Оглавление
- Ключевые моменты
- Введение и справочная информация: почему фиброз при НASH имеет значение
- Как врачи диагностируют фиброз
- Экспериментальные методы лечения в разработке
- Терапии, воздействующие на метаболизм
- Противовоспалительные и противорубцовые терапии
- Часто задаваемые вопросы
- Информация об источнике
Ключевые моменты
- В клинических испытаниях для лечения фиброза при неалкогольном стеатогепатите находятся более 20 препаратов, воздействующих на метаболизм жиров, воспаление и образование рубцовой ткани.
- Обетихолевая кислота удвоила частоту улучшения фиброза до 23,1% в исследовании фазы 3.
- Аналог FGF-21 пегбелфермин снизил содержание жира в печени на 5,2–6,8% в ходе исследований.
- Противофибротические препараты пока не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но многие находятся на поздних стадиях испытаний.
- Неинвазивные тесты, такие как ELF и ФиброСкан, заменяют биопсию печени для мониторинга состояния.
Введение и справочная информация: почему фиброз при неалкогольном стеатогепатите имеет значение
На протяжении десятилетий гепатит B (HBV) и C (HCV) были ведущими причинами тяжелого фиброза печени (цирроза) и необходимости в трансплантации печени. Однако с появлением мощных противовирусных препаратов, которые либо подавляют HBV на длительный срок, либо излечивают HCV, эти вирусы больше не являются основной проблемой. Вместо этого неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) стала самой распространенной причиной цирроза в Северной Америке и Европе.
НАЖБП поражает миллионы людей, и значительная часть из них развивает ее более тяжелую форму — неалкогольный стеатогепатит (НASH). При НASH накопление жира вызывает воспаление и повреждение печени, которые могут прогрессировать в фиброз (рубцевание). По мере ухудшения фиброза развивается цирроз, при котором рубцовая ткань заменяет здоровую ткань печени, что повышает риски печеночной недостаточности и рака печени (гепатоцеллюлярной карциномы или ГЦК). Тревожно то, что НASH сейчас является самой быстрорастущей причиной трансплантации печени.
Фиброз возникает, когда поврежденные клетки печени запускают активацию звездчатых клеток печени (ЗКП). Эти специализированные клетки в норме накапливают витамин А, но при активации становятся основными клетками, образующими рубцы в печени. Этот процесс рубцевания включает сложные сигнальные пути, в том числе:
- трансформирующий фактор роста бета 1 (TGFβ1)
- тромбоцитарный фактор роста (PDGF)
- фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)
Поврежденные клетки печени (гепатоциты) выделяют воспалительные сигналы, которые дополнительно активируют ЗКП. Дополнительные триггеры включают токсичные жиры, такие как свободный холестерин, и высокий уровень инсулина. Хотя на данный момент не одобрено ни одного антифибротического препарата, понимание этих путей позволило выявить более 20 перспективных мишеней для лекарств, которые в настоящее время проходят испытания.
Как врачи диагностируют фиброз
Традиционно биопсия печени была «золотым стандартом» диагностики фиброза. Однако биопсии имеют существенные ограничения:
- Избирательность отбора образца: биопсия исследует лишь 1/50 000 часть печени, что может привести к пропуску пораженных участков
- Инвазивность: несет риски боли, кровотечения и редко смерти (риск 0,01–0,1%)
- Практические ограничения: не может повторяться более 2–3 раз в течение клинических испытаний
Новые неинвазивные методы быстро вытесняют биопсии:
-
Анализы крови:
- ELF-тест (измеряет специфические белки, связанные с рубцеванием)
- Индекс фиброза при НАЖБП (использует возраст, ИМТ, уровень сахара в крови и активность печеночных ферментов)
- Индекс FIB-4 (рассчитывает риск на основе возраста, активности ферментов АЛТ и АСТ, а также уровня тромбоцитов) — с точностью исключает продвинутый фиброз в 90% случаев
-
Визуализирующие методы:
- Эластография с временным разрешением (ФиброСкан®): измеряет жесткость печени, но менее точна у пациентов с ожирением
- МР-эластография: более специфична, чем ФиброСкан®, отлично подходит для исключения фиброза
- МРТ-PDFF: точно количественно определяет процент жира в печени
Эти неинвазивные инструменты имеют решающее значение для мониторинга ответа на лечение в клинических испытаниях. Однако они еще не полностью вытеснили биопсии в испытаниях фазы 3, направленных на получение одобрения FDA, поскольку исследования валидации продолжаются.
Экспериментальные методы лечения в стадии разработки
В настоящее время более 30 препаратов проходят клинические испытания, направленные на лечение фиброза при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) с использованием трех основных подходов:
- Препараты, влияющие на метаболизм: воздействуют на жировой обмен и инсулинорезистентность (в испытаниях участвует более 12 препаратов)
- Противовоспалительные препараты: снижают воспаление в печени (в испытаниях участвует более 8 препаратов)
- Прямые антифибротические препараты: блокируют клетки, образующие рубцовую ткань (в испытаниях участвует более 10 препаратов)
Важно отметить, что успешное противовирусное лечение пациентов с гепатитом показывает: фиброз может обратиться вспять, когда повреждение печени прекращается. Это свидетельствует о том, что терапии НАСГ, улучшающие основные метаболические нарушения, также могут уменьшать образование рубцовой ткани.
Терапия, направленная на метаболизм
Эти препараты воздействуют на метаболические причины НАСГ — инсулинорезистентность и нарушение обработки жиров:
Агонисты FXR: активируют рецепторы фарнезоида X, которые регулируют обмен холестерина и желчных кислот. Ведущий кандидат обетихолевая кислота (OCA) показала значимые результаты в фазе 3 испытания REGENERATE (NCT02548351):
- У 23,1% пациентов наблюдалось улучшение фиброза по сравнению с 11,9% в группе плацебо
- Однако препарат не достиг конечных точек по разрешению НАСГ
- В настоящее время проводится испытание REVERSE (NCT03439254) для пациентов с циррозом печени на фоне НАСГ
Другие агонисты FXR, находящиеся в стадии разработки, включают EDP-305 (фаза 2, NCT03421431) и тропифексор (исследуется в комбинации с цениквировоком).
Агонисты рецепторов тиреоидных гормонов: усиливают жировой обмен. Резметиром (MGL-3196) проходит фазу 3 испытания MAESTRO-NASH (NCT03900429) с участием 2000 пациентов. VK2809 показал абсолютное снижение содержания жира на 12,5% по данным МРТ в фазе 2 (NCT02927184).
Аналоги FGF-21: улучшают чувствительность к инсулину и могут напрямую уменьшать образование рубцовой ткани. Пегбелфермин продемонстрировал впечатляющие результаты:
- дозировка 10mg: снижение жира в печени на -6.8% по сравнению с -1.3% в группе плацебо (p=0.0004)
- Доза 20 мг: снижение на 5,2% по сравнению с 1,3% в группе плацебо (p=0,008)
Два других препарата из группы FGF-21 находятся на стадии фазы 2: BIO89-100 (NCT04048135) и эфруксифермин (NCT03976401).
Агонисты PPAR: регулируют обмен жиров и холестерина через различные пути:
- Сароглитазар (агонист PPARα/γ): фаза 2 испытания EVIDENCES IV (NCT03061721)
- Ланифибратор (агонист PPARα/γ/δ): исследование фазы 2 (NCT03008070)
- Селаделпар (агонист PPARδ): исследование фазы 2 (NCT03551522)
Агонисты рецепторов GLP-1: Изначально применявшиеся при диабете, семаглутид продемонстрировал впечатляющую ремиссию НАСГ в исследовании фазы 2 (NCT02970942):
- Ремиссия у 59% пациентов при дозе 0,4 мг против 17% в группе плацебо (p<0,001)
- Однако значимого улучшения фиброза не наблюдалось
Другие метаболические препараты:
- Арамхол (модулятор жирового обмена): исследование фазы 3 (NCT04104321)
- HTD1801 (модулятор липидного обмена): исследование фазы 2 (NCT03656744)
- Икосабутат (синтетическая жирная кислота): уменьшил фиброз у мышей, сейчас проводится исследование фазы 2 (NCT04052516)
Противовоспалительные и противофибротические терапии
Они напрямую воздействуют на воспаление и активацию звездчатых клеток печени:
Ингибиторы VAP-1: Блокируют сосудистый адгезивный белок-1, способствующий воспалению. BI 1467335 тестируется в исследовании фазы 2 (NCT03166735) с уменьшением уровня АЛТ в качестве вторичной конечной точки.
Клеточная терапия: Hepastem (стволовые клетки, полученные из печени) может деактивировать звездчатые клетки печени. Открытое исследование безопасности уже проводится (NCT03963921).
Ингибиторы галектина-3: Нацелены на белки, стимулирующие фиброз. Белапектин (GR-MD-02) показал пользу в исследовании фазы 2:
- Снижение фиброза на 38% у пациентов без цирроза против увеличения на 6,39% у пациентов с циррозом (p=0,02)
- Исследование фазы 3 (NAVIGATE, NCT04365868) сейчас набирает участников
Ингибиторы ASK-1: Блокируют киназу 1, регулирующую сигнал апоптоза, которая способствует гибели клеток. Селонсертиб показал смешанные результаты в исследованиях фазы 2/3 (программа STELLAR).
Антагонисты CCR2/5: Цениквиров блокирует рецепторы, привлекающие воспалительные клетки. В комбинации с тропифексором он оценивается в исследовании фазы 2 (NCT03517540).
Часто задаваемые вопросы
Что такое фиброз при НАСГ и почему он опасен?
Фиброз при НАСГ — это рубцевание печени, вызванное неалкогольным стеатогепатитом, тяжелой формой жировой болезни печени. В статье объясняется, что фиброз может прогрессировать до цирроза, повышая риски печеночной недостаточности и рака печени. НАСГ теперь является самой быстрорастущей причиной трансплантации печени.
Есть ли какие-либо препараты, одобренные FDA для лечения фиброза при НАСГ?
Нет, в настоящее время нет препаратов, одобренных FDA специально для лечения фиброза при НАСГ. В статье указывается, что хотя более 20 препаратов проходят клинические испытания, направленные на метаболизм жиров, воспаление и образование рубцовой ткани, ни один из них еще не получил одобрения. Несколько из них находятся на поздних стадиях испытаний и могут стать доступными в течение 3 лет.
Почему фиброз при НАСГ возвращается после лечения?
В статье напрямую не рассматривается вопрос рецидива после лечения. Однако объясняется, что фиброз возникает, когда повреждение печени вызывает активацию звездчатых клеток печени, которые производят рубцовую ткань. Успешное лечение основных метаболических нарушений может уменьшить образование рубцов, но если первопричины сохраняются, фиброз может потенциально вернуться.
Как диагностируется фиброз при НАСГ без биопсии печени?
Врачи теперь используют неинвазивные тесты вместо биопсии. Анализы крови, такие как тест ELF, индекс NAFLD Fibrosis Score и индекс FIB-4, измеряют белки, связанные с рубцеванием, или рассчитывают риск. Методы визуализации, такие как транзиентная эластография (ФиброСкан) и МР-эластография, измеряют жесткость печени, а МРТ-PDFF точно количественно оценивает содержание жира в печени. Эти инструменты имеют решающее значение для мониторинга ответа на лечение в клинических испытаниях.
Каковы риски биопсии печени при диагностике фиброза при НАСГ?
Биопсия печени несет риски, включая боль, кровотечение и редкий риск смерти (0,01–0,1%). Она также имеет ограничения: берется проба только 1/50 000 части печени, что может привести к пропуску пораженных участков, и ее нельзя повторять более 2–3 раз во время клинических испытаний. Эти недостатки привели к разработке неинвазивных альтернатив.
Какие экспериментальные препараты показывают наибольшие перспективы в снижении содержания жира в печени при НАСГ?
Аналоги FGF-21, такие как пегбелфермин, показали значительное снижение содержания жира в печени: доза 10 мг снизила жир на 6,8% по сравнению с 1,3% для плацебо, а доза 20 мг снизила его на 5,2% по сравнению с 1,3%. Эти результаты получены в клинических испытаниях. VK2809, агонист рецептора гормона щитовидной железы, достиг абсолютного снижения жира на 12,5% при МРТ на фазе 2.
Может ли фиброз при НАСГ обратить вспять, если лечить основную причину?
Да, данные у пациентов с гепатитом показывают, что успешное противовирусное лечение может обратить вспять фиброз, когда повреждение печени прекращается. Это предполагает, что лечение НАСГ, улучшающее метаболические проблемы, такие как инсулинорезистентность и переработка жира, также может уменьшить образование рубцов. Несколько экспериментальных препаратов, нацеленных на эти пути, проходят клинические испытания.
Стоит ли получать второе мнение перед началом экспериментального лечения фиброза при НАСГ?
Второе мнение может быть ценным, поскольку нет препаратов, одобренных FDA для лечения фиброза при НАСГ, и более 20 экспериментальных методов лечения проходят испытания с различными результатами. Например, обетихолевая кислота улучшила фиброз у 23,1% пациентов по сравнению с 11,9% на плацебо, но не достигла разрешения НАСГ. Неинвазивные тесты, такие как ELF или ФиброСкан, заменяют биопсии для мониторинга, но валидация продолжается. Второе мнение может помочь подтвердить ваш диагноз и изучить, имеете ли вы право на участие в испытаниях. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
Информация об источнике
Original Article Title: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note: This patient-friendly article preserves all data from the original peer-reviewed research while explaining medical terms and implications for patients.
