Оглавление
- Основные положения
- Введение: понимание рассеянного склероза и вариантов лечения
- Как офатумумаб действует в организме
- Результаты клинических испытаний: насколько эффективен офатумумаб?
- Побочные эффекты и профиль безопасности
- Особые вопросы безопасности
- Дозировка и способ применения
- Заключение: подходит ли вам офатумумаб?
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Основные положения
- Офатумумаб — это терапия, нацеленная на В-клетки, которую пациент вводит самостоятельно, для лечения ремиттирующих форм рассеянного склероза.
- Испытания фазы III показали, что офатумумаб снижает годовой частоту обострений на 51–58% по сравнению с терифлуномидом.
- Офатумумаб снижает риск подтвержденного прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев на 34%.
- Распространенные побочные эффекты включают реакции, связанные с инъекцией, и инфекции верхних дыхательных путей.
- Количество В-клеток восстанавливается примерно через 6 месяцев после прекращения приема офатумумаба.
Введение: понимание рассеянного склероза и вариантов лечения
Рассеянный склероз (РС) — это хроническое неврологическое заболевание, которым страдают примерно 2,8 миллиона человек во всем мире; женщины подвержены риску развития этого заболевания в три раза чаще, чем мужчины. Хотя на данный момент РС неизлечим, терапия, изменяющая течение болезни, может значительно снизить частоту обостжений (обострения симптомов) и замедлить прогрессирование инвалидизации.
Для пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, включая клинически изолированный синдром, ремиттирующий рассеянный склероз и вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с активной болезнью, предотвращение обострений имеет решающее значение. Исследования показали, что В-клетки, тип иммунных клеток, играют ключевую роль в развитии воспаления и повреждений при рассеянном склерозе. Офатумумаб (торговое название Kesimpta®) представляет собой новый подход к лечению, являясь первой терапией, нацеленной на В-клетки, которую пациенты могут самостоятельно вводить дома после соответствующего обучения.
Эта статья предоставляет всесторонний обзор офатумумаба на основе обширных клинических исследований, включая два крупных исследования III фазы под названиями ASCLEPIOS I и II, в которых этот препарат сравнивался с терифлуномидом, устоявшимся пероральным лечением рассеянного склероза. Понимание механизма действия этого препарата, его преимуществ и возможных побочных эффектов поможет пациентам принимать обоснованные решения относительно вариантов своего лечения.
Как офатумумаб действует в организме
Офатумумаб — это полностью человеческий моноклональный антитело, которое специфически нацелено на белок CD20, обнаруживаемый на поверхности В-клеток. Связываясь с этим белком, офатумумаб эффективно истощает эти иммунные клетки посредством двух основных механизмов: комплемент-опосредованной цитотоксичности (запуск иммунной системы для уничтожения клеток) и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (привлечение других иммунных клеток для элиминации В-клеток).
Препарат демонстрирует быстрое и устойчивое действие против В-клеток. Клинические испытания показали, что:
- 84,6% пациентов имели количество В-клеток ниже 10 клеток/мкл к 14-му дню лечения
- 94% пациентов поддерживали количество В-клеток ниже 10 клеток/мкл на 4-й неделе
- Это глубокое истощение В-клеток сохранялось до 120 недель (более 2 лет) при продолжении ежемесячного лечения
В отличие от некоторых других видов B-клеточной терапии, офатумумаб позволяет относительно быстро восстановить уровень В-клеток после прекращения лечения. Согласно данным клинических испытаний, медианное время возвращения уровня В-клеток к нормальным показателям после прекращения приема офатумумаба составило 24,6 недели (примерно 6 месяцев).
Исследователи также измеряли уровень легкой цепи нейрофиламентов (NfL), биомаркера, указывающего на повреждение нервов при рассеянном склерозе. Пациенты, получавшие офатумумаб, показали значительное снижение уровня NfL — со среднего значения 13,3 пг/мл в исходной точке до 6,8–6,9 пг/мл после 24 месяцев лечения — по сравнению с пациентами, принимавшими терифлуномид (9,0 пг/мл). Это снижение указывает на то, что офатумумаб эффективно уменьшает повреждение нервов, связанное с прогрессированием рассеянного склероза.
Результаты клинических испытаний: насколько эффективен офатумумаб?
Одобрение офатумумаба было основано на двух идентичных клинических испытаниях III фазы (ASCLEPIOS I и II), в которых совместно приняли участие 1882 взрослых в возрасте от 18 до 55 лет с рецидивирующими формами рассеянного склероза. Это были строгие исследования, предназначенные для сравнения ежемесячных подкожных инъекций офатумумаба с ежедневными пероральными таблетками терифлуномида.
Характеристики пациентов в обоих испытаниях были хорошо сбалансированы: средний возраст составлял 38 лет, 68% были женщинами, 89% — белыми, 94% имели ремиттирующий рассеянный склероз, а 40% никогда не получали никакой предыдущей модифицирующей болезнь терапии. Средний балл по Расширенной шкале инвалидизации (EDSS) в исходной точке составлял 2,9, что указывает на легкую или умеренную инвалидизацию.
Снижение частоты обострений
Основным показателем эффективности была годичная частота обострений (сколько обострений испытывали пациенты в год). Офатумумаб продемонстрировал превосходную эффективность:
- ASCLEPIOS I: 0,11 обострения/год с офатумумабом против 0,22 с терифлуномидом (снижение на 51%)
- ASCLEPIOS II: 0,10 обострения/год с офатумумабом против 0,25 с терифлуномидом (снижение на 58%)
Эти результаты были статистически высоко значимыми (p<0,001), что означает вероятность их возникновения по случайному совпадению менее 0,1%.
Активность очагов по данным МРТ
Офатумумаб значительно снизил признаки активности заболевания на МРТ-сканах:
- Очаги, накапливающие гадолиний, на Т1-взвешенных изображениях (указывающие на активное воспаление): снижение на 97% в ASCLEPIOS I и на 94% в ASCLEPIOS II по сравнению с терифлуномидом
- Новые или увеличивающиеся очаги на Т2-взвешенных изображениях (указывающие на бремя заболевания): снижение на 82% в ASCLEPIOS I и на 85% в ASCLEPIOS II по сравнению с терифлуномидом
Прогрессирование инвалидизации
Офатумумаб значительно замедлял ухудшение состояния по сравнению с терифлуномидом:
- Снижение риска 3-месячного подтвержденного прогрессирования инвалидизации на 34% (10,9% против 15,0% пациентов)
- Снижение риска 6-месячного подтвержденного прогрессирования инвалидизации на 32% (8,1% против 12,0% пациентов)
Эти преимущества в отношении инвалидизации были статистически значимыми (p=0,002 для 3-месячного и p=0,01 для 6-месячного прогрессирования инвалидизации). В исследовании не было обнаружено значимых различий между группами лечения в отношении улучшения состояния или потери объема мозга.
Преимущества для пациентов с недавно установленным диагнозом
Отдельный анализ был проведен среди 615 пациентов, у которых диагноз был установлен недавно (в течение 3 лет) и которые ранее не получали лечения рассеянного склероза. Офатумумаб продемонстрировал аналогично сильные преимущества в этой группе, снижая частоту обострений и прогрессирование инвалидизации по сравнению с терифлуномидом.
Побочные эффекты и профиль безопасности
Офатумумаб продемонстрировал в целом управляемый профиль безопасности в клинических испытаниях. В объединенных данных обоих исследований III фазы:
- Нежелательные явления наблюдались у 83,6% пациентов, получавших офатумумаб, по сравнению с 84,2% пациентов, получавших терифлуномид
- Тяжелые нежелательные явления наблюдались у 9,1% пациентов, получавших офатумумаб, по сравнению с 7,9% пациентов, получавших терифлуномид
- Лечение было прекращено из-за побочных эффектов у 5,7% пациентов, получавших офатумумаб, по сравнению с 5,2% пациентов, получавших терифлуномид
Наиболее распространенные побочные эффекты, возникавшие как минимум у 10% пациентов, получавших офатумумаб, включали:
- Реакции, связанные с инъекцией (20,6%)
- Назофарингит (симптомы простуды) (18%)
- Головная боль (13,3%)
- Реакции в месте инъекции (10,9%)
- Инфекции верхних дыхательных путей (10,3%)
- Инфекции мочевыводящих путей (10,3%)
Большинство реакций в месте инъекции были легкими или умеренными и включали покраснение, боль, зуд и отек. Использование профилактических препаратов, таких как обезболивающие, антигистаминные средства или кортикостероиды, не привело к значимому снижению частоты этих реакций.
Особые вопросы безопасности
Исследователи уделили особое внимание нескольким потенциальным вопросам безопасности, связанным с лечением офатумумабом:
Инфекции
Частота возникновения инфекций была схожей в группах лечения (51,6% при приеме офатумумаба против 52,7% при приеме терифлуномида). Тяжелые инфекции встречались немного чаще при приеме офатумумаба (2,5% против 1,8%), что приводило к временному прерыванию лечения у 1,2% пациентов и отмене препарата у 0,2%.
Уровень иммуноглобулинов
Лечение офатумумабом снизило уровень иммуноглобулина M (IgM) на 30,9% через 48 недель и на 38,8% через 96 недель. Примерно у 14,3% пациентов уровень IgM упал ниже нормы. Однако это снижение не было связано с повышенным риском инфекций. Уровень иммуноглобулина G (IgG) даже немного повысился (на 4,3% через 48 недель).
Данные долгосрочного наблюдения в исследовании ALITHIOS (в течение до 3,5 лет) показали, что изменения уровня иммуноглобулинов не увеличивали риск тяжелых инфекций, частота которых составила 1,39 на 100 пациенто-лет.
Реакции, связанные с инъекцией
Системные реакции, связанные с инъекцией (затрагивающие весь организм, а не только место укола), встречались чаще при приеме офатумумаба, чем при введении плацебо группе терифлуномида. Эти реакции наиболее часто возникали после первой инъекции (у 14,4% пациентов) и снижались до менее чем 3% начиная с третьей инъекции. Большинство из них были легкой или средней тяжести и включали:
- Лихорадку
- Головную боль
- Мышечную боль (миалгию)
- Озноб
- Усталость
Тяжелые реакции, связанные с инъекцией, испытали только два пациента (0,2%), и лишь один пациент прекратил лечение после первой инъекции из-за этого побочного эффекта.
Риск злокачественных новообразований
Не было выявлено повышенного риска развития рака при приеме офатумумаба по сравнению с терифлуномидом (0,5% против 0,4% пациентов).
Дозировка и способ применения
Офатумумаб одобрен в Соединенных Штатах, Европейском союзе, Японии и других странах для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза у взрослых. Препарат поставляется в виде предварительно заполненного автоинжектора или шприца (Sensoready®), содержащего 20 мг/0,4 мл лекарства для подкожного введения в область живота, бедра или наружной части плеча.
Рекомендуемый график дозирования:
- Начальная доза: 20 мг в день 1
- Вторая доза: 20 мг в день 7
- Третья доза: 20 мг в день 14
- Поддерживающая дозировка: 20 мг один раз в месяц, начиная с дня 28
Первую инъекцию следует проводить под руководством медицинского работника, который может предоставить надлежащее обучение технике самостоятельного введения. Офатумумаб противопоказан пациентам с тяжелыми активными инфекциями, известными активными злокачественными новообразованиями или тем, кто находится в состоянии тяжелого иммунодефицита. В Соединенных Штатах пациентам с активной инфекцией вирусом гепатита B не следует назначать офатумумаб.
Заключение: Подходит ли вам офатумумаб?
Офатумумаб представляет собой значительный шаг вперёд в лечении рассеянного склероза, являясь первой B-клеточной терапией, которую пациенты могут самостоятельно вводить дома. Данные клинических испытаний демонстрируют превосходную эффективность по сравнению с терифлуномидом в отношении снижения частоты обострений, активности очагов по данным МРТ и прогрессирования инвалидизации.
Удобство ежемесячного самостоятельного введения предлагает преимущества перед методами лечения, требующими внутривенного инфузионного введения в медицинских учреждениях. Хотя реакции, связанные с инъекцией, и инфекции являются распространёнными побочными эффектами, они, как правило, поддаются контролю и уменьшаются по частоте после начальных доз.
Как и при выборе любого лечения рассеянного склероза, решение об использовании офатумумаба должно приниматься в консультации с вашим лечащим врачом с учётом особенностей вашего заболевания, истории лечения и личных предпочтений. Препарат может быть особенно подходящим для пациентов, стремящихся к эффективному контролю над заболеванием при удобстве введения в домашних условиях.
Часто задаваемые вопросы
Как офатумумаб действует при рассеянном склерозе?
Офатумумаб — это моноклональное антитело, нацеленное на CD20 на B-клетках, которое истощает их посредством комплемент-опосредованной и антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Это снижает воспаление, обусловленное B-клетками, при рассеянном склерозе. Клинические испытания показали быстрое истощение B-клеток: к 14-му дню низкий уровень B-клеток достигли 84,6% пациентов, что поддерживалось ежемесячными инъекциями.
Каковы побочные эффекты офатумумаба?
Распространённые побочные эффекты включают реакции, связанные с инъекцией (20,6%), назофарингит (18%), головную боль (13,3%) и реакции в месте инъекции (10,9%). Инфекции возникали с аналогичной частотой, что и при приеме терифлуномида (51,6% против 52,7%). Тяжелые инфекции были немного более распространены при приеме офатумумаба (2,5% против 1,8%). Большинство реакций в месте инъекции были легкой или умеренной степени тяжести и уменьшались после первой дозы.
Почему происходит обострение рассеянного склероза после прекращения приема офатумумаба?
Офатумумаб истощает B-клетки, но после прекращения приема B-клетки постепенно возвращаются к нормальному уровню со средним временем восстановления около 24,6 недель. По мере восстановления популяции B-клеток они снова могут стимулировать воспаление и способствовать обострениям рассеянного склероза. В статье отмечается, что продолжение ежемесячного лечения поддерживает истощение B-клеток и контроль над заболеванием.
Кому нельзя принимать офатумумаб?
Офатумумаб не рекомендуется людям с тяжелыми активными инфекциями, известными активными злокачественными новообразованиями или тем, кто сильно иммунокомпрометирован. В Соединенных Штатах пациентам с активной инфекцией вирусом гепатита B не следует получать офатумумаб. Всегда обсуждайте свою историю болезни с вашим лечащим врачом перед началом лечения.
Как вводится офатумумаб?
Офатумумаб вводится подкожно с помощью предварительно заполненного шприц-ручки или шприца. Первая инъекция проводится под руководством медицинского работника, после чего вы можете самостоятельно вводить препарат дома. Схема дозирования: 20 мг на 1-й, 7-й и 14-й дни, затем по 20 мг один раз в месяц, начиная с 28-го дня.
Повышает ли офатумумаб риск инфекций?
В клинических испытаниях инфекции возникали с аналогичной частотой при приеме офатумумаба (51,6%) и терифлуномида (52,7%). Тяжелые инфекции были немного более распространены при приеме офатумумаба (2,5% против 1,8%), что приводило к временному прерыванию лечения у 1,2% пациентов и отмене у 0,2%. Долгосрочные данные не показали повышенного риска тяжелых инфекций.
Стоит ли получать второе мнение перед началом приема офатумумаба при рассеянном склерозе с обострениями?
Второе мнение может помочь подтвердить, что офатумумаб является правильным выбором для вашего ремиттирующего рассеянного склероза. Клинические испытания показывают, что он снижает частоту обострений на 51–58% по сравнению с терифлуномидом и снижает риск прогрессирования инвалидизации на 34%. Однако у него есть побочные эффекты, такие как реакции в месте инъекции и инфекции, и он подходит не всем, например, пациентам с активными инфекциями или тяжелой иммунокомпрометацией. Специалист может оценить ваши данные МРТ, балл по Расширенной шкале инвалидизации и историю лечения, чтобы убедиться, что эта терапия подходит вашей ситуации. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article: Ofatumumab: A Review in Relapsing Forms of Multiple Sclerosis
Authors: Connie Kang, Hannah A. Blair
Publication: Drugs (2022) 82:55–62
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research originally published in a scientific journal. It maintains all key findings, data points, and conclusions from the original research while translating the information into more accessible language for patients.
