Лечение рассеянного склероза с обострениями натализумабом: подробное руководство для пациентов

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: понимание исследования
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Основные выводы: подробные результаты
• Информация о безопасности: побочные эффекты и риски
• Выводы и клиническое значение
• Ограничения исследования
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Натализумаб снизил риск прогрессирования инвалидизации на 42% за два года по сравнению с плацебо.
• Ежегодная частота обострений составила 0,26 при приеме натализумаба против 0,81 при приеме плацебо через один год.
• По данным МРТ, количество новых или увеличивающихся очагов было на 83% меньше при приеме натализумаба за два года.
• 67% пациентов, принимавших натализумаб, не имели обострений через два года против 41% в группе плацебо.
• Распространенные побочные эффекты включали усталость и аллергические реакции; серьезные нежелательные явления встречались реже при приеме натализумаба.

Введение: понимание исследования

Рассеянный склероз с обострениями характеризуется периодическим формированием воспалительных очагов в головном и спинном мозге, что приводит к повреждению защитной оболочки нервов (демиелинизации) и потере нервных волокон. Это новаторское исследование изучало новый подход к лечению РС путем воздействия на миграцию иммунных клеток в нервную систему.

В исследовании основное внимание уделялось натализумабу (торговое название Tysabri), который относится к новому классу препаратов, называемых ингибиторами селективной адгезии молекул. Этот препарат действует путем блокирования α4-интегрина — белка на поверхности лимфоцитов (иммунных клеток), предотвращая проникновение этих клеток через гематоэнцефалический барьер и вызывание воспаления в центральной нервной системе.

До начала этого исследования доступные терапии рассеянного склероза, включая интерферон бета и глатирамер ацетат, были лишь умеренно эффективными, обычно снижая ежегодную частоту обострений примерно на одну треть. Это двухлетнее исследование фазы 3 было направлено на подтверждение эффективности и безопасности длительного лечения натализумабом у пациентов с рассеянным склерозом с обострениями.

Методы исследования: как проводилось исследование

В исследование были включены 942 пациента в 99 клинических центрах Европы, Северной Америки, Австралии и Новой Зеландии, начиная с 6 ноября 2001 года. Участники в возрасте от 18 до 50 лет с диагнозом рассеянный склероз с обострениями, показателями по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) от 0 до 5,0 и перенесшие как минимум одно медицински подтвержденное обострение в течение предыдущих 12 месяцев.

Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 2:1 для получения либо натализумаба (627 пациентов), либо плацебо (315 пациентов). Группа, получавшая натализумаб, вводила 300 мг внутривенно капельно каждые четыре недели в течение периода до 116 недель. В исследовании использовался сложный дизайн: неврологи, проводящие оценку, были отделены от лечащих неврологов для поддержания объективности при оценке инвалидизации.

Основные конечные точки включали измерение:

• Частоты клинических обострений за один год
• Частоты устойчивого прогрессирования инвалидизации (оцениваемой по шкале EDSS) за два года

Дополнительные измерения включали МРТ-сканирование для выявления новых или увеличивающихся очагов в головном мозге как через один, так и через два года. Мощность исследования была рассчитана на выявление значимых различий при статистической мощности 90% с учетом предполагаемого уровня выбывания участников 15–20% за двухлетний период.

Ключевые результаты: подробные данные

Результаты продемонстрировали существенную пользу для пациентов, получавших натализумаб по сравнению с плацебо. После двух лет лечения натализумаб снизил риск устойчивого прогрессирования инвалидизации на 42% (отношение рисков 0,58; 95% доверительный интервал от 0,43 до 0,77; P<0,001). Кумулятивная вероятность прогрессирования инвалидизации составила 17% в группе натализумаба против 29% в группе плацебо.

Через один год натализумаб снизил частоту клинических обострений на 68% (P<0,001). Ежегодная частота обострений составила 0,26 в группе натализумаба по сравнению с 0,81 в группе плацебо. Эта польза сохранялась и через два года: за весь период исследования натализумаб снизил риск обострений на 59%.

Результаты МРТ были особенно впечатляющими. Натализумаб привел к снижению накопления новых или увеличивающихся гиперинтенсивных очагов, выявляемых при Т2-взвешенной МРТ, на 83% за два года. Среднее количество очагов составило 1,9 в группе натализумаба против 11,0 в группе плацебо (P<0,001). Еще более примечательно, что МРТ с контрастированием гадолинием выявила на 92% меньше очагов в группе натализумаба как через один, так и через два года (P<0,001).

Дополнительные значимые результаты включали:

• 57% пациентов в группе натализумаба не имели новых или увеличивающихся очагов за два года против лишь 15% пациентов в группе плацебо
• 77% пациентов в группе натализумаба не перенесли обострений через один год против 56% пациентов в группе плацебо
• 67% пациентов в группе натализумаба не перенесли обострений через два года против 41% пациентов в группе плацебо
• 97% пациентов в группе натализумаба не имели очагов, усиливающихся при контрастировании гадолинием, через два года против 72% пациентов в группе плацебо

Информация о безопасности: побочные эффекты и риски

За двухлетний период исследования 95% пациентов в группе натализумаба и 96% пациентов в группе плацебо сообщили как минимум об одном нежелательном явлении. Побочные эффекты, которые были значительно более частыми в группе натализумаба, включали усталость (27% против 21% в группе плацебо, P=0,048) и аллергические реакции (9% против 4%, P=0,012).

Реакции гиперчувствительности любого типа возникли у 25 пациентов, получавших натализумаб (4%), при этом серьезные реакции гиперчувствительности наблюдались у 8 пациентов (1%). Тяжесть нежелательных явлений была схожей между группами, большинство из них оценивались как умеренные.

Серьёзные нежелательные явления были менее распространены в группе натализумаба (19%) по сравнению с группой плацебо (24%, P=0,06), в основном из-за меньшего числа обострений рассеянного склероза, требующих лечения. Наиболее частым серьёзным нежелательным явлением стало само обострение рассеянного склероза (6% при применении натализумаба против 13% при применении плацебо, P<0,001).

В ходе исследования произошло два случая смерти, оба в группе натализумаба. Один пациент умер от злокачественной меланомы, другой — от алкогольного отравления. Исследователи пришли к выводу, что ни одна из этих смертей не была связана с препаратом, изучавшимся в исследовании.

Важным результатом стало то, что у пациентов, прекративших приём натализумаба, не наблюдалось возврата активности заболевания с усилением симптомов, хотя их симптомы рассеянного склероза возвращались к уровню до начала лечения.

Выводы и клиническое значение

Это исследование показало, что натализумаб значительно снижает как прогрессирование инвалидизации, так и частоту клинических обострений у пациентов с рассеянным склерозом с обострениями. Снижение прогрессирования инвалидизации на 42% и снижение частоты обострений на 68% за один год представляют собой одни из наиболее существенных эффектов лечения, наблюдавшихся в клинических испытаниях при рассеянном склерозе.

Резкое снижение активности очагов по данным МРТ (снижение на 83–92%) предоставляет объективные доказательства того, что натализумаб эффективно подавляет воспалительный процесс при рассеянном склерозе. Это подтверждает, что воздействие на миграцию иммунных клеток через гематоэнцефалический барьер является обоснованным терапевтическим подходом при рассеянном склерозе.

Для пациентов эти результаты означают, что натализумаб может обеспечивать более эффективный контроль над заболеванием по сравнению с ранее доступными методами лечения. Препарат продемонстрировал значительную пользу как по клиническим показателям (обострения и инвалидизация), так и по данным визуализации (очаги на МРТ), что указывает на комплексное модифицирующее заболевание действие.

Ограничения исследования

Хотя это исследование продемонстрировало впечатляющие результаты, следует учитывать несколько ограничений. Продолжительность испытания в два года может не охватить долгосрочные преимущества или риски, которые могут проявиться при длительном лечении. В исследование не включались пациенты с прогрессивными формами рассеянного склероза (первично-прогрессирующей, вторично-прогрессирующей или прогрессирующей с обострениями), поэтому результаты применимы только к пациентам с рецидивирующими формами заболевания.

Пациенты с более выраженной инвалидизацией (EDSS >5,0) были исключены из исследования, что ограничивает наше понимание того, как натализумаб действует на поздних стадиях рассеянного склероза. В исследование также не включались пациенты, недавно принимавшие другие препараты для лечения рассеянного склероза, поэтому мы не знаем, как натализумаб сравнивается непосредственно с другими методами лечения и как он действует в комбинации с ними.

Соотношение рандомизации 2:1 означало, что больше пациентов получали активный препарат, чем плацебо, что потенциально могло повлиять на результаты, хотя статистические методы учитывали эту особенность дизайна. Наконец, долгосрочный профиль безопасности за пределами двух лет требует дальнейшего изучения.

Часто задаваемые вопросы

Как натализумаб действует при рассеянном склерозе?

Натализумаб является селективным ингибитором молекул адгезии, который блокирует α4-интегрин на лимфоцитах. Это предотвращает проникновение иммунных клеток через гематоэнцефалический барьер и развитие воспаления в центральной нервной системе. Воздействуя на миграцию иммунных клеток, препарат снижает образование воспалительных очагов, повреждающих нервные волокна при рассеянном склерозе с обострениями.

Каковы были основные преимущества натализумаба в исследовании?

В ходе исследования было установлено, что натализумаб снижает риск устойчивого прогрессирования инвалидизации на 42% за два года. Он также снижал ежегодную частоту обострений на 68% за один год. По данным МРТ наблюдалось снижение количества новых или увеличивающихся очагов в головном мозге на 83%. Кроме того, 67% пациентов, принимавших натализумаб, оставались свободными от обострений через два года по сравнению с 41% в группе плацебо.

Каковы побочные эффекты и риски натализумаба?

За два года 95% пациентов, принимавших натализумаб, сообщали как минимум об одном нежелательном явлении. Побочные эффекты, более характерные для натализумаба, включали усталость (27% против 21%) и аллергические реакции (9% против 4%). Серьёзные нежелательные явления были менее частыми в группе натализумаба (19% против 24%), главным образом из-за меньшего числа обострений рассеянного склероза. В группе натализумаба произошло два случая смерти, которые не считались связанными с препаратом.

Возвращается ли рассеянный склероз после прекращения приёма натализумаба?

В ходе исследования было установлено, что у пациентов, прекративших приём натализумаба, не наблюдалось возврата активности заболевания с усилением симптомов. Однако их симптомы рассеянного склероза возвращались к уровню до начала лечения. Это означает, что, хотя внезапного ухудшения состояния сверх исходного уровня нет, преимущества лечения утрачиваются после прекращения приёма препарата, и активность заболевания возобновляется на прежнем уровне.

Кто имел право участвовать в клиническом исследовании натализумаба?

Участники были в возрасте от 18 до 50 лет, имели рассеянный склероз с обострениями, показатель по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) от 0 до 5,0 и как минимум одно документально подтвержденное медицинским работником обострение за предыдущие 12 месяцев. Люди с прогрессивными формами рассеянного склероза или более выраженным уровнем инвалидизации не включались в исследование.

Что означает снижение риска прогрессирования инвалидизации на 42% для пациентов?

Это означает, что в течение двух лет риск устойчивого прогрессирования инвалидизации был на 42% ниже при приеме натализумаба по сравнению с плацебо. Кумулятивная вероятность прогрессирования составила 17% в группе натализумаба против 29% в группе плацебо, что указывает на значимое замедление ухудшения состояния.

Стоит ли получить второе мнение перед началом приема натализумаба при рассеянном склерозе с обострениями?

Второе мнение может помочь подтвердить, что натализумаб является правильным выбором для вашего рассеянного склероза с обострениями. Исследование показало снижение риска прогрессирования инвалидизации на 42% и ежегодной частоты обострений на 68% за один год, однако препарат также имеет побочные эффекты, такие как усталость и аллергические реакции. Поскольку в исследовании не участвовали люди с прогрессивными формами или выраженным уровнем инвалидизации, ваш невролог может оценить, соответствуете ли вы профилю участников. Второе мнение также поможет прояснить альтернативные варианты лечения, поскольку натализумаб сравнивался только с плацебо, а не с другими препаратами для лечения рассеянного склероза. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis

Authors: Chris H. Polman, Paul W. O'Connor, Eva Havrdova, Michael Hutchinson, Ludwig Kappos, David H. Miller, J. Theodore Phillips, Fred D. Lublin, Gavin Giovannoni, Andrzej Wajgt, Martin Toal, Frances Lynn, Michael A. Panzara, Alfred W. Sandrock, and the AFFIRM Investigators

Publication: New England Journal of Medicine, March 2, 2006, Volume 354, Number 9, Pages 899-910

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00027300

Эта статья, адаптированная для пациентов, основана на рецензируемых научных исследованиях, первоначально опубликованных в журнале New England Journal of Medicine. Она сохраняет все значимые выводы, данные и заключения оригинальной научной публикации, делая информацию доступной для пациентов и их близких.