Окрелизумаб: полное руководство для пациентов по лечению рассеянного склероза

Содержание

• Основные положения
• Понимание рассеянного склероза и окрелизумаба
• Механизм действия окрелизумаба
• Эффективность при рассеянном склерозе с обострениями
• Эффективность при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе
• Долгосрочные результаты лечения
• Профиль безопасности и побочные эффекты
• Практическая информация о лечении
• Ограничения исследований
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Основные положения

• Окрелизумаб нацелен на CD20-положительные В-клетки и вызывает их истощение, что снижает активность рассеянного склероза.
• При рассеянном склерозе с обострениями он снижает годовую частоту рецидивов на 46–47% по сравнению с интерфероном.
• При первично-прогрессирующем рассеянном склерозе он снижает риск прогрессирования инвалидизации на 24%.
• Данные долгосрочных наблюдений показывают устойчивое снижение частоты рецидивов и уменьшение атрофии головного мозга.
• Реакции на инфузию возникают у 34–40% пациентов, преимущественно легкой или умеренной степени тяжести.

Понимание рассеянного склероза и окрелизумаба

Рассеянный склероз (РС) — это хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему, вызывающее воспаление, повреждение защитной оболочки нервов (миелина) и в конечном итоге необратимое повреждение нервов. Примерно у 85% пациентов заболевание начинается с ремиттирующего рассеянного склероза (РРС), который характеризуется периодами обострения симптомов (рецидивов), за которыми следует восстановление. Оставшиеся 10–20% пациентов имеют первично-прогрессирующий рассеянный склероз (ППРС), при котором инвалидизация постепенно ухудшается с момента начала заболевания без периодов ремиссии.

Окрелизумаб (торговое название Ocrevus®) — это внутривенное лечение моноклональным антителом, одобренное как для ремиттирующих форм РС, так и для первично-прогрессирующего РС. Этот препарат представляет собой значительный прогресс в лечении РС, особенно для ППРС, когда ранее не было одобрено ни одного препарата, изменяющего течение заболевания. Лечение действует путем воздействия на специфические иммунные клетки, называемые В-клетками, которые, как теперь понимают исследователи, играют ключевую роль в прогрессировании РС.

Как работает окрелизумаб

Окрелизумаб избирательно нацеливается на CD20+ В-клетки и истощает их посредством нескольких механизмов, включая антителозависимую клеточную цитотоксичность, комплемент-зависимую цитотоксичность и апоптоз (программируемую клеточную гибель). Такой целевой подход сохраняет способность организма восстанавливать В-клетки в будущем и сохраняет существующий иммунитет, одновременно эффективно модулируя иммунный ответ, который стимулирует прогрессирование РС.

Препарат снижает уровень CD19+ В-клеток (маркер для CD20+ В-клеток) до пренебрежимо малых значений в течение 14 дней после инфузии, и это истощение сохраняется на протяжении всего лечения у 96% пациентов. После прекращения лечения медианное время возвращения В-клеток к нормальным значениям составляет 72 недели (в диапазоне от 27 до 175 недель). Лечение также значительно снижает уровень В-клеток в спинномозговой жидкости и уровни легкого цепи нейронспецифического нейрофиламента (маркеров повреждения нервов) как при ремиттирующих, так и при прогрессивных формах РС.

Период полувыведения окрелизумаба составляет 26 дней, и он в основном выводится через естественные процессы распада в организме. Корректировки дозы не требуются в зависимости от функции печени или почек, а также специальные корректировки не нужны для пациентов старше 55 лет.

Эффективность при рассеянном склерозе с обострениями

Эффективность окрелизумаба при РС с обострениями была продемонстрирована в двух ключевых исследованиях фазы III под названиями OPERA I и OPERA II, в которых приняли участие 1656 пациентов. Эти исследования сравнивали окрелизумаб с интерферон бета-1a в течение 96 недель (примерно 2 года). Возраст пациентов составлял 18–55 лет, а баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) были в диапазоне от 0 до 5,5. Примерно у 75% пациентов не было приема препаратов, изменяющих течение заболевания, за 2 года до скрининга.

Окрелизумаб продемонстрировал высокую эффективность, снижая годовую частоту рецидивов на 46% в исследовании OPERA I и на 47% в исследовании OPERA II по сравнению с интерферон бета-1a. В частности, частота рецидивов составила 0,16 при приеме окрелизумаба против 0,29 при приеме интерферона в обоих исследованиях, что представляет собой статистически значимую разницу (p < 0,001). Эти преимущества были последовательными для большинства подгрупп пациентов независимо от возраста, пола, индекса массы тела, исходного уровня инвалидизации или результатов МРТ.

Лечение также значительно улучшило множество других важных показателей:

• Прогрессирование инвалидизации: Снижение риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации через 12 недель на 40% (9,1% против 13,6% при приеме интерферона)
• Улучшение инвалидизации: Увеличение доли пациентов, показавших улучшение инвалидизации, на 33% (20,7% против 15,6%)
• Активность по данным МРТ: Снижение количества гадолиний-усиливающихся очагов на 94–95% (0,02 против 0,29–0,42 очагов за одно исследование)
• Новые очаги: Снижение количества новых или увеличивающихся очагов T2 на 77–83% (0,32–0,33 против 1,41–1,90 очагов)

Дополнительные исследования, включая ENSEMBLE (лечением не получавшие пациенты), ENCORE (пациенты, ранее получавшие натализумаб), CHORDS и CASTING (пациенты с субоптимальным ответом на предыдущие терапии), все последовательно показывали значительные преимущества лечения окрелизумабом.

Эффективность при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе

Исследование ORATORIO специально оценивало окрелизумаб у 732 пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом в течение как минимум 120 недель (примерно 2,5 года). У пациентов баллы по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) при скрининге составляли от 3,0 до 6,5, и 88% не принимали препараты, изменяющие течение заболевания, в предыдущие 2 года.

Окрелизумаб продемонстрировал значительные преимущества в замедлении прогрессирования заболевания при ППРС, снижая риск подтвержденного прогрессирования инвалидизации через 12 недель на 24% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,76; 95% ДИ 0,59–0,98; p = 0,03). Лечение также показало больший эффект в определенных подгруппах, особенно у пациентов с гадолиний-усиливающимися очагами на исходном уровне (снижение риска на 35%) и у пациентов в возрасте 45 лет или младше (снижение риска на 36%).

Дополнительные преимущества включали:

• Скорость ходьбы: снижение риска ухудшения показателей теста 25-футовой ходьбы на время на 29%
• Функция верхних конечностей: снижение риска прогрессирования по тесту с девятью отверстиями на 44–45%
• МРТ-показатели: значительное снижение потери объема мозга (снижение на 33,8%) и объема очагов T2 (увеличение на 3,4% против увеличения на 7,4% в группе плацебо)

Результаты долгосрочного лечения

Исследования с длительным периодом наблюдения показали, что преимущества окрелизумаба сохраняются при длительном лечении. После первоначальных 2 лет исследований OPERA 89% пациентов, продолжавших получать окрелизумаб, и 88% пациентов, перешедших с интерферона, завершили дополнительные 3 года лечения (всего 5 лет).

К 5 году лечения пациенты, получавшие непрерывную терапию окрелизумабом, демонстрировали практически полное подавление активности заболевания по данным МРТ: частота очагов, усиливающихся гадолинием, составляла 0,006 в год (по сравнению с 0,017 на 2-м году), а частота новых/увеличивающихся очагов T2 — 0,031 в год (по сравнению с 0,063 на 2-м году). Пациенты, непрерывно получавшие окрелизумаб, также имели значительно меньшую атрофию мозга по сравнению с теми, кто перешел с интерферона.

После 7,5 лет общего наблюдения (5,5 лет в периоде расширения) годовая частота рецидивов оставалась очень низкой и составляла 0,03 как у пациентов, непрерывно получавших окрелизумаб, так и у тех, кто перешел с интерферона. Пациенты, непрерывно получавшие окрелизумаб, имели на 23% ниже риск прогрессирования инвалидизации и на 35% ниже риск необходимости использования вспомогательных средств для ходьбы по сравнению с теми, кто перешел с интерферона.

Безопасность и побочные эффекты

Окрелизумаб обычно хорошо переносится, профиль безопасности согласуется с данными клинических испытаний и реальным опытом применения. Наиболее частые нежелательные явления включают:

• Реакции, связанные с инфузией: возникают у 34–40% пациентов при первом введении, снижаются до 20–25% при последующих введениях и носят преимущественно легкий или умеренный характер
• Инфекции: преимущественно инфекции верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, обычно легкой или умеренной тяжести
• Другие эффекты: включая кашель, усталость и проблемы с кожей

Тяжелые инфекции возникали у 1,3–5,5% пациентов, получавших окрелизумаб, по сравнению с 0,8–2,9% в группах препаратов-сравнителей. Не было обнаружено повышенного риска злокачественных новообразований по сравнению с группами интерферона или плацебо. В связи с иммуносупрессивным действием лечения рекомендуется регулярный мониторинг.

Практическая информация о лечении

Окрелизумаб вводится внутривенно капельно каждые шесть месяцев, что обеспечивает удобный режим дозирования по сравнению со многими другими препаратами для лечения рассеянного склероза. Первоначальная доза вводится двумя инфузиями по 300 мг с интервалом 14 дней, после чего вводятся одиночные инфузии по 600 мг каждые 24 недели. Время инфузии составляет примерно 2 часа для дозы 600 мг после первоначального введения.

Важные соображения для пациентов включают:

1. Вакцинация: неживые вакцины следует вводить за 2–4 недели до начала лечения, когда это возможно
2. Живые вакцины: не рекомендуются во время лечения или до восстановления В-клеток после прекращения терапии
3. Беременность: младенцы, рожденные от матерей, получавших окрелизумаб, не должны получать живые вакцины до восстановления В-клеток
4. Другие лекарства: совместное применение с другими иммуносупрессивными препаратами, как правило, не рекомендуется

Перед началом лечения пациенты должны пройти соответствующее обследование на гепатит B и другие инфекции, а также сделать все необходимые прививки.

Ограничения исследования

Хотя данные клинических испытаний окрелизумаба обширны и убедительны, следует учитывать несколько ограничений. Испытания OPERA сравнивали окрелизумаб с интерферон бета-1a, а не с плацебо, что, хотя и этически обосновано, затрудняет прямое сравнение с другими новыми препаратами. В исследовании ORATORIO у пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС) выборка была недостаточной для выявления различий во всех подгруппах пациентов, что ограничивает некоторые анализы подгрупп.

Кроме того, хотя данные долгосрочного расширения доступны до 7,5 лет, более долгосрочные данные о безопасности и эффективности будут иметь важное значение, поскольку пациенты могут находиться на лечении в течение десятилетий. Данные реальной клинической практики, хотя и согласуются с результатами клинических испытаний на данный момент, продолжают накапливаться и предоставят дополнительные сведения об эффективности препарата у различных групп пациентов.

Рекомендации для пациентов

Основываясь на комплексных клинических доказательствах, окрелизумаб представляет собой важный вариант лечения как при рассеянном склерозе с обострениями, так и при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Для пациентов с рецидивирующими формами РС окрелизумаб обеспечивает высокую эффективность при удобном режиме дозирования каждые шесть месяцев. Для пациентов с первично-прогрессирующим РС он предлагает первую одобренную препарат, изменяющий течение заболевания, которая может существенно замедлить прогрессирование инвалидизации.

Пациентам, рассматривающим возможность применения окрелизумаба, следует:

• Обсудить с неврологом полную историю болезни, включая любую историю инфекций или рака
• Сделать все рекомендованные прививки перед началом лечения, когда это возможно
• Понять процесс инфузии и возможные побочные эффекты
• Обязаться регулярно проходить мониторинг и посещать контрольные приемы
• Немедленно сообщать своему врачу о любых признаках инфекции

Удобство режима дозирования каждые шесть месяцев в сочетании с сильными данными об эффективности и, как правило, управляемым профилем безопасности делает окрелизумаб ценным вариантом лечения, который многие пациенты могут успешно включить в свой долгосрочный план управления РС.

Часто задаваемые вопросы

Как вводится окрелизумаб?

Окрелизумаб вводится внутривенно капельно каждые шесть месяцев. Начальная доза состоит из двух инфузий по 300 мг, разделенных интервалом в 14 дней, за которыми следуют одиночные инфузии по 600 мг каждые 24 недели. Время инфузии для дозы 600 мг составляет примерно 2 часа после начальной инфузии.

Каковы распространенные побочные эффекты окрелизумаба?

Наиболее частые побочные эффекты включают реакции, связанные с инфузией, которые возникают у 34-40% пациентов во время первой инфузии и уменьшаются при последующих введениях. Инфекции, в основном верхних дыхательных путей и мочевыводящих путей, также распространены и обычно имеют легкую или среднюю степень тяжести. Тяжелые инфекции возникли у 1,3-5,5% пациентов, получавших окрелизумаб.

Почему РС прогрессирует несмотря на лечение окрелизумабом?

Окрелизумаб значительно замедляет прогрессирование инвалидизации, но не останавливает его полностью. При первично-прогрессирующем рассеянном склерозе он снижает риск 12-недельного подтвержденного прогрессирования инвалидизации на 24% по сравнению с плацебо. Долгосрочные данные показывают, что непрерывное лечение снижает риск необходимости использования вспомогательных средств для ходьбы на 35% по сравнению с переходом с интерферона.

Кто имеет право на лечение окрелизумабом?

Окрелизумаб одобрен для применения у взрослых с ремиттирующими формами рассеянного склероза, включая ремиттирующий рассеянный склероз, а также при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. В клинических исследованиях пациенты имели возраст от 18 до 55 лет и показатели по шкале инвалидизации не более 6,5. Большинство из них недавно не принимали другие препараты, изменяющие течение заболевания. Ваш невролог оценит вашу конкретную ситуацию.

Как долго нужно ждать начала действия окрелизумаба?

Окрелизумаб снижает уровень CD19+ В-клеток до пренебрежимо малых значений в течение 14 дней после первой инфузии, и это истощение сохраняется у 96% пациентов на протяжении всего лечения. Клинические испытания показали значительное снижение частоты рецидивов и количества поражений на МРТ в течение 96 недель. Влияние препарата на прогрессирование инвалидизации оценивалось в течение 2–2,5 лет.

Что мне следует сделать с вакцинацией перед началом приема окрелизумаба?

Перед началом лечения окрелизумабом по возможности завершите все рекомендованные вакцинации. Инактивированные вакцины следует вводить не менее чем за 2–4 недели до начала лечения. Живые вакцины не рекомендуются во время лечения или до восстановления В-клеток после отмены препарата. Также рекомендуется обследование на гепатит B и другие инфекции перед началом терапии.

Могу ли я забеременеть, принимая окрелизумаб?

В статье отмечается, что детям, рожденным от матерей, получавших окрелизумаб, не следует вводить живые вакцины до восстановления В-клеток. Конкретных рекомендаций относительно планирования беременности в ней нет. Обсудите свои планы по беременности с вашим неврологом, так как он сможет дать советы по срокам и рискам, основываясь на вашем индивидуальном состоянии здоровья.

Стоит ли получать второе мнение перед началом лечения окрелизумабом при рассеянном склерозе?

Второе мнение может помочь подтвердить диагноз рассеянного склероза и план лечения, особенно учитывая, что окрелизумаб одобрен как для ремиттирующей, так и для первично-прогрессирующей формы рассеянного склероза. В клинических испытаниях он снижал частоту рецидивов на 46–47% по сравнению с интерфероном и уменьшал риск прогрессирования инвалидизации на 24% при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе. Однако препарат несет риски, такие как реакции на инфузию и инфекции. Второе мнение позволит оценить ваши данные МРТ, показатели по шкале инвалидизации и историю лечения, чтобы убедиться в целесообразности применения окрелизумаба при вашей форме рассеянного склероза и рассмотреть альтернативные варианты. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Ocrelizumab: A Review in Multiple Sclerosis
Author: Yvette N. Lamb
Publication: Drugs (2022) 82:323–334
DOI: https://doi.org/10.1007/s40265-022-01672-9
Accepted: 12 January 2022 / Published online: 22 February 2022

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях и направлена на точное отражение первоначальных научных выводов, делая их доступными для образованных пациентов. Предоставленную информацию следует обсуждать с медицинскими работниками при принятии решений о лечении.