Venlafaxine in early pregnancy and risk of birth defects

Это крупное популяционное исследование, проведённое в пяти скандинавских странах, изучало вопрос о том, повышает ли приём селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или венлафаксина в ранние сроки беременности риск врождённых пороков развития. Проанализировав данные более чем о 2,3 миллионах рождений, исследователи обнаружили небольшое увеличение общей частоты больших врождённых пороков развития (3,7% против 3,1%) и пороков сердца (1,5% против 1,2%) у младенцев, подвергшихся воздействию этих препаратов. Однако, когда исследователи сравнивали сиблингов из одной семьи — где один ребёнок был подвержен воздействию препарата, а другой нет — эти ассоциации исчезли, что предполагает: наблюдаемое небольшое увеличение может быть объяснено наследственными семейными факторами или влиянием образа жизни, а не прямым действием препарата.

Оглавление

• Ключевые моменты
• Почему это исследование важно
• Что это исследование добавляет к уже известному
• Как было проведено исследование
• Ключевые выводы: что обнаружили исследователи
• Пороки сердца в деталях
• Другие изученные врождённые пороки развития
• Сравнение сиблингов: мощный подход
• Как эти результаты соотносятся с предыдущими исследованиями
• Ограничения исследования: что это исследование не может доказать
• Что это означает для пациентов
• Рекомендации для женщин и их врачей
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• В исследовании более 2,3 миллиона скандинавских рождений воздействие СИОЗС или венлафаксина в ранние сроки беременности было связано с частотой больших врождённых пороков развития 3,7% против 3,1%.
• Сравнение сиблингов не показало значимого увеличения риска врождённых пороков развития, что предполагает: семейные факторы или образ жизни могут объяснять небольшую разницу.
• Пороки сердца встречались у 1,5% младенцев, подвергшихся воздействию препарата, против 1,2% у не подвергшихся воздействию, но анализ сиблингов не подтвердил прямого действия препарата.
• Абсолютное увеличение риска составило около 6 дополнительных больших врождённых пороков развития на 1 000 подвергшихся воздействию младенцев; большинство подвергшихся воздействию младенцев не имели врождённых пороков.
• Женщинам не следует резко прекращать приём антидепрессантов из-за рисков, связанных с депрессией; обсудите с врачом возможность продолжения, замены или прекращения приёма препарата.

Почему это исследование важно

Депрессия — распространённое состояние во время беременности, затрагивающее значительное число будущих матерей по всему миру. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) — класс антидепрессантов, включающий такие известные препараты, как флуоксетин (Прозак), циталопрам (Целекса) и сертралин (Золофт) — являются наиболее часто назначаемыми антидепрессантами для беременных женщин. В Европе до 3% беременных женщин принимают эти препараты, а в Северной Америке этот показатель составляет от 4% до 10%.

Венлафаксин (торговое название Эфексор) относится к другому классу препаратов, называемому ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Он воздействует на два нейромедиатора в мозге, а не на один, и всё чаще используется как альтернатива СИОЗС. Поскольку всё больше женщин репродуктивного возраста проходят лечение депрессии, крайне важно понимать, влияют ли эти препараты на развитие плода.

Предыдущие исследования по этой теме дали противоречивые результаты. Некоторые исследования сообщали о повышенном риске сердечно-сосудистых (сердечных) врождённых пороков, в то время как другие не выявили такого повышения риска. Одно американское исследование «случай-контроль», основанное всего на 77 подвергшихся воздействию случаях и 14 подвергшихся воздействию контрольных группах, сообщило, что использование венлафаксина в раннем периоде беременности было связано с несколькими типами врождённых пороков развития, при этом отношение шансов варьировалось от 1,5 до 6,3. Однако многие предыдущие исследования имели важные недостатки: неопределённость информации о приёме препаратов, предвзятость воспоминаний из-за данных, полученных методом самоотчёта, ограниченная возможность учёта других факторов риска (конфаундеров) и низкая статистическая мощность, что означало недостаточный размер выборки для надёжного выявления редких исходов.

Что это исследование добавляет к тому, что мы уже знаем

Это новое исследование преодолевает многие из этих ограничений. Страны Северной Европы — Дания, Финляндия, Исландия, Норвегия и Швеция — ведут всеохватывающие национальные регистры родов, назначенных лекарств и врождённых пороков развития. Эти регистры охватывают совокупное население около 26 миллионов человек и собирают данные проспективно (вперёд во времени), исключая предвзятость воспоминаний. Каждому жителю при рождении присваивается уникальный личный идентификационный номер, что позволяет исследователям точно связывать данные из разных регистров.

Это исследование является одним из самых крупных когда-либо проведённых по этой теме, с полной когортой исследования, включающей 2 303 647 одноплодных живорождений. Оно также использовало уникальный дизайн с контролем на основе сиблингов, сравнивая исходы между братьями и сёстрами из одной семьи, где один ребёнок подвергался воздействию препарата в утробе матери, а другой — нет. Этот мощный подход помогает отделить эффекты самого препарата от наследственных генетических факторов и общей семейной среды.

Как проводилось исследование

Популяция исследования и источники данных

В исследование были включены женщины из всех пяти стран Северной Европы, которые родили живого одноплодного ребёнка (одного ребёнка, а не близнецов или многоплодную беременность) в период с 1996 по 2010 год. Каждый страна предоставила данные за разные периоды времени в зависимости от того, когда стали доступны их базы данных рецептов: Дания — с 1997 по 2010 год, Финляндия — с 1996 по 2006 год, Исландия — с 2003 по 2007 год, Норвегия — с 2005 по 2010 год и Швеция — с 2006 по 2010 год.

Исследователи получили информацию из национальных медицинских регистров, охватывающих роды, выданные лекарства, врождённые пороки развития и потенциальные факторы смешения. Предоставление данных в эти регистры является обязательным и регулируется национальными законами каждой страны, что обеспечивает высокое качество и полноту данных. Когорта сиблингов включала 2 288 одноплодных живорождений из семей, где сиблинги были дискордантными — то есть один сиблинг подвергался воздействию препаратов, а другой нет, и у одного был врождённый порок развития, а у другого его не было.

Определение воздействия препарата

Младенцы считались «подвергшимися воздействию», если их матери получили рецепт на СИОЗС за 30 дней до первого дня последней менструации и до конца первого триместра (определяемого как 97 дней после последнего дня менструации). Этот временной промежуток охватывает период формирования органов плода, особенно сердца, которое развивается в первый триместр.

В анализ были включены следующие препараты:

• Флуоксетин (Прозак) — 6 250 подвергшихся воздействию младенцев (0,27% от всех рождений)
• Циталопрам (Целекса) — 11 193 подвергшихся воздействию младенца (0,48%)
• Пароксетин (Паксил) — 2 879 подвергшихся воздействию младенцев (0,12%)
• Сертралин (Золофт) — 7 245 подвергшихся воздействию младенца (0,31%)
• Флувоксамин (Luvox) — 255 подвергнутых воздействию младенцев (0,01%)
• Эсциталопрам (Lexapro) — 3 950 подвергнутых воздействию младенцев (0,17%)
• Венлафаксин (Effexor) — 2 763 подвергнутых воздействию младенцев (0,12%)

Еще 2 237 младенцев (0,10%) подверглись воздействию более чем одного из этих препаратов (классифицированы как «смешанное воздействие»), а 7 188 младенцев (0,31%) подверглись воздействию других типов антидепрессантов, которые были исключены из основного анализа. Всего 36 772 младенца (1,6%) подверглись воздействию СИОЗС или венлафаксина в первый триместр. Примечательно, что доля подвергнутых воздействию младенцев увеличивалась на протяжении периода исследования: с 0,6% в 1996–2000 гг. до 1,5% в 2001–2005 гг., достигнув 2,2% в 2006–2010 гг.

Выявление врожденных пороков развития

Большие врождённые пороки развития регистрировались из медицинских регистров родов, регистров пациентов и регистров аномалий, с установлением диагноза в течение 365 дней после рождения. В течение периода исследования Дания, Норвегия, Швеция и Исландия использовали Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), тогда как Финляндия использовала коды МКБ-9-КМ с атлантской модификацией для врожденных пороков развития.

Сердечно-сосудистые (сердечные) врожденные пороки развития были разделены на следующие конкретные подтипы:

• Любые сердечные дефекты (общие пороки сердца)
• Аномалии situs и дефекты закручивания (проблемы с положением сердца и его основной структурой)
• Конотрункальные аномалии и аномалии дуги аорты (дефекты крупных кровеносных сосудов, отходящих от сердца)
• Дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки (отверстия в стенках между камерами сердца)
• Атриовентрикулярные дефекты перегородки (более сложные отверстия, затрагивающие несколько камер)
• Дефекты обструкции правого желудочкового выносящего тракта (закупорки на правой стороне сердца)
• Дефекты обструкции левого желудочкового выносящего тракта (закупорки на левой стороне сердца)

На основе результатов предыдущих исследований в исследовании также рассматривались следующие конкретные некардиальные врожденные пороки развития: атрезия ануса, гипоспадия, косолапость, дефекты уменьшения конечностей, краниосиностоз (раннее сращение костей черепа), омфалоцеле (дефект передней брюшной стенки), гастросишис (другой дефект передней брюшной стенки) и кистозные почки.

Учет факторов смешивания

Исследователи скорректировали данные по нескольким потенциальным факторам смешивания — факторам, которые могут независимо влиять на риск врожденных пороков развития и могут быть более распространены среди женщин, принимающих антидепрессанты. К ним относятся:

• Страна проживания
• Возраст матери в момент родов
• Календарный год родов
• Порядок рождения
• Курение матери во время беременности
• Сахарный диабет у матери (определялся как выписка рецептов на противодиабетические препараты за 90 дней до даты последней менструации и в течение 97 дней после)
• Одновременный прием других препаратов, включая противоэпилептические средства, анксиолитики и снотворные (препараты против тревоги и для улучшения сна), а также препараты, действующие на ренин-ангиотензиновую систему (лекарства от артериального давления)

Из-за отсутствия данных по некоторым конфаундерам скорректированные анализы включали 2 145 050 рождений, что немного меньше, чем 2 303 647 в нескорректированных (сырых) анализах.

Характеристики изучаемой популяции

Женщины, принимавшие СИОЗС или венлафаксин, отличались от тех, кто их не принимал, по нескольким параметрам. Среди 36 772 женщин из группы воздействия 25,5% курили на ранних сроках беременности, по сравнению с 14,0% из 2 266 875 женщин без воздействия. У женщин из группы воздействия также были выше показатели диабета (1,4% против 0,7%) и значительно чаще встречалось назначение других рецептурных препаратов (14,6% против 1,0%), в частности противоэпилептических средств, препаратов против тревоги и лекарств от артериального давления. В когорате сиблингов (980 женщин из группы воздействия против 1 308 без воздействия) матери из группы воздействия также чаще принимали другие препараты (14,3% против 4,2%), хотя показатели курения были схожими в обеих группах (29,4% против 28,5%). Циталопрам и сертралин были наиболее часто используемыми СИОЗС в исследовании.

Статистический анализ

Исследователи использовали логистическую регрессию для оценки отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом для всех больших врождённых пороков развития и их конкретных типов. Отношение шансов выше 1,0 указывает на повышенный риск; ниже 1,0 — на сниженный риск. 95% доверительный интервал показывает диапазон, в котором с высокой вероятностью находится истинное значение — если интервал включает 1,0, результат не является статистически значимым. Для анализов с контролем сиблингов использовалась условная логистическая регрессия, сравнивающая частоту врождённых пороков развития между сиблингами из одной семьи, которые различались как по воздействию препарата, так и по наличию врождённого порока.

Заранее определенные анализы чувствительности тестировали различные окна воздействия — от первого дня последней менструации до 97 дней после, и от 90 дней до последней менструации до 97 дней после. Дополнительные анализы были стратифицированы по использованию препаратов против тревоги и снотворных, а также ограничены женщинами без предыдущих госпитализаций в психиатрические стационары для учета тяжести основного психического расстройства.

Ключевые выводы: что обнаружили исследователи

Большие врождённые пороки развития в целом

Среди 36 772 младенцев, подвергшихся воздействию любого СИОЗС или венлафаксина в первый триместр, 1 357 (3,7%) имели диагноз большого врождённого порока развития. Для сравнения, 71 374 (3,1%) из 2 266 875 младенцев без воздействия имели большой врождённый порок развития. Это соответствует скорректированному по ковариатам отношению шансов 1,13 (95% доверительный интервал от 1,06 до 1,20) — то есть у подвергшихся воздействию младенцев относительный риск врождённых пороков развития был на 13% выше после корректировки конфаундеров. Однако в анализе с контролем сиблингов скорректированное отношение шансов снизилось до 0,92 (от 0,72 до 1,17), и этот результат не был статистически значимым.

При рассмотрении отдельных препаратов скорректированные отношения шансов для любого большого врождённого порока развития составили:

• Флуоксетин: ОШ 1,25 (от 1,10 до 1,42) — 255 врождённых пороков развития среди 6 250 подвергшихся воздействию младенцев (40,8 на 1 000)
• Циталопрам: ОШ 1,19 (от 1,07 до 1,31) — 446 врождённых пороков развития среди 11 193 подвергшихся воздействию младенцев (39,9 на 1 000)
• Пароксетин: ОШ 1,16 (от 0,95 до 1,41) — 116 врождённых пороков развития среди 2 879 подвергшихся воздействию младенцев (40,3 на 1 000) — не статистически значимо
• Сертралин: ОШ 1,06 (от 0,93 до 1,22) — 248 врождённых пороков развития среди 7 245 подвергшихся воздействию младенцев (34,2 на 1 000) — не статистически значимо
• Флувоксамин: ОШ 0,77 (от 0,38 до 1,56) — 9 врождённых пороков развития среди 255 подвергшихся воздействию младенцев (35,3 на 1 000) — не статистически значимо
• Эсциталопрам: ОШ 0,89 (от 0,73 до 1,10) — 107 врождённых пороков развития среди 3 950 подвергшихся воздействию младенцев (27,1 на 1 000) — не статистически значимо
• Венлафаксин: отношение шансов 1,06 (от 0,86 до 1,32) — 95 случаев больших врождённых пороков развития среди 2763 детей с воздействием препарата (34,4 на 1000) — статистически незначимо

Подробный анализ сердечных дефектов

Поскольку сердечные дефекты были наиболее последовательно выявляемой ассоциацией в предыдущих исследованиях, данное исследование подробно изучило их. Распространённость общих кардиальных (сердечных) врождённых пороков развития составила 1,5% среди детей с воздействием любых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина или венлафаксина (564 поражённых ребёнка из группы с воздействием), по сравнению с 1,2% среди детей без воздействия препарата (26745 поражённых). Скорректированное отношение шансов составило 1,15 (от 1,05 до 1,26). Однако в анализе с контролем по сиблингам отношение шансов снизилось до 1,06 (от 0,91 до 1,24) — результат, который не был статистически значимым.

За исключением эсциталопрама, воздействие каждого конкретного селективного ингибитора обратного захвата серотонина и венлафаксина было связано с повышенной распространённостью кардиальных врождённых пороков развития, со скорректированными отношениями шансов в диапазоне от 1,13 до 1,34:

• Флуоксетин: 17,0 на 1000 поражённых, отношение шансов 1,34 (от 1,10 до 1,63)
• Циталопрам: 15,7 на 1000, отношение шансов 1,15 (от 0,98 до 1,34) — статистически незначимо
• Пароксетин: 18,4 на 1000, отношение шансов 1,30 (от 0,96 до 1,75) — статистически незначимо
• Сертралин: 15,0 на 1000, отношение шансов 1,13 (от 0,93 до 1,38) — статистически незначимо
• Венлафаксин: 14,5 на 1000, отношение шансов 1,14 (от 0,82 до 1,57) — статистически незначимо

Дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок

Дефекты перегородки — часто описываемые как «дырки в сердце» — были наиболее часто наблюдаемым кардиальным признаком. Среди детей с воздействием препарата 376 (10,2 на 1000) имели дефект межпредсердной или межжелудочковой перегородки, по сравнению с 17503 (7,7 на 1000) в группе без воздействия препарата. Скорректированное отношение шансов составило 1,17 (от 1,05 до 1,31). Результаты для конкретных препаратов показали:

• Флуоксетин: 11,8 на 1000, отношение шансов 1,45 (от 1,15 до 1,84) — статистически значимо
• Циталопрам: 10,6 на 1000, отношение шансов 1,17 (от 0,97 до 1,42) — статистически незначимо
• Пароксетин: 12,9 на 1000, отношение шансов 1,37 (от 0,96 до 1,95) — статистически незначимо
• Сертралин: 9,7 на 1000, отношение шансов 1,05 (от 0,82 до 1,35) — статистически незначимо
• Эсциталопрам: 7,1 на 1000, отношение шансов 0,82 (от 0,54 до 1,25) — статистически незначимо
• Венлафаксин: 9,1 на 1000, отношение шансов 1,10 (от 0,73 до 1,64) — статистически незначимо

Дефекты стеноза выходного тракта правого желудочка

Эти дефекты — закупорки, препятствующие току крови от правой стороны сердца к лёгким, — показали наиболее сильную ассоциацию с воздействием препарата. Среди детей с воздействием препарата 73 (2,0 на 1000) имели этот тип дефекта, по сравнению с 2705 (1,2 на 1000) в группе без воздействия препарата. Скорректированное отношение шансов для любого воздействия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина составило 1,48 (от 1,15 до 1,89), с оценками для конкретных препаратов в диапазоне от 1,40 до 2,54:

• Флуоксетин: 2,4 на 1000, отношение шансов 1,95 (от 1,17 до 3,25) — статистически значимо
• Циталопрам: 2,3 на 1 000, ОШ 1,65 (1,10 до 2,48) — статистически значимо
• Пароксетин: 3,5 на 1 000, ОШ 2,54 (1,31 до 4,90) — статистически значимо
• Сертралин: 2,1 на 1 000, ОШ 1,40 (0,81 до 2,42) — не статистически значимо

Однако в анализе с контролем по сиблингам для этого порока скорректированное отношение шансов резко снизилось до 0,56 (0,21 до 1,49), что указывает на отсутствие значимой ассоциации и предполагает, что результат, полученный во всей когорте, может быть объяснен факторами, не связанными с самим препаратом.

Другие подтипы пороков сердца

При конотрункальных и крупных аномалиях дуги аорты (пороках крупных артерий, отходящих от сердца) воздействие пароксетина было связано со статистически значимым увеличением распространенности, со скорректированным отношением шансов 2,27 (1,01 до 5,07). Ассоциации с другими СИОЗС были менее очевидными и не достигли статистической значимости. Значимых ассоциаций для аномалий сайтуса и дефектов закручивания, атриовентрикулярных дефектов перегородки или дефектов оттока из левого желудочка не обнаружено, хотя циталопрам показал пограничную ассоциацию с обструкциями оттока из левого желудочка (ОШ 1,56, 0,99 до 2,46).

Другие исследованные врожденные пороки развития

В исследовании также рассматривались несколько некардиальных врожденных пороков развития, которые ранее были связаны с приемом СИОЗС. Распространенность косолапости (состояния, при котором стопа деформирована и вывернута) и омфалоцеле (порока, при котором органы брюшной полости protrude через область пупка) была увеличена после воздействия любого СИОЗС. Как циталопрам, так и сертралин по отдельности были связаны с увеличением распространенности косолапости, а сертралин также был связан с атрезией ануса (мальформацией анального отверстия).

Вместе с тем исследование показало отсутствие повышенной распространенности гипоспадии (генитального порока у мальчиков), дефектов редукции конечностей, краниосиностоза (преждевременного сращения костей черепа), гастрошизиса (другого дефекта передней брюшной стенки) или кистозных почек среди детей из группы воздействия.

Сравнение по сиблингам: мощный подход

Анализ с контролем по сиблингам является одним из самых инновационных и ценных аспектов этого исследования. Исследователи выявили 895 семей, в которых была как минимум одна беременность, подвергнутая воздействию СИОЗС или венлафаксина, и как минимум один ребенок с врожденным пороком развития. Сравнивая исходы между сиблингами — которые разделяют примерно 50% своих генов и воспитываются в одной семейной среде — этот дизайн эффективно контролирует семейные факторы, которые в противном случае могли бы исказить результаты.

Результаты были поразительными. В анализах с контролем по сиблингам скорректированные отношения шансов ослабли (снизились) по сравнению с анализами всей когорты:

• Любой большой врожденный порок развития: скорректированное по сиблингам ОШ 0,92 (0,72 до 1,17) — больше не статистически значимо
• Любой сердечный порок: скорректированное по сиблингам ОШ 1,06 (0,91 до 1,24) — больше не статистически значимо
• Обструкции правого желудочкового оттока: скорректированное по сиблингам ОШ 0,56 (0,21 до 1,49) — больше не статистически значимо

Исследователи также подтвердили, что порядок событий между сиблингами — родился ли подвергнутый воздействию сиблинг первым или вторым, или был ли у первенца врожденный порок развития — не менял результаты. Доверительные интервалы в анализах по сиблингам были шире, что ожидаемо, поскольку количество включенных семей было меньше, но направление выводов было последовательным: как только семейные факторы были учтены, кажущийся риск от препаратов в значительной степени исчез.

Сравнение этих результатов с предыдущими исследованиями

Выводы этого исследования как подтверждают, так и расширяют предыдущие исследования. Наблюдаемое увеличение распространенности общих больших врожденных пороков развития, связанное с воздействием СИОЗС (13%), было ниже, чем reported повышенный риск 21–30%, сообщенный в более ранних датских исследованиях, и оно расширяет выводы предыдущего финского исследования, которое не обнаружило существенного увеличения риска общих врожденных пороков развития.

Увеличение на 30% сердечно-сосудистых дефектов, наблюдаемое при воздействии пароксетина или флуоксетина в этом исследовании, сопоставимо по величине с эффектами, сообщенными из баз данных в Великобритании и Соединенных Штатах. Однако исследователи отметили, что более ранние исследования, сообщавшие о рисках, связанных с совместным приемом СИОЗС и бензодиазепинов (противотревожных препаратов), не были подтверждены — стратификация по приему противотревожных и снотворных препаратов не привела к существенной вариации в оценках риска между группами.

Важно отметить, что ранее сообщенное американское исследование типа «случай-контроль», которое обнаружило отношения шансов от 1,5 до 6,3 для венлафаксина и нескольких врожденных пороков развития, базировалось всего на 77 подвергнутых воздействии случаях и 14 подвергнутых воздействии контрольных группах, что слишком мало для надежных выводов. Это скандинавское исследование, с 2 763 младенцами, подвергнутыми воздействию венлафаксина, и 95 подвергнутыми воздействию младенцами с врожденными пороками развития, не обнаружило значимой ассоциации между венлафаксином и любым врожденным пороком развития (ОШ 1,06, 0,86 до 1,32 для общих врожденных пороков развития).

Анализ чувствительности подтвердил надежность основных выводов. Использование двух разных временных интервалов для определения воздействия дало оценки эффекта, схожие с результатами основного анализа, а ограничение выборки женщинами без предыдущих госпитализаций по психиатрическим показаниям не привело к существенным изменениям результатов.

Ограничения исследования: чего эта работа доказать не смогла

Несмотря на то, что это одно из самых тщательных исследований, когда-либо проводившихся по данной теме, в нем есть ограничения, которые следует учитывать:

• Наблюдательный дизайн: Поскольку это не было рандомизированное контролируемое исследование, оно не может доказать причинно-следственную связь. Оно может лишь показать ассоциации.
• Данные о выписанных рецептах против фактического приема: Воздействие в исследовании определялось по выписанным рецептам, но исследователи не могли подтвердить, что женщины действительно принимали лекарства в соответствии с назначениями.
• Смещение по показаниям: Женщины, принимающие антидепрессанты, могут иметь более тяжелую депрессию, а сама депрессия может влиять на исходы беременности. Хотя исследователи скорректировали данные по многим факторам и использовали сравнение между сиблингами, нес measured факторы все еще могут влиять на результаты.
• Статистическая мощность анализа сиблингов: Хотя дизайн с использованием сиблингов является мощным инструментом, он включал меньше участников (2 288 рождений в 895 семьях), что привело к более широким доверительным интервалам и меньшей точности для редких исходов.
• Разные временные периоды по странам: Каждая страна предоставила данные за разные годы, что могло внести тонкие различия в практики назначения лекарств и кодирование диагнозов.
• Отсутствие участия пациентов: В дизайне и планировании исследования не участвовали пациенты.
• Исключение других антидепрессантов: Исследование фокусировалось только на СИОЗС и венлафаксине; другие классы антидепрессантов не рассматривались.

Что это означает для пациентов

Для женщин, которые беременны, планируют беременность или в настоящее время принимают антидепрессанты, эти выводы в целом обнадеживающи, но требуют внимательной интерпретации. Абсолютное увеличение риска невелико. Среди 1 000 детей, не подвергшихся воздействию препарата, примерно у 31 будет большой врождённый порок развития. Среди 1 000 детей, подвергшихся воздействию СИОЗС или венлафаксина, примерно у 37 будет большой врождённый порок развития. Абсолютная разница составляет около 6 дополнительных случаев на 1 000 (0,6%).

Аналогичным образом, для пороков сердца разница составляет около 3 дополнительных случаев на 1 000 (1,5% против 1,2%). Даже самая сильная найденная ассоциация — пороки выхода правого желудочка при воздействии пароксетина — представляла абсолютную частоту 3,5 на 1 000 подвергшихся воздействию детей, что означает, что более 99,6% подвергшихся воздействию детей не развили это состояние.

Особенно обнадеживающим является тот факт, что повышенные риски исчезали в анализах с контролем по сиблингам. Это предполагает, что небольшое избыточное количество врождённых пороков развития, наблюдаемое среди подвергшихся воздействию детей в общей популяции, может быть связано с основными факторами — такими как генетика, семейная среда или образ жизни — а не с прямым вредным (тератогенное действие) эффектом самих лекарств.

Авторы исследования сделали следующий вывод: "В этом крупном скандинавском исследовании не было обнаружено существенного увеличения распространенности общих пороков развития сердца у детей, подвергшихся воздействию СИОЗС или венлафаксина внутриутробно. Хотя распространенность дефектов перегородки и дефектов выхода правого желудочка была выше среди подвергшихся воздействию детей, отсутствие ассоциации в анализах с контролем по сиблингам говорит против тератогенное действие этих препаратов."

Рекомендации для женщин и их врачей

Эти выводы имеют практическое значение для клинической помощи. Основываясь на этом исследовании, женщинам не следует резко прекращать прием антидепрессантов при обнаружении беременности. Нелеченная депрессия во время беременности несет свои собственные риски — как для матери, так и для развивающегося ребенка — и доказательства этого исследования указывают на то, что риск врождённых пороков развития от СИОЗС или венлафаксина невелик, если он вообще существует.

1. Ведите открытый разговор со своим лечащим врачом. Обсудите риски и преимущества продолжения, смены или прекращения лечения антидепрессантами во время беременности, взвешивая как потенциальные риски лекарств, так и риски нелеченой депрессии.
2. Не прекращайте прием лекарств резко. Внезапное прекращение приема антидепрессантов может вызвать симптомы отмены и возвращение депрессии, что может быть вредно как для матери, так и для ребенка.
3. Рассматривайте абсолютные риски, а не только относительный риск. Хотя относительное увеличение на 13–15% может звучать тревожно, фактический шанс рождения ребенка с пороком развития остается примерно 97% или выше для большинства женщин, принимающих эти препараты.
4. Устраните изменяемые факторы риска. Исследование показало, что женщины, принимающие антидепрессанты, чаще курят и имеют диабет. Отказ от курения и контроль уровня сахара в крови во время беременности — это меры, которые доказано снижают риск врождённых пороков развития.
5. При необходимости проконсультируйтесь со специалистом. Женщинам, принимающим пароксетин, может быть полезно обсудить результаты этого исследования со своим врачом, поскольку пароксетин показал наиболее сильные ассоциации с некоторыми пороками сердца, хотя причинно-следственная связь так и не была подтверждена.
6. Обсудите свои опасения со специалистом по фетальной медицине. Женщинам, которые уже принимали эти препараты на ранних сроках беременности, можно задать вопрос о дополнительном ультразвуковом мониторинге, включая детальное исследование сердца плода.

Каждая беременность связана с базовым риском врождённых пороков развития примерно 3%, независимо от воздействия лекарств. Эти препараты могут незначительно увеличить этот базовый риск — или, возможно, вообще не добавить к нему никакого риска, как предполагает анализ братьев и сестер. Для многих женщин преимущества лечения депрессии во время беременности — улучшение настроения, лучшее самообслуживание, более здоровый образ жизни и укрепление связи с ребенком — перевешивают небольшие потенциальные риски, выявленные в этом исследовании.

Часто задаваемые вопросы

Что говорит это скандинавское исследование о приеме антидепрессантов СИОЗС или венлафаксина на ранних сроках беременности и риске врождённых пороков развития?

В более чем 2,3 миллионах родов у младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС или венлафаксина в первый триместр, наблюдался несколько более высокий уровень больших врождённых пороков развития (3,7% против 3,1%). Однако при сравнении братьев и сестер, где один был подвержен воздействию препарата, а другой нет, эта разница исчезла, что предполагает, что семейные факторы могут объяснять небольшое увеличение, а не прямое действие лекарства.

Должна ли я прекратить прием антидепрессанта, если узнаю о беременности?

Исследование не затрагивало вопрос, следует ли женщинам продолжать или прекращать прием антидепрессантов во время беременности, поэтому оно не дает рекомендаций по этому поводу. Доказательства указывают на то, что риск врождённых пороков развития от этих препаратов мал, если он вообще существует. Обсудите со своим врачом риски и преимущества продолжения, смены или прекращения лечения.

Почему сравнение братьев и сестер изменило выводы?

В исследовании сравнивались братья и сестры из одной семьи, где один ребенок был подвержен воздействию препарата, а другой — нет. Эти дети разделяют гены и семейную среду. В этом анализе повышенные уровни врождённых пороков развития исчезли, что предполагает, что унаследованные семейные факторы или образ жизни, а не само лекарство, могут объяснять небольшое увеличение, наблюдаемое в общей популяции.

Было ли увеличено количество пороков сердца у младенцев, подвергшихся воздействию СИОЗС или венлафаксина?

В полной группе пороки сердца встречались у 1,5% младенцев, подвергшихся воздействию, против 1,2% у неподвергшихся воздействию. Но при сравнении братьев и сестер ассоциация больше не была статистически значимой. Дефекты перегородок и дефекты правого желудочкового выводящего тракта встречались чаще у младенцев, подвергшихся воздействию, однако анализ братьев и сестер не подтвердил прямого действия препарата.

Увеличивает ли венлафаксин риск врождённых пороков развития?

Это крупное скандинавское исследование не выявило значимой ассоциации между приемом венлафаксина и какими-либо врождёнными пороками развития. Отношение шансов для общих врождённых пороков развития составило 1,06, с доверительным интервалом, включающим 1,0. Более раннее американское исследование, предполагавшее более высокие риски, было очень небольшим и включало всего 77 случаев воздействия, что не было подтверждено в данном исследовании.

Что мне обсудить с врачом о приеме антидепрессантов во время беременности?

Ведите открытый разговор о рисках и преимуществах продолжения, смены или прекращения лечения. Не прекращайте прием резко. Также обсудите изменяемые факторы риска: женщины, принимающие антидепрессанты, чаще курят и имеют диабет, поэтому отказ от курения и контроль уровня сахара в крови могут снизить риск врождённых пороков развития. Если вас беспокоит ситуация, спросите о мониторинге сердца плода с помощью УЗИ.

Я принимала венлафаксин или СИОЗС на ранних сроках беременности и беспокоюсь о врождённых пороках развития. Должна ли я получить второе мнение?

Если вы принимали СИОЗС или венлафаксин на ранних сроках беременности и обеспокоены риском врождённых пороков развития, второе мнение поможет вам интерпретировать эти риски. Это крупное скандинавское исследование выявило небольшое увеличение числа больших врождённых пороков развития (3,7% против 3,1%) и пороков сердца (1,5% против 1,2%) у младенцев, подвергшихся воздействию, но сравнение братьев и сестер не показало значимого увеличения риска, что предполагает, что семейные факторы или образ жизни могут объяснять разницу. Специалист может рассмотреть вашу конкретную ситуацию и обсудить варианты мониторинга, такие как УЗИ сердца плода. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: venlafaxine in early pregnancy and risk of birth defects

Authors: Kari Furu, Helle Kieler, Bengt Haglund, Anders Engeland, Randi Selmer, Olof Stephansson, Unnur Anna Valdimarsdottir, Helga Zoega, Miia Artama, Mika Gissler, Heli Malm, Mette Nørgaard

Journal: The BMJ (British Medical Journal), 2015;350:h1798

Published: 17 April 2015 (accepted 10 March 2015)

DOI: 10.1136/bmj.h1798

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Оригинальное исследование было профинансировано и проведено с использованием общенациональных данных медицинских регистров из Дании, Финляндии, Исландии, Норвегии и Швеции. Как и любое медицинское исследование, данное исследование представляет собой снимок доказательств на определенный момент времени, и женщинам следует обращаться к актуальным рекомендациям по оказанию медицинской помощи при принятии решений о применении лекарств во время беременности.