Антидепрессант Венлафаксин при беременности: что новое исследование на крысах раскрывает о развитии мозга плода и долгосрочном поведении

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: почему это исследование важно
• О венлафаксине (Effexor®)
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Ключевые выводы: что обнаружили исследователи
• Как происходит повреждение: путь АФК-апоптоз
• Клинические последствия: что это значит для пациентов
• Ограничения исследования
• Рекомендации для пациентов и медицинских работников
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Исследование на крысах показало, что венлафаксин во время беременности снижает толщину мозга плода и увеличивает окислительный стресс, однако результаты, полученные на животных, могут напрямую не применяться к людям.
• Согласно этому исследованию на крысах, путь повреждения включал повреждение митохондрий активными формами кислорода, что запускало избыточный апоптоз в развивающемся мозге.
• Воздействие венлафаксина на плод у крыс приводило к долгосрочным тревожным и стереотипным поведениям у потомства в молодом взрослом возрасте, что предполагает возможность сохранения этих эффектов.
• Пациентам никогда не следует резко прекращать прием антидепрессантов; открытое обсуждение соотношения рисков и пользы с врачом крайне важно перед внесением любых изменений в медикаментозную терапию во время беременности.

Введение: почему это исследование важно

Депрессия является одним из самых распространенных заболеваний, затрагивающих людей во всем мире, и она не обходит стороной беременных женщин. Фактически перинатальная депрессия — депрессия, возникающая во время беременности или в первый год после родов, — поражает значительное число будущих матерей. Лечение депрессии во время беременности представляет собой тонкий баланс. С одной стороны, нелеченая депрессия у матери несет свои собственные риски как для матери, так и для ребенка, включая плохое пренатальное наблюдение, преждевременные роды, низкий вес при рождении и послеродовую депрессию. С другой стороны, ни один препарат не является полностью безопасным во время беременности, а развивающийся мозг плода особенно уязвим к внешним воздействиям.

Антидепрессанты являются одними из самых часто назначаемых препаратов во время беременности, и венлафаксин стал «препаратом выбора» для многих врачей, лечащих клиническую депрессию, в том числе у беременных пациенток. Но вот в чем заключается критическая проблема: хотя венлафаксин признан важным вариантом лечения перинатальной депрессии, его влияние на плод и новорожденного остается неопределенным. Именно эта неопределенность побудила исследователей провести данное исследование.

Развивающийся мозг плода находится в состоянии быстрого роста и организации. Клетки рождаются, мигрируют к своим правильным позициям и формируют связи с поразительной скоростью. В этот период мозг чрезвычайно чувствителен к повреждениям от лекарств, токсинов и окислительного стресса. Исследователи хотели узнать: может ли венлафаксин проникать в мозг плода и причинять вред в этот уязвимый период? И если да, то каковы будут долгосрочные последствия для поведения и развития ребенка?

Это исследование, опубликованное в International Journal of Developmental Neuroscience, ставило своей целью ответить на эти вопросы с использованием модели крыс — стандартного научного подхода к тестированию безопасности лекарств во время беременности до того, как можно будет сделать какие-либо выводы для людей.

О венлафаксине (Effexor®)

Венлафаксин относится к классу антидепрессантов, известных как ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Он работает за счет увеличения уровня двух важных химических веществ мозга — серотонина и норадреналина (также называемого норадреналином), которые помогают регулировать настроение, тревогу и эмоциональный баланс. Блокируя обратное всасывание (обратный захват) этих химических веществ в мозге, венлафаксин сохраняет больше из них доступными для улучшения связи между нервными клетками.

Венлафаксин обычно назначается при большом депрессивном расстройстве, генерализованном тревожном расстройстве, паническом расстройстве и социальном тревожном расстройстве. Его иногда выбирают вместо других антидепрессантов из-за его двойного механизма действия. Однако, поскольку он проникает через плаценту, любая женщина, принимающая его во время беременности, по сути, подвергает воздействию препарата и своего развивающегося ребенка.

Когда беременная женщина принимает венлафаксин, препарат попадает в ее кровоток и может проникать через плаценту к плоду. Попав туда, он может потенциально повлиять на мозг плода. Степень воздействия зависит от дозы, времени приема во время беременности и того, как организм матери метаболизирует препарат. Учитывая широкое распространение этого лекарства, понимание его влияния на развитие плода — это не просто академическое упражнение; оно имеет реальные, прямые последствия для реальных пациентов, принимающих трудные решения каждый день.

Методы исследования: как проводилось исследование

Исследователи разработали тщательный многоуровневый эксперимент для оценки безопасности воздействия венлафаксина внутриутробно (в утробе матери). Вот как было структурировано исследование:

Животные и введение препарата

Беременных крыс разделили на группы и дали одну из трех доз венлафаксина: 25 мг/кг, 40 мг/кг или 50 мг/кг. Эти дозы были выбраны для представления диапазона воздействий, при этом более высокие дозы приближаются к более высоким терапевтическим дозам у людей с учетом разницы в площади поверхности тела и метаболических различий между крысами и людьми.

Препарат вводился с 5-го по 19-й день гестации. Для контекста: полный период гестации у крыс составляет всего около 21–23 дней. Начало приема с 5-го дня означает, что препарат давали на протяжении большей части беременности, охватывая критический период развития мозга плода. Первые пять дней были исключены, так как это период до имплантации, до того как эмбрион даже прикрепится к стенке матки.

Препарат вводился с помощью орального зондирования (гаважа) — техники, при которой небольшая трубка проводится через горло животного непосредственно в желудок. Этот метод гарантирует, что каждая особь получит точную дозу, имитируя способ приема препарата людьми перорально.

После эвтаназии животных мозги плодов были тщательно выделены. Некоторые мозги использовались для измерения структуры мозга, другие — для молекулярного анализа, а отдельная группа потомства была оставлена для роста до молодого взрослого возраста для тестирования поведения.

Измерение изменений в мозге

Исследователи использовали несколько дополнительных лабораторных методов для оценки того, что происходило в мозге плода:

• Гистопатологическое исследование: Ткань мозга нарезалась и окрашивалась для измерения толщины неокортекса — внешнего слоя мозга, отвечающего за высшие функции, такие как сенсорное восприятие, моторные команды, пространственное мышление, сознательное мышление и язык.
• Измерение активных форм кислорода (АФК): В ткани неокортекса, подвергшейся воздействию, измерялись уровни АФК — высокореактивных молекул, которые могут повреждать клетки, состояние, известное как окислительный стресс. Незрелый мозг плода особенно уязвим к повреждению свободными радикалами, поскольку его антиоксидантные защитные системы еще не полностью развиты.
• Конфокальная микроскопия: Эта передовая методика визуализации использовалась для обнаружения гибели клеток (апоптоза) в целостной ткани. Апоптоз — это форма программируемой клеточной гибели — нормальный процесс во время развития мозга, но он становится вредным, когда происходит в избытке.
• Электронная микроскопия: Этот метод сверхвысокого увеличения использовался для подтверждения результатов на субклеточном уровне, в частности для выявления конденсации хроматина — сгущения ДНК внутри ядра, которое является характерным признаком клеток, подвергающихся апоптозу.
• Вестерн-блоттинг: Этот лабораторный метод измеряет количество специфических белков в ткани. Исследователи изучали два ключевых белка: Bax (проапоптотический белок, способствующий гибели клеток) и Bcl-2 (антиапоптотический белок, защищающий клетки от гибели).

Тестирование поведения потомства

Чтобы оценить, имели ли наблюдавшиеся в пренатальном периоде изменения мозга долгосрочные функциональные последствия, отдельная группа крысят с пренатальным воздействием препарата была выращена до молодого взрослого возраста. Затем этих взрослых крыс тестировали с помощью теста открытого поля, стандартного поведенческого теста, в котором животное помещают в большую, открытую, хорошо освещенную арену и наблюдают за его поведением, записывая результаты. Тест измеряет тревожное поведение (насколько сильно животное избегает открытой центральной зоны), общую локомоцию и стереотипные поведения (повторяющиеся, бессмысленные движения).

Ключевые выводы: что обнаружили исследователи

Исследование дало несколько поразительных результатов, каждый из которых добавил свой фрагмент в общую картину. В совокупности они рисуют четкий образ потенциального вреда:

1. Значительное уменьшение толщины неокортекса

Самым фундаментальным и драматичным результатом стало то, что воздействие венлафаксина привело к значительному уменьшению толщины фетального неокортекса. Неокортекс — это наиболее эволюционно новая часть мозга, критически важная для всего, что делает нас людьми: мышления, восприятия, рассуждений и сложного поведения. Уменьшение толщины неокортекса означает, что меньше нейронов выжило и заняло свои правильные места. В развивающемся мозге это уменьшение кортикальной ткани указывает на то, что нормальный процесс роста и организации был нарушен.

2. Значительное повышение уровня активных форм кислорода (окислительный стресс)

В ткани мозга с пренатальным воздействием венлафаксина уровень активных форм кислорода был значительно повышен. Активные формы кислорода — это нестабильные молекулы, содержащие кислород, которые естественным образом образуются в процессе метаболизма, но становятся опасными, когда накапливаются быстрее, чем антиоксиданты организма могут их нейтрализовать. Незрелый мозг плода особенно уязвим, поскольку он потребляет много кислорода, содержит высокий уровень ненасыщенных жиров (которые легко окисляются) и относительно низкий уровень ферментов-антиоксидантов. Этот окислительный стресс подобен ржавчине на металле — он повреждает клеточные мембраны, белки и ДНК. В данном исследовании уровни активных форм кислорода значительно возросли пропорционально воздействию препарата, что указывает на окислительный стресс как на ключевое раннее событие.

3. Усиление апоптоза (программируемая клеточная гибель)

Используя конфокальную микроскопию, исследователи обнаружили усиление апоптоза — увеличение программируемой клеточной гибели — в фетальных мозгах с пренатальным воздействием венлафаксина. Гибнущие клетки демонстрировали классические признаки апоптоза, что было дополнительно подтверждено электронной микроскопией, показавшей характерную конденсацию хроматина внутри ядер гибнущих клеток. Хотя некоторый апоптоз является нормальным процессом во время развития мозга (мозг естественным образом устраняет избыточные клетки), уровень гибели клеток, наблюдавшийся здесь, был чрезмерным. Это перевело мозг из состояния здорового ремоделирования в зону деструкции.

4. Изменения белков: Bax повышено, Bcl-2 снижено

Вестерн-блоттинг выявил молекулярный профиль пути клеточной гибели. Уровни Bax, проапоптотического белка, были существенно повышены, в то время как уровни Bcl-2, антиапоптотического белка, снизились. Эти два белка действуют внутри клеток во взаимодействии: Bax способствует высвобождению сигналов клеточной гибели из митохондрий (энергетических органелл клетки), тогда как Bcl-2 блокирует этот процесс. Когда баланс смещается в сторону Bax и уходит от Bcl-2, клетки направляются к гибели. Этот результат подтвердил на молекулярном уровне, что наблюдавшаяся гибель клеток была не случайным некрозом (неконтролируемым разрывом клеток), а целенаправленным программируемым апоптозом — и предоставил сильные доказательства центральной роли митохондрий в этом процессе.

5. Долгосрочные нейроповеденческие нарушения

Возможно, самым тревожным результатом для пациентов стало то, что изменения мозга, наблюдавшиеся в пренатальном периоде, перешли в реальные поведенческие изменения у потомства молодого взрослого возраста. Когда потомство с пренатальным воздействием тестировали в открытом поле, они демонстрировали повышенное тревожное поведение и усиленные стереотипные реакции (повторяющиеся компульсивные движения). Эти поведения указывают на нарушенный нейроповеденческий паттерн, который сохранялся долгое время после окончания воздействия препарата. Эффекты не были временными — они длились вплоть до взрослой жизни.

Короче говоря, исследование показало полную цепь событий: воздействие препарата во время беременности → повышение окислительного стресса в мозге плода → активация пути программируемой клеточной гибели апоптоза → потеря ткани мозга → долгосрочные поведен abnormalities у потомства.

Как происходит повреждение: путь ROS-апоптоз

Исследователи предложили четкий механизм, объясняющий их результаты, и он начинается с окислительного стресса:

1. Венлафаксин проникает в мозг плода и нарушает нормальный клеточный метаболизм, что приводит к избыточной выработке активных форм кислорода.
2. Накапливаются активные формы кислорода, поскольку незрелый мозг плода не имеет достаточных антиоксидантных защитных механизмов для их нейтрализации.
3. Активные формы кислорода атакуют митохондрии — структуры внутри клеток, производящие энергию. Поврежденные митохондрии реагируют высвобождением проапоптотических факторов в цитоплазму клетки.
4. Уровень Bax повышается, а уровень Bcl-2 снижается, что смещает клеточный баланс в сторону гибели. Мембрана митохондрий становится проницаемой, высвобождая цитохром c и другие сигналы к гибели.
5. Активируются каспазы (ферменты-исполнители), и клетка подвергается апоптозу — она уменьшается в размерах, конденсирует свой хроматин и фрагментируется на мелкие пакеты, которые затем удаляются.
6. Избыточный апоптоз нарушает развитие мозга, влияя на пролиферацию (рождение клеток), миграцию (движение клеток) и дифференцировку (специализацию клеток) нейронов в неокортексе.
7. Результатом является дефицит нейронов — уменьшение количества нейронов в неокортексе и нарушение формирования нейронных цепей.
8. Эти структурные дефициты проявляются как долгосрочные нейроповеденческие нарушения, включая тревожное поведение и стереотипные реакции, которые наблюдались у потомства при достижении им молодого взрослого возраста.

Предлагаемый путь согласуется с обширным объемом литературы, показывающим, что окислительный стресс и митохондриальная дисфункция играют центральную роль во многих формах лекарственно-индуцированной нейротоксичности развития. Красота этого исследования заключается в том, что оно связывает все точки: от молекулярного уровня (активные формы кислорода, Bax, Bcl-2) до тканевого уровня (апоптоз, уменьшение толщины коры) и уровня целого организма (изменения поведения).

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Результаты этого исследования обнадеживают и несут несколько важных последствий:

• Венлафаксин может представлять риск для развивающегося мозга плода. Значительное уменьшение толщины неокортекса, наблюдавшееся в этом исследовании, указывает на то, что воздействие в критические периоды развития может нарушать нормальный рост мозга.
• Повреждение может происходить на нескольких уровнях. Исследование показывает вред от молекулярного уровня (окислительный стресс и изменения белков) вплоть до поведенческого уровня (тревога и стереотипные поведения). Это означает, что даже если ребенок выглядит нормальным при рождении, тонкие изменения в мозге могут проявиться позже как поведенческие или когнитивные проблемы.
• Эффекты носят долгосрочный характер. Поведенческие изменения наблюдались у крыс молодого взрослого возраста — стадии, примерно соответствующей подростковому или раннему взрослому возрасту у людей. Это указывает на то, что последствия пренатального воздействия не просто исчезают после рождения; они могут сохраняться всю жизнь.
• «Зависимость эффекта от дозы» требует тщательного рассмотрения. В исследовании использовались несколько доз (25, 40 и 50 мг/кг), при этом более высокие дозы показывали более выраженные эффекты. Это предполагает, что если венлафаксин необходимо использовать во время беременности, важно применять наименьшую эффективную дозу для минимизации риска.
• Связь с антиоксидантами интригует. Поскольку активные формы кислорода являются центральным звеном в пути повреждения, возникает вопрос: могут ли антиоксиданты играть защитную роль? Это гипотеза, которую необходимо проверить в будущих исследованиях.

Однако абсолютно важно подчеркнуть, что это результаты, полученные на модели крыс. Мозги крыс не идентичны мозгам людей, и дозы, использованные в этом исследовании, могут не точно соответствовать терапевтическим дозам для человека. Результаты следует интерпретировать как предупреждающий сигнал — тот, который требует осторожности и дальнейших исследований, а не как доказательство того, что венлафаксин определенно вызывает повреждение мозга у человеческих младенцев. Миллионы женщин принимали венлафаксин во время беременности, и индивидуальные исходы сильно различаются. Тем не менее, это исследование добавляет растущий объем доказательств, указывающих на то, что СИОЗСН и другие антидепрессанты не являются полностью безобидными наблюдателями в отношении нейроdevelopment плода.

Ограничения исследования

Как и все научные исследования, это имеет важные ограничения, которые необходимо признать:

• Животная модель: Исследование проводилось на крысах, а не на людях. Хотя модели грызунов ценны для понимания биологических механизмов, результаты не всегда напрямую переносятся на медицину человека. Различия в метаболизме лекарств, сроках созревания мозга и дозировании должны учитываться. Мозги крыс также развиваются с другой скоростью, чем мозги людей, причем критические окна нейроdevelopment у крыс не идеально совпадают с периодами гестации у людей.
• Экстраполяция дозы: Использованные дозы (25, 40 и 50 мг/кг) относительно высоки. Человеческие дозы венлафаксина обычно варьируются от 75 до 375 мг/день, и при корректировке на площадь поверхности тела и скорость метаболизма дозы для животных не совпадают напрямую с человеческими дозами. Однако в исследованиях на животных часто используются более высокие дозы для выявления потенциальных сигналов токсичности, которые могут быть более тонкими при более низких дозах.
• Одно лекарство, без сравнения: В исследовании не проводилось сравнение венлафаксина с другими антидепрессантами, а также не была включена группа крыс с нелеченой депрессией. У людей сама по себе депрессия — даже нелеченая — может влиять на исходы беременности, поэтому для разделения эффектов препарата и эффектов основного заболевания требуются более сложные дизайны исследований.
• Отсутствие статистических деталей: В статье сообщается, что результаты были «значимыми», но не приводятся точные значения p-уровня или доверительные интервалы. Это ограничивает возможность читателей полностью оценить силу статистических доказательств.
• Пробел в механизмах: Хотя путь ROS-апоптоз является убедительным и вероятным объяснением, исследование не смогло окончательно доказать причинно-следственную связь на каждом этапе. Например, не проверялось, предотвратит ли блокирование образования активных форм кислорода повреждение мозга.
• Ограниченное поведенческое тестирование: Тест открытого поля является ценным инструментом для оценки тревожного поведения, но он захватывает только один аспект нейроповеденческих функций. Другие тесты — на обучение, память, социальное поведение и сенсорную обработку — дали бы более полную картину.

Рекомендации для пациентов и медицинских работников

Это исследование не означает, что беременным женщинам следует паниковать или резко прекращать прием антидепрессантов (что несет свои серьезные риски, включая рецидив депрессии и симптомы отмены). Скорее, оно подчеркивает важность информированного совместного принятия решений. Вот некоторые практические рекомендации:

1. Никогда не прекращайте прием антидепрессанта без консультации с врачом. Резкая отмена может вызвать серьезные симптомы отмены и привести к рецидиву депрессии, что имеет свои негативные последствия как для матери, так и для ребенка.
2. Ведите открытый разговор о рисках и пользе. Каждая беременность сопряжена с рисками, и выбор никогда не состоит между «идеально безопасным вариантом» и «рискованным препаратом». Вопрос заключается в том, какой вариант — прием лекарства или его отсутствие — обеспечивает наилучший общий исход для каждой конкретной женщины и ее ребенка. Нелеченная депрессия во время беременности сама по себе связана с неблагоприятными исходами, включая преждевременные роды и низкий вес при рождении.
3. Спросите об альтернативных методах лечения. Психотерапия (например, когнитивно-поведенческая терапия), изменения образа жизни, социальная поддержка и другие нефармакологические подходы могут быть эффективными для некоторых женщин с депрессией легкой или умеренной степени тяжести. Для женщин с тяжелой депрессией может потребоваться медикаментозное лечение, но его сочетание с терапией позволяет снизить дозу.
4. Если назначен венлафаксин, запросите наименьшую эффективную дозу. Паттерн зависимости эффекта от дозы, наблюдавшийся в этом исследовании, предполагает, что минимизация воздействия может минимизировать риск.
5. Если вы планируете беременность или уже беременны и принимаете венлафаксин, обсудите с врачом варианты перехода на другой препарат. У некоторых других антидепрессантов более длительная история данных о безопасности во время беременности, хотя ни один антидепрессант не является полностью доказанно безопасным.
6. Рассмотрите время воздействия. Развивающийся мозг имеет периоды повышенной уязвимости. Обсудите с врачом, можно ли корректировать дозу на различных этапах беременности, чтобы минимизировать воздействие в наиболее критические периоды развития мозга плода.

Также важно признать огромную ценность такого типа исследований. Исследования, подобные этому — даже если они проводятся на крысах — являются первым шагом в построении науки о безопасности лекарств во время беременности. Они помогают выявлять потенциальные проблемы, прояснять механизмы и создавать основу для более целенаправленных исследований. В будущем потребуются исследования, чтобы:

• Подтвердить, происходит ли тот же путь активных форм кислорода к апоптозу в тканях мозга плода человека
• Исследовать, могут ли антиоксиданты смягчить повреждение
• Сравнить венлафаксин напрямую с другими антидепрессантами
• Наблюдать за детьми людей, принимавших венлафаксин во время беременности, для оценки поведенческих и когнитивных исходов с течением времени

Часто задаваемые вопросы

Что обнаружил недавний исследование о приеме венлафаксина во время беременности?

У беременных крыс воздействие венлафаксина уменьшило толщину ткани мозга плода, увеличило окислительный стресс, вызвало избыточную программируемую клеточную гибель и привело к долгосрочному тревожному поведению у потомства. Исследователи выявили путь от активных форм кислорода к митохондриальной дисфункции и гибели клеток. Результаты на животных не доказывают идентичных эффектов у людей, но они подчеркивают вопросы безопасности, которые пациентам и врачам необходимо взвесить.

Безопасно ли принимать венлафаксин во время беременности?

Исследование вызывает опасения, но не доказывает вред для людей. Нелеченая депрессия также несет риски как для матери, так и для ребенка, поэтому однозначного ответа нет. Беременной пациентке следует обсудить с врачом соотношение пользы и рисков, узнать о возможных альтернативах и никогда не прекращать прием препарата резко, поскольку синдром отмены или рецидив депрессии могут быть опасными.

Как проводилось исследование на крысах?

Беременным крысам вводили венлафаксин в дозах 25, 40 или 50 мг/кг с 5-го по 19-й день гестации. Исследователи измеряли толщину мозга, уровень окислительного стресса, концентрацию белков, связанных с программируемой клеточной гибелью, и использовали микроскопию для подтверждения апоптоза. Другая группа потомства выросла до взрослого возраста и прошла тесты в открытом поле для оценки тревожного поведения.

Каковы основные ограничения данного исследования венлафаксина?

Это было исследование на животных, а не клиническое испытание на людях. Метаболизм лекарств и развитие мозга у крыс отличаются от человеческих, а использованные дозы были относительно высокими. В исследовании не сравнивался венлафаксин с другими антидепрессантами и не включалась группа с нелеченой депрессией. Точные статистические данные не были опубликованы, и использовался только один тип поведенческого теста.

Что мне следует обсудить с врачом, если я принимаю венлафаксин и беременна или планирую беременность?

Спросите о минимальной эффективной дозе, поскольку в исследовании на крысах более высокое воздействие оказалось более вредным. Обсудите целесообразность перехода на другой антидепрессант с большим объемом данных о безопасности при беременности и рассмотрите варианты психотерапии или других немедикаментозных методов лечения легкой и умеренной депрессии. Также стоит обсудить, в какой период беременности мозг плода наиболее уязвим.

Когда беременной женщине, принимающей венлафаксин от депрессии, следует получить второе мнение о своем лечении?

В модели на крысах воздействие венлафаксина во время беременности снижает толщину мозга плода, увеличивает окислительный стресс и приводит к долгосрочному тревожному поведению у потомства. Беременной женщине, принимающей венлафаксин, следует получить второе мнение, чтобы сопоставить эти предупреждающие сигналы с реальными рисками нелеченой депрессии. Второе мнение поможет прояснить, подходит ли минимальная эффективная доза, целесообразно ли перейти на другой антидепрессант с большим объемом данных о безопасности или могут подойти немедикаментозные варианты, такие как терапия. Никому не следует резко прекращать прием антидепрессанта. Поскольку каждая беременность связана с компромиссами, второе мнение поддерживает совместное принятие решений. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Assessment of in‐utero venlafaxine induced, ROS‐mediated, apoptotic neurodegeneration in fetal neocortex and neurobehavioral sequelae in rat offspring - Singh - 2015 - International Journal of Developmental Neuroscience - Wiley Online Library

Authors: Manish Singh, K.P. Singh, Shubha Shukla, and Madhu Dikshit

Journal: International Journal of Developmental Neuroscience, Volume 40, Issue 1, February 2015, Pages 60–69

Publication Date: First published 13 November 2014 (manuscript received 08 June 2014; manuscript revised 16 October 2014; manuscript accepted 21 October 2014)

DOI: 10.1016/j.ijdevneu.2014.10.007

Citations: 2 at the time of initial publication

Эта статья для пациентов основана на рецензируемых научных исследованиях. Она написана так, чтобы сделать выводы исследования доступными для широкой аудитории, сохраняя при этом научную точность оригинальной работы. Пациентам с вопросами о своем конкретном препарате всегда следует обращаться к своему лечащему врачу. Предоставленная информация предназначена только для образовательных целей и не заменяет профессиональные медицинские рекомендации.