и анализ на основе фикселей (FBA), обеспечивают специфичность в отношении ориентации нейритов и плотности волокон. Эти методы могут быть более чувствительными к выявлению потери аксонов.

Кросс-секционные исследования последовательно демонстрировали распространенные аномалии в NAWM при POMS. В частности, в когортах из 10, 14 и 33 педиатрических пациентов с рассеянным склерозом были продемонстрированы снижение FA и увеличение средней, радиальной и аксиальной диффузивности. Медианный возраст на момент МРТ варьировался от 15,1 до 16,6 лет. Эти пациенты сравнивались со здоровыми детьми. В одном исследовании отмечены ассоциации худших исходов с большей продолжительностью заболевания.

Специфические области снижения FA были видны в мозолистом теле (сплении), правой височной области, правых и левых теменных областях, а также в затылочной области. Мозолистое тело — это пучок нервных волокон, соединяющий две половины мозга.

Что касается плотности волокон, то у детей с рассеянным склерозом (n = 18) наблюдалось снижение плотности волокон и поперечного сечения пучков волокон в нескольких областях по сравнению со здоровыми детьми (n = 26). Эти области были аналогичны упомянутым выше, но также специфически затрагивали пирамидные пути и нижнюю продольную связку. Дети с болезнью, ассоциированной с антителами к гликопротеину олигодендроцитов (n = 14), не демонстрировали этих изменений. Пирамидные пути передают сигналы для движения, а нижняя продольная связка соединяет зрительные области с центрами памяти.

Аналогичные результаты были сообщены в когорте детей с ранним началом рассеянного склероза (начало до 12 лет). У этих пациентов основные пути белого вещества демонстрировали различную восприимчивость к патологии, связанной с рассеянным склерозом. Это потенциально отражает возрастные различия в миелиновых и аксональных характеристиках развивающихся путей белого вещества.

С использованием NODDI плотность нейритов была обнаружена низкой в мозолистом теле и задней таламической радиации. Более высокая плотность NAWM коррелировала с объемом очагов в ножке мозжечка и пирамидных путях. Изменения NAWM являются прогрессивными, как продемонстрировано в лонгитюдной оценке.

Повреждение серого вещества

Аномалии объема серого вещества коррелируют с общим объемом гиперинтенсивных очагов белого вещества на Т2-взвешенных изображениях. Это поддерживает гипотезу о том, что рассеянный склероз не только стимулирует нейродегенерацию вторично по отношению к воспалительной демиелинизации, но и нарушает развитие мозга, когда заболевание возникает в критические периоды развития мозга.

Таламус кажется особенно уязвимым к повреждениям. Таламус — это глубокая структура головного мозга, которая передает сенсорные и моторные сигналы. При POMS в нем наблюдаются ранние микроструктурные аномалии и потеря объема. Это повреждение по крайней мере частично вызвано нарушением связей в таламусе, обусловленным очаговыми поражениями белого вещества. На это указывает сильная корреляция с объемом T2-гиперинтенсивных поражений белого вещества.

Недавние исследования выявили «градиент от поверхности» таламических аномалий. Наиболее тяжелое повреждение находится вблизи интерфейса с цереброспинальной жидкостью (ЦСЖ). Это предполагает роль ЦСЖ-диффундирующих воспалительных или цитотоксических факторов и хориоидного сплетения в возникновении и распространении повреждения. Хориоидное сплетение — это структура, которая производит цереброспинальную жидкость.

Биомаркеры в биологических жидкостях: анализы крови и спинномозговой жидкости

Биомаркеры в сыворотке крови и спинномозговой жидкости могут отражать лежащую в основе нейроинфламацию и аксональное повреждение. Это подтверждает их роль в выявлении скрыто протекающего заболевания и планировании стратегий раннего вмешательства.

Двумя ключевыми жидкостными биомаркерами являются легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок. Легкая цепь нейрофиламентов — это белок, высвобождаемый при повреждении нервных волокон. Глиальный фибриллярный кислый белок — это белок, высвобождаемый при повреждении астроцитов. Оба они обеспечивают неинвазивную оценку нейроаксонального повреждения и продолжающегося хронического воспаления.

Эти биомаркеры можно измерять в крови (сыворотке) и в спинномозговой жидкости. Они предлагают способ мониторинга активности заболевания и ответа на лечение без необходимости повторных МРТ-исследований или инвазивных процедур.

Клинические последствия для пациентов

Данный обзор имеет несколько важных последствий для пациентов с ППРС и их семей.

Во-первых, скрыто протекающее заболевание — это активный процесс, даже у молодых пациентов. Растущее количество данных свидетельствует о том, что субклиническая прогрессия биологии заболевания уже активна у детей и подростков с рассеянным склерозом. Это означает, что болезнь может причинять вред даже тогда, когда пациенты чувствуют себя хорошо и не имеют рецидивов.

Во-вторых, текущие методы лечения эффективно снижают частоту рецидивов и видимость очагов на МРТ. Однако многие пациенты все еще сталкиваются с прогрессированием, независимым от активности рецидивов. Это подчеркивает необходимость применения методов лечения, направленных на скрытые процессы заболевания, а не только на острую воспалительную реакцию.

В-третьих, современные методы МРТ и жидкостные биомаркеры могут выявлять скрыто протекающее заболевание раньше, чем традиционные методы. Это позволит врачам идентифицировать пациентов, нуждающихся в более агрессивном лечении, до накопления значительной инвалидизации.

В-четвертых, раннее вмешательство может помочь сохранить функции организма. Своевременная диагностика и начало высокоэффективного лечения до накопления неврологического дефицита связаны со снижением вероятности перехода к прогрессивному течению в течение 5 лет.

В-пятых, стратегии когнитивной реабилитации важны для ППРС. Среди пациентов с ППРС, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная часть показала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет. Эти снижения имели негативные последствия для профессиональной реализации.

В-шестых, важны факторы окружающей среды. Показатели социально-экономических трудностей были связаны с большим объемом поражений белого вещества у пациентов с ППРС. Это предполагает, что социальные детерминанты здоровья играют роль в исходах заболевания.

Ограничения исследования

Данный обзор имеет несколько ограничений, которые пациенты и семьи должны понимать.

Во-первых, это нарративный обзор, а не систематический. Авторы не указали количество найденных записей или подробный процесс отбора. Это означает, что выбор исследований может отражать взгляды и экспертизу авторов.

Во-вторых, наше понимание скрытой патологии в основном основано на исследованиях взрослых пациентов с рассеянным склерозом. На сегодняшний день не было проведено патологических исследований, специально характеризующих механизмы скрытого течения у пациентов с ППРС. Доступны лишь очень ограниченные образцы патологической ткани или данные аутопсии у пациентов с ППРС. В связи с этим невозможно оценить, приводит ли начало рассеянного склероза в детском возрасте к различиям в патологических особенностях скрытого течения заболевания.

В-третьих, перивентрикулярные очаги (PRL) и субпильевые очаги (SEL) трудно соотнести с другими показателями инвалидизации, такими как балл по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) и объемы головного мозга. Это связано с внутренней способностью к восстановлению и ремиелинизации у молодых пациентов, что приводит к низкой клинической инвалидизации, а также с продолжающимися процессами созревания мозга у пациентов с ППРС.

В-четвертых, выявление субпильевых очагов (SEL) требует серийного проведения визуализации на протяжении нескольких лет. Это ограничивает их практическую применимость в качестве прогностического биомаркера в клинической практике.

В-пятых, текущие когорты пациентов с ППРС, особенно те, у которых наблюдение длилось менее 10 лет, имеют медианные баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS), которые остаются очень низкими. Это указывает на крайне низкую скорость накопления физического дефицита, даже если пациенты соответствуют критериям события прогрессирования, независимого от рецидивов (PIRA). Необходим более длительный период наблюдения для понимания полного влияния скрытого течения заболевания.

Рекомендации для пациентов и семей

На основании данного обзора пациентам и семьям следует рассмотреть следующие рекомендации:

1. Обратитесь за ранней диагностикой и лечением. Своевременная диагностика и начало высокоэффективного лечения до накопления неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению в течение 5 лет.
2. Обсудите с вашей медицинской командой возможности продвинутой визуализации. Передовые методы МРТ, включая выявление хронически активных очагов, позволяют обнаружить «тлеющее» заболевание раньше, чем это возможно при использовании стандартной визуализации.
3. Уточните возможность использования жидкостных биомаркеров. Биомаркеры в сыворотке крови и спинномозговой жидкости, такие как легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок, могут помочь в мониторинге активности заболевания и ответа на лечение.
4. Рассмотрите возможность когнитивной реабилитации. Внедрение стратегий когнитивной реабилитации имеет важное терапевтическое значение для пациентов с детским началом рассеянного склероза (POMS). Среди пациентов с POMS, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная часть испытала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет.
5. Обращайте внимание на факторы окружающей среды. Показатели социально-экономических трудностей были связаны с большим объемом поражений белого вещества у пациентов с POMS. Обсудите любые социальные или экономические трудности с вашей медицинской командой.
6. Будьте в курсе достижений в области лечения. Выявление очагов с парамагнитной каймой будет включено в алгоритм диагностики пересмотренных критериев диагностики рассеянного склероза 2025 года. Это подтверждает применимость этого нейровизуализационного биомаркера в любом возрасте.
7. Мониторьте когнитивные функции с течением времени. В более крупных выборках скорость когнитивной обработки на ранних этапах заболевания была схожей у пациентов с ранним началом рассеянного склероза (AOMS) и POMS. Однако со временем пациенты с POMS демонстрировали большие нарушения по мере увеличения длительности заболевания.

Часто задаваемые вопросы

Что такое «тлеющее» заболевание при рассеянном склерозе с детским началом?

«Тлеющее» заболевание представляет собой хроническое, распространенное повреждение головного и спинного мозга, которое продолжается даже при контроле острой воспалительной активности. Оно обусловливает постепенное клиническое ухудшение с течением времени. У детей и подростков с рассеянным склерозом все больше свидетельств указывает на то, что эта субклиническая биология прогрессирующего заболевания уже активна, то есть повреждение может происходить даже тогда, когда пациенты чувствуют себя хорошо и не имеют рецидивов.

Как часто встречается прогрессирование, независимое от активности рецидивов (PIRA), у детей с рассеянным склерозом?

В когорте из более чем 16 130 человек с рассеянным склерозом 40% из 558 пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, у которых было подтверждено накопление инвалидизации, испытывали PIRA. Для сравнения: 44% из 6 258 пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся во взрослом возрасте, у которых было подтверждено накопление инвалидизации, испытывали PIRA. PIRA встречается значительно реже в возрасте до 18 лет.

Может ли МРТ выявить «тлеющее» заболевание до появления симптомов?

Передовые методы МРТ позволяют выявлять аномалии в ткани головного и спинного мозга, которые не видны при стандартной визуализации. К ним относятся хронически активные очаги, такие как медленно расширяющиеся очаги (SEL) и очаги с парамагнитной каймой (PRL). В исследованиях на детях SEL были выявлены у 84–85% участников, а PRL — в 71–90% случаев, хотя PRL составляли менее 5% всех поражений белого вещества.

Что такое легкая цепь нейрофиламентов и глиальный фибриллярный кислый белок?

Легкая цепь нейрофиламентов — это белок, высвобождаемый при повреждении нервных волокон. Глиальный фибриллярный кислый белок высвобождается при повреждении астроцитов. Оба показателя можно измерить в крови (сыворотке) и спинномозговой жидкости, что предоставляет неинвазивные методы оценки нейроаксонального повреждения и ongoing хронического воспаления. Они могут помочь в мониторинге активности заболевания и ответа на лечение без необходимости повторных МРТ-исследований или инвазивных процедур.

Предотвращает ли раннее лечение долгосрочную инвалидизацию при рассеянном склерозе с детским началом?

Своевременная диагностика и начало высокоэффективного лечения до накопления неврологических нарушений связаны со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению в течение 5 лет. В одной когорте 97% пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, получали лечение в течение нескольких месяцев после первой атаки, а медианные баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) оставались очень низкими на протяжении всего периода наблюдения.

Какие когнитивные проблемы могут возникать при рассеянном склерозе с детским началом?

Среди пациентов с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, прошедших серийное когнитивное тестирование, значительная часть испытала существенное снижение когнитивных функций через 10 и более лет, что имело неблагоприятные последствия для профессиональной реализации. Со временем пациенты с рассеянным склерозом, начавшимся в детском возрасте, демонстрировали большие нарушения по мере увеличения длительности заболевания по сравнению с пациентами, у которых заболевание началось во взрослом возрасте. Стратегии когнитивной реабилитации считаются имеющими важное терапевтическое значение.

Влияют ли социальные или экономические факторы на течение рассеянного склероза у детей?

У 138 пациентов с детским началом рассеянного склероза показатели социально-экономических трудностей были связаны с большим объемом гиперинтенсивных очагов на Т2-взвешенных изображениях и гипоинтенсивных очагов белого вещества на Т1-взвешенных изображениях. Эти показатели включали наличие государственного, а не коммерческого медицинского страхования, низкий уровень образования родителей и проживание в районах с высоким уровнем социальной уязвимости. Индекс социальной уязвимости района проживания в детстве оказался наиболее сильным индивидуальным предиктором общего объема очагов белого вещества.

У моего ребенка только что диагностировали рассеянный склероз с детским началом — когда нам следует получить второе мнение?

Второе мнение может быть полезным на этапе постановки диагноза, при его подтверждении и оценке результатов МРТ, поскольку у детей и подростков уже может активироваться скрыто протекающее заболевание даже без рецидивов. Оно также помогает при решении вопроса о том, как рано начать высокоэффективную терапию, поскольку раннее лечение до накопления неврологических нарушений связано со снижением вероятности перехода к прогрессирующему течению в течение 5 лет. Продвинутые маркеры МРТ, такие как очаги с парамагнитной каймой и медленно расширяющиеся очаги, а также биомаркеры в биологических жидкостях, могут помочь принять это решение. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимое экспертное второе мнение.

Информация об источнике

Original article title: Smouldering disease in paediatric-onset multiple sclerosis

Authors: Massimo Filippi, Monica Margoni, Brenda Banwell, Tanuja Chitnis, Russell Dale, Giulia Fadda, Yael Hacohen, Lauren B. Krupp, Paolo Preziosa, E. Ann Yeh, Emmanuelle Waubant, and Maria A. Rocca

Publication: eBioMedicine, Volume 120, October 2025, Article 105921. Published online 11 September 2025.

DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2025.105921

Copyright: © 2025 The Author(s). Published by Elsevier B.V. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она предназначена исключительно для образовательных целей и не должна заменять консультацию с квалифицированным медицинским работником. Пациентам следует обсудить индивидуальные варианты лечения со своей неврологической командой.