Целевые терапии фиброза печени при НАСГ: что пациентам нужно знать о новых методах лечения

Оглавление

• Ключевые моменты
• Справочная информация: почему НАСГ становится серьезной проблемой для здоровья
• Понимание НАСГ, фиброза печени и цирроза
• Как диагностируется фиброз печени: переход от биопсии к новым методам
• О данном обзоре: как проводилось исследование
• Ключевые выводы: метаболические препараты для лечения фиброза при НАСГ
• Ключевые выводы: противовоспалительные и противфибротические средства
• Клинические последствия: что это означает для пациентов
• Ограничения: что данный обзор не смог доказать
• Рекомендации для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Не одобрено ни одного препарата для лечения фиброза при НАСГ; изменение образа жизни и управление сопутствующими заболеваниями остаются основой лечения.
• В исследовании REGENERATE (фаза 3) обетихоловая кислота удвоила показатели улучшения фиброза с 11,9% до 23,1%, но не способствовала разрешению НАСГ.
• В исследовании фазы 2 семаглутид достиг разрешения НАСГ у до 59% пациентов, однако не показал противфибротического эффекта.
• Неинвазивные тесты, такие как FIB-4, транзиентная эластография и МРТ-PDFF, совершенствуются, но для одобрения препаратов на фазе 3 все еще требуется биопсия.
• Исследователи оптимистично настроены в отношении того, что эффективные фармакотерапевтические средства для лечения фиброза при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) станут доступны в течение следующих 3 лет.

Введение: почему неалкогольный стеатогепатит становится серьезной проблемой здравоохранения

На протяжении десятилетий вирус гепатита B (ВГВ) и вирус гепатита C (ВГС) были ведущими причинами цирроза и необходимости в трансплантации печени. Эта картина кардинально изменилась. Крупные достижения в области противовирусной терапии — долгосрочное подавление ВГВ и полное излечение от ВГС — значительно сократили число пациентов, прогрессирующих до цирроза вследствие этих вирусов. Более того, эти методы лечения оказались настолько эффективными, что практически устранили необходимость в антифибротической (противосклерозирующей) терапии при вирусных гепатитах.

Однако появилась новая угроза. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) неуклонно растет, и значительная часть этих пациентов развивает неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), более агрессивную форму жировой болезни печени, которая может прогрессировать до цирроза. В настоящее время НАСГ становится ведущим показанием для трансплантации печени в Северной Америке и Европе.

К другим причинам цирроза относятся хроническое употребление алкоголя, аутоиммунный гепатит, первичный биллиарный холангит (ПБХ) и первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Однако значение лечения фиброза выходит за рамки терминальной стадии заболевания печени. Хроническое воспаление, фиброз и цирроз любой этиологии также значительно повышают риск развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), наиболее распространенного типа первичного рака печени. Именно поэтому так необходимы усилия по предотвращению фиброза или стимулированию его регрессии.

Понимание неалкогольного стеатогепатита, фиброза печени и цирроза

Фиброз, или рубцевание, — это накопление внеклеточного матрикса (ВКМ) в хронически поврежденных тканях, включая печень. При НАСГ фиброз является ключевым определителем клинических исходов. Чем больше рубцевания, тем хуже прогноз.

Процесс начинается с повреждения гепатоцитов (клеток печени). Это повреждение провоцирует воспаление, секрецию цитокинов (белков клеточной сигнализации) и апоптоз гепатоцитов (запрограммированную гибель клеток). Эти и другие совпадающие факторы приводят к активации звездчатых клеток печени (ЗКП), типа резидентных клеток печени, являющихся основным источником накопления ВКМ. Проще говоря, когда клетки печени повреждаются, звездчатые клетки переходят в режим повышенной активности и производят рубцовую ткань.

В этом процессе рубцевания участвуют несколько циркулирующих цитокинов, медиаторов и факторов роста, включая:

• TGFβ1 (трансформирующий фактор роста бета 1), ключевой профибротический сигнал
• Металлопротеиназы, ферменты, ремоделирующие ВКМ
• PDGF (тромбоцитарный фактор роста)
• VEGF (фактор роста эндотелия сосудов)

Как в гепатоцитах, так и в звездчатых клетках внутриклеточные сигнальные сети пытаются восстановить нормальный баланс печени. К ним относятся ядерные рецепторы, такие как FXR (фарнезоидный X-рецептор), PPAR (пероксисомный пролифератор-активированный рецептор) и рецептор витамина D. Однако сигналы от поврежденных или погибающих гепатоцитов могут напрямую провоцировать активацию звездчатых клеток, создавая порочный круг.

Дополнительными триггерами активации звездчатых клеток являются прямые токсические эффекты свободного холестерина и повышенные уровни инсулина. Хорошая новость заключается в том, что каждый этап этого каскада повреждения печени и фиброза представляет собой потенциальную мишень для антифибротической терапии, и многие из этих мишеней в настоящее время активно тестируются в клинических испытаниях.

Как диагностируется фиброз печени: переход от биопсии

Традиционно биопсия печени считалась «золотым стандартом» диагностики фиброза. Однако этот статус пересматривается. Биопсия подвержена вариациям отбора проб, то есть игла может пропустить участки значительного рубцевания, и ее нельзя проводить более 2–3 раз в ходе клинического испытания. Она также является инвазивной процедурой и несет определенные риски.

К счастью, urgently необходимы неинвазивные методы диагностики, которые быстро развиваются. Широко используемые анализы крови включают:

• Тест ELF (Enhanced Liver Fibrosis test)
• Индекс фиброза при НАЖБП
• Индекс фиброза-4 (FIB-4), который учитывает возраст пациента, уровень АЛТ (аланинаминотрансферазы), АСТ (аспартатаминотрансферазы) и количество тромбоцитов. FIB-4 имеет высокую отрицательную прогностическую ценность для исключения продвинутого фиброза — это означает, что если показатель низкий, вероятность наличия продвинутого фиброза маловероятна.

Также развиваются подходы на основе визуализации. Мгновенная эластография (TE), использующая устройство у постели больного для оценки жесткости печени, обладает высокой чувствительностью, но менее точна у пациентов с ожирением. Магнитно-резонансная эластография обеспечивает более высокую специфичность по сравнению с TE и может помочь исключить фиброз. Корректированная Т1-визуализация — еще один перспективный метод. MRI-PDFF (доля протонной плотности жира при магнитно-резонансной томографии) демонстрирует большой потенциал как способ оценки содержания жира в печени.

Эти неинвазивные инструменты крайне необходимы, поскольку они объективны и снижают потребность во вмешательных процедурах. Однако они пока недостаточно валидированы для замены биопсии печени в клинических испытаниях фазы 3, направленных на получение регуляторного одобрения — именно поэтому многие из описанных ниже испытаний все еще опираются на биопсию для оценки ответа на лечение.

О данном обзоре: как проводилось исследование

Эта статья является обзорной, а не описанием клинического испытания. Авторы — исследователи из Отделения заболеваний печени Медицинской школы Маунт-Синай в Нью-Йорке — систематически проанализировали текущее состояние исследований экспериментальных и исследовательских терапий фиброза при НАСГ. Они сосредоточились на препаратах, находящихся на стадии клинических испытаний фазы 2 и фазы 3, организовав кандидатов по их механизму действия.

Обзор охватывает агенты, нацеленные на метаболические процессы в печени, отдельно от агентов, напрямую воздействующих на воспаление и фиброз, а также выделяет диагностические методы, используемые в каждом исследовании. Цель заключалась в синтезе последних данных о том, какие терапии с наибольшей вероятностью достигнут пациентов в ближайшем будущем.

Ключевые выводы: метаболические агенты для фиброза при НАСГ

В настоящее время нет одобренных препаратов, специально предназначенных для лечения печеночного фиброза при НАСГ или любом другом хроническом заболевании печени. Однако разрабатывается множество перспективных кандидатов. Интересно, что эффективная противовирусная терапия при HBV и HCV оказывает значительное антифибротическое воздействие просто за счет восстановления здоровья гепатоцитов и способствования регрессии фиброза. Это говорит нам о том, что в исцеляющейся печени есть встроенные антифибротические пути — и что терапевтические стратегии по обращению вспять фиброза достижимы.

Агонисты FXR: возрождение ключевого ядерного рецептора

Ядерный рецептор FXR регулирует множество внутриклеточных путей, включая метаболизм холестерина, и его активность снижается в процессе развития фиброза. Несколько агонистов FXR находятся в стадии клинической разработки, среди них выделяется обетихолевая кислота (OCA).

OCA изучалась в клинических испытаниях фазы 2 и фазы 3. В испытании фазы 3 REGENERATE (NCT02548351) OCA удваивала процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение фиброза, с 11,9% до 23,1%. Однако она не продемонстрировала статистически значимого улучшения вероятности разрешения НАСГ и пока не одобрена для лечения НАСГ. Примечательно, что OCA уже одобрена и эффективна при первичном билиарном холангите, где она значительно замедляет прогрессирование заболевания.

Текущее испытание фазы 3 под названием REVERSE (NCT03439254) изучает OCA специально у пациентов с циррозом, страдающих НАСГ. Это двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое испытание ищет доказательства улучшения фиброза в этой более продвинутой группе пациентов.

Другие агонисты FXR, находящиеся в разработке, включают:

• EDP-305, в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2 (NCT03421431), оценивающего его способность снижать уровень АЛТ у пациентов с биопсия-подтвержденным НАСГ.
• Тропифексор, который изучается в комбинации с цениквивироком (который блокирует хемокиновые рецепторы CCR2 и CCR5) в испытании TANDEM (NCT03548444).
• Цилофексор, еще один агонист FXR, находящийся на стадии оценки в составе комбинированной терапии.

Кроме того, клесакостат (PF-05221304) блокирует ферменты ацетилКоА-карбоксилазу 1 и 2, что снижает содержание жира в печени и изучается в испытании фазы 2 (NCT03248882).

Агонисты бета-рецептора тиреоидного гормона (THR-β)

Селективный агонизм бета-рецепторов тиреоидного гормона (THR-β) привлекает значительный интерес. Этот механизм имеет относительное преимущество в улучшении факторов сердечно-сосудистого риска при потенциальном снижении тяжести НАСГ.

Испытание MAESTRO-NASH (NCT03900429) — это двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное испытание фазы 3, тестирующее ресметиром (MGL-3196), агонист THR-β, который, как считается, улучшает НАСГ за счет увеличения метаболизма жира в печени. Первичная конечная точка — биопсия-подтвержденное разрешение НАСГ у нецирротических пациентов со стадией 2 или 3 фиброза.

VK 2809, еще один препарат этого класса, изучается в исследовании фазы 2 (NCT02927184) у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и первичной гиперхолестеринемией. В этом исследовании основным критерием оценки являются изменения уровня ЛПНП-холестерина («плохого» холестерина), а вторичным критерием — снижение содержания жира в печени по данным МРТ-PDFF. Также разрабатываются другие агонисты THR-β.

Аналоги FGF-21: воздействие на метаболизм и фиброз

Аналоги FGF-21 (фактора роста фибробластов 21) разрабатываются несколькими компаниями благодаря их способности улучшать гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину, а также потенциальной антифибротической активности.

Pegbelfermin (также известный как PEG-FGF21), пегилированный FGF-21, был протестирован в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2. В испытание вошли пациенты с ИМТ более 25, подтвержденной биопсией неалкогольным стеатогепатитом (NASH) и фиброзом стадии 1–3, а также показателем MRI-PDFF не менее 10%. Пациенты получали либо плацебо, либо 10 мг, либо 20 мг пегбелфермина.

Результаты были впечатляющими. Препарат вызвал значительное улучшение абсолютной доли жира по данным MRI-PDFF по сравнению с плацебо:

• В группе 10 мг: −6,8% против −1,3% для плацебо (p=0,0004)
• В группе 20 мг: −5,2% против −1,3% для плацебо (p=0,008)

Ожидается проведение исследования фазы 3 для дальнейшей оценки гистологии печени и безопасности. Пегбелфермин дополнительно оценивается в исследовании FALCON 2 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 у пациентов с NASH или компенсированным циррозом, где основным критерием является снижение стадии фиброза как минимум на одну стадию по данным биопсии. Исследование FALCON 1 — это исследование фазы 2B, включающее пациентов с NASH и фиброзом стадии 3, с тем же основным критерием.

К другим агентам FGF-21 относятся:

• BIO89-100, который имеет другую структуру по сравнению с пегбелфермином и в настоящее время изучается в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 (NCT04048135), фокусирующемся на пациентах со стеатозом по данным ФиброСкана или MRI-PDFF, а также с подтвержденным биопсией NASH в сочетании с центральным ожирением, диабетом или повышенным уровнем АЛТ.
• Efruxifermin, третий агент FGF-21, изучается в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 (NCT03976401), направленном на снижение содержания жира по данным MRI-PDFF у пациентов с подтвержденным биопсией NASH.

Терапии на основе FGF19

FGF19 — это фактор роста фибробластов, который стимулирует пролиферацию гепатоцитов, но также обладает антифибротической и благоприятной метаболической активностью. Чтобы устранить риск канцерогенеза (образования рака), исходная молекула была модифицирована для устранения ее стимулирующей рост активности при сохранении полезных метаболических эффектов.

Получившаяся молекула, aldafermin, продемонстрировала впечатляющую антифибротическую активность в течение 4 месяцев в исследовании фазы 2. Связанный подход использует антитело для активации рецептора FGF19 (FGFR1/β-Klotho), что показало перспективность в исследованиях на животных и в настоящее время оценивается в исследовании фазы 2, где основным критерием является гистологическое разрешение NASH (NCT04171765).

Агонисты PPAR: регуляция метаболизма холестерина и липидов

Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), являются ядерными рецепторами, которые регулируют метаболизм холестерина и дислипидемию. Выделяют три подгруппы:

• PPARα: участвует в кетогенезе (образовании кетоновых тел)
• PPARγ: участвует в усвоении липидов
• PPARδ: участвует в катаболизме (расщеплении) холестерина

Исследование EVIDENCES IV (NCT03061721) — это исследование фазы 2 препарата Saroglitazar, агониста PPAR α/γ, предназначенное для демонстрации снижения уровня АЛТ у пациентов с NASH/неалкогольной жировой болезнью печени, диагностированной либо биопсией, либо методами визуализации. Lanifibranor, агонист PPARα/γ/δ (NCT03008070), оценивается в исследовании фазы 2 на основе биопсии под названием NATIVE, где ответ оценивается по шкале SAF (стеатоз, активность, фиброз), определяемой как снижение как минимум на 2 балла. Seladelpar, агонист PPAR δ (NCT03551522), находится в исследовании фазы 2 с использованием MRI-PDFF для оценки снижения содержания жира в печени.

К сожалению, одно из известных исследований завершилось неудачей: RESOLVE-IT, исследование фазы 3 с использованием элафибранора, агониста PPAR α/δ, оценивало пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), стремящихся к гистологическому улучшению. Основная конечная точка достигнута не была, что подчеркивает сложность перевода многообещающих ранних результатов в успех на поздних стадиях клинических исследований.

Агонисты рецепторов глюкагоноподипептида-1 (GLP-1): неожиданный результат

Растущий список препаратов направлен на улучшение глюкозного гомеостаза как средства борьбы с НАСГ. Наиболее известным из них является семаглутид, агонист рецептора GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1), который стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

В двойном слепом рандомизированном исследовании фазы 2 (NCT02970942) 320 пациентам с биопсия-подтвержденным НАСГ и фиброзом печени (стадии 1–3) вводили плацебо, 0,1 мг, 0,2 мг или 0,4 мг семаглутида. Основной конечной точкой было разрешение НАСГ без ухудшения фиброза, а вторичной конечной точкой — улучшение стадии фиброза у пациентов со стадией 2 или 3 заболевания.

Результаты показали статистически значимый ответ, зависящий от дозы, при разрешении НАСГ:

1. Группа плацебо: 17% пациентов достигли разрешения НАСГ
2. Группа 0,1 мг: 40% пациентов достигли разрешения НАСГ
3. Группа 0,2 мг: 36% пациентов достигли разрешения НАСГ
4. Группа 0,4 мг: 59% пациентов достигли разрешения НАСГ (P<0,001 по сравнению с плацебо)

Удивительно, но несмотря на такое значительное преимущество в разрешении НАСГ, противофибротическая активность не наблюдалась (вторичный результат). Это говорит исследователям о том, что разрешение воспаления при НАСГ не приводит автоматически к обратному развитию уже сформированной рубцовой ткани. Ожидается проведение крупного исследования фазы 3.

Другие метаболические подходы

Несколько других метаболических агентов находятся на более ранних стадиях исследований:

• Антагонист рецептора альдостерона (NCT02923154): исследование фазы 2, измеряющее уровни АЛТ в качестве суррогата ответа на лечение.
• HTD1801 (NCT03656744): модулятор липидов, тестируемый в фазе 2 у пациентов с НАСГ и сахарным диабетом; первичной конечной точкой является снижение содержания жира на МРТ-PDFF.
• PXL 770 (NCT03763877): активирует АМФК (АМФ-активируемую протеинкиназу), которая регулирует клеточный ответ на ишемию, стресс и энергетическое истощение. Это исследование фазы 2 измеряет улучшение содержания жира в печени с помощью МРТ-PDFF.
• TVB-2640 (NCT03938246): ингибитор FASN (синтазы жирных кислот) — фермента, необходимого для синтеза длинноцепочечных жирных кислот de novo; используется МРТ-PDFF для измерения снижения содержания жира в печени.
• Элобиксибат (NCT04006145): ингибитор IBAT (подвздошного транспортера желчных кислот); первичной конечной точкой является изменение уровня ЛПНП-холестерина в сыворотке, а фиброз измеряется с помощью суррогатов, таких как индекс FIB-4.
• MSDC-0602K (NCT02784444): модулятор MPC (митохондриального пируватного переносчика), участвующего в метаболизме жиров; в исследовании фазы 2 первичной конечной точкой является улучшение как минимум на 2 балла по шкале NAS (NAFLD Activity Score) у пациентов с фиброзом НАСГ.
• Икосабутат (NCT04052516): структурно модифицированная жирная кислота, предположительно обладающая противофибротическим действием, повышающая чувствительность к инсулину и снижающая гепатотоксичность липидов (повреждение печени, вызванное жирами). Недавнее исследование на мышах показало снижение фиброза печени, более низкий уровень липидов, усиленный метаболизм липидов в печени и подавление воспалительных путей. В исследовании фазы 2 первичной конечной точкой является гистологически подтвержденное разрешение НАСГ без ухудшения фиброза, а вторичной конечной точкой — улучшение показателя активности НАСЛД.

Ключевые выводы: противовоспалительные и противофибротические агенты

В то время как метаболические препараты направлены на устранение основной причины повреждения печени, отдельный класс лекарств более непосредственно воздействует на воспаление и фиброз.

SSAO, более известный как VAP-1 (белок адгезии сосудов 1), — это фермент, который способствует развитию воспаления в печени с последующим образованием фиброза. Его уровень повышен у пациентов с хроническими заболеваниями печени. Ингибитор SSAO BI 1467335 изучается в исследовании фазы 2 (NCT03166735), где основным критерием оценки служит снижение уровня биомаркера амин оксидаза, содержащая медь 3. Вторичные критерии включают снижение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Hepastem представляют собой мезенхимальные стволовые клетки, полученные из печени; предполагается, что они уменьшают воспаление, деактивируют звездчатые клетки печени и тем самым снижают фиброз. NCT03963921 — это исследование с открытой меткой, многоцентровое, сосредоточенное на безопасности и переносимости у пациентов с фиброзом или циррозом, подтвержденными гистологически.

Естественные киллеры (NK-клетки) обычно защищают организм от инфекций и воспаления. Однако у пациентов с фиброзом печени они могут стать дисфункциональными, что усугубляет повреждение печени и воспаление. Антагонист NK-клеток GRI0621 тестируется в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании фазы 2 (NCT02949375), где АЛТ используется как маркер ответа на лечение у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

Клинические последствия: что это означает для пациентов

В настоящее время не существует одобренных фармацевтических препаратов для лечения фиброза при неалкогольном стеатогепатите. Изменение образа жизни и лечение сопутствующих заболеваний — таких как ожирение, диабет и высокий уровень холестерина — остаются основным методом терапии неалкогольного стеатогепатита и связанного с ним фиброза.

Однако ситуация быстро меняется. Авторы данного обзора выделяют несколько причин для оптимизма:

• В настоящее время проводятся множественные исследования фазы 3 для ведущих кандидатов, включая OCA, ресметиром и семаглутид.
• Успех противовирусной терапии в обращении вспять фиброза при гепатитах B и C доказывает, что печень обладает эндогенными (встроенными) антифибротическими путями, которые можно использовать.
• Неинвазивные маркеры фиброза совершенствуются, что ускорит оценку в клинических испытаниях и в конечном итоге позволит наблюдать за большим числом пациентов без повторных биопсий.
• Изучаются комбинированные терапии (например, агонист FXR плюс антагонист CCR2/CCR5), поскольку фиброз при неалкогольном стеатогепатите задействует несколько путей.

Авторы отмечают: «Хотя препаратов для лечения фиброза при неалкогольном стеатогепатите еще не одобрено, растет оптимизм в отношении того, что новые фармакотерапевтические средства, вероятно, появятся в течение следующих 3 лет и благоприятно изменят естественное течение заболевания».

Это важно для пациентов, поскольку фиброз является ключевым фактором, определяющим клинические исходы при неалкогольном стеатогепатите. Успешное лечение фиброза может снизить риск прогрессирования до цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и в конечном итоге уменьшить потребность в трансплантации печени.

Ограничения: что этот обзор не смог доказать

При интерпретации этих результатов необходимо учитывать несколько важных ограничений:

• Биопсия печени остается стандартом для регуляторного одобрения, но она несовершенна. Авторы отмечают, что биопсия «подвержена вариациям отбора образцов и не может проводиться более 2–3 раз в ходе клинического исследования».
• Неинвазивные маркеры пока недостаточно валидированы для замены биопсии в клинических испытаниях фазы 3, направленных на регуляторное одобрение, хотя их качество быстро улучшается.
• Транзиторная эластография менее точна у пациентов с ожирением — это существенное ограничение, учитывая, что ожирение является основным фактором развития неалкогольного стеатогепатита.
• Многие из рассмотренных методов лечения все еще находятся на стадии исследований фазы 2, то есть их эффективность и безопасность еще не подтверждены крупномасштабными исследованиями поздних стадий.
• Препараты могут быть не напрямую антифибротическими. Несколько агентов, тестируемых для лечения фиброза при неалкогольном стеатогепатите, могут улучшать состояние фиброза лишь за счет ослабления предшествующего клеточного повреждения и метаболических факторов, стимулирующих фиброгенез. Семаглутид является ярким примером: он значительно улучшил разрешение неалкогольного стеатогепатита, но не показал прямой антифибротической пользы.
• Гистологическое улучшение не всегда приводит к клинической пользе — отрасли все еще необходимо продемонстрировать, что эти препараты снижают частоту тяжелых исходов, таких как прогрессирование до цирроза, декомпенсация, необходимость трансплантации и смерть.
• Испытание фазы 3 для элафибранора (RESOLVE-IT) не достигло своей первичной конечной точки, что напоминает о том, что многие перспективные агенты в конечном итоге не увенчаются успехом.

Рекомендации для пациентов

Для пациентов, живущих с НАСГ или НАЖБП, данный обзор предлагает несколько практических выводов:

1. Изменение образа жизни по-прежнему является основой лечения. Снижение веса, изменение диеты и физические упражнения остаются наиболее доказанными подходами к улучшению состояния при НАСГ и связанном с ним фиброзе. Ни один препарат не может заменить эти меры.
2. Агрессивно управляйте сопутствующими заболеваниями. В обзоре подчеркивается, что лечение основных состояний — включая ожирение, сахарный диабет 2 типа и дислипидемию (нарушение уровня холестерина) — является основой текущего медицинского ведения пациентов с НАСГ.
3. Уточните возможность неинвазивного мониторинга. Если у вас есть НАЖБП или НАСГ, обсудите с вашим гепатологом такие методы, как анализ крови для расчета индекса FIB-4 или индекса фиброза НАЖБП, а также методы визуализации, такие как транзиторная эластография или МРТ-PDFF. Эти инструменты становятся все более точными и могут снизить необходимость в повторных биопсиях.
4. Рассмотрите возможность участия в клинических испытаниях. Для пациентов с подтвержденной биопсией НАСГ и фиброзом участие в клинических испытаниях дает доступ к перспективным исследуемым терапиям. Указанный авторами «период следующих 3 лет» предполагает, что результаты испытаний будут получены в ближайшее время.
5. Будьте терпеливы, но активны. Наука об антифибротической терапии НАСГ быстро развивается, но процесс регуляторного одобрения занимает время. Работайте со специалистом по заболеваниям печени (гепатологом), который поможет вам ориентироваться в новых вариантах лечения и определить, подходите ли вы для участия в исследуемых терапиях.

Часто задаваемые вопросы

Что такое фиброз при НАСГ и почему это важно?

НАСГ — это агрессивная форма жировой болезни печени, которая может вызывать фиброз печени, или рубцевание. Фиброз является ключевым фактором, определяющим клинические исходы при НАСГ: чем больше рубцевания, тем хуже прогноз. Продвинутый фиброз может прогрессировать до цирроза, печеночной недостаточности и рака печени, поэтому лечение фиброза имеет критическое значение.

Существуют ли одобренные препараты для лечения фиброза при НАСГ?

В настоящее время нет препаратов, специально одобренных для лечения печеночного фиброза при НАСГ. Изменение образа жизни и лечение сопутствующих заболеваний, таких как ожирение, диабет и высокий уровень холестерина, остаются основой ведения пациентов. Однако несколько испытаний фазы 2 и фазы 3 проверяют перспективные исследуемые терапии, и исследователи оптимистично настроены на появление новых фармакотерапевтических средств в течение следующих 3 лет.

Каковы были ключевые результаты применения обетихолевой кислоты (OCA) при фиброзе НАСГ?

В испытании фазы 3 REGENERATE обетихолевая кислота удвоила процент пациентов, у которых наблюдалось уменьшение фиброза, с 11,9% до 23,1%. Однако она не привела к статистически значимому улучшению вероятности разрешения НАСГ. OCA уже одобрена для лечения первичного билиарного холангита, и текущее испытание фазы 3 под названием REVERSE изучает ее применение у пациентов с циррозом на фоне НАСГ.

Насколько хорошо семаглутид работал при НАСГ?

В испытании фазы 2 с участием 320 пациентов с подтвержденной биопсией НАСГ и фиброзом семаглутид привел к разрешению НАСГ у до 59% пациентов, принимавших максимальную дозу, по сравнению с 17% в группе плацебо. Однако, что удивительно, не наблюдалось улучшения фиброза. Это показывает, что разрешение воспаления при НАСГ не автоматически приводит к обратному развитию уже существующей рубцовой ткани.

Что такое индекс FIB-4 и как он используется?

Индекс фиброза-4 (FIB-4) — это анализ крови, который учитывает ваш возраст, уровни АЛТ, АСТ и количество тромбоцитов. Он обладает высокой отрицательной прогностической ценностью для исключения продвинутого фиброза — то есть, если оценка низкая, вероятность наличия продвинутого фиброза маловероятна. Это один из нескольких неинвазивных инструментов, используемых для мониторинга печеночного фиброза, и он может снизить необходимость в повторных биопсиях.

Могут ли изменения образа жизни действительно помочь при фиброзе НАСГ?

Да. В обзоре указано, что модификация образа жизни и лечение сопутствующих заболеваний — таких как ожирение, диабет и высокий уровень холестерина — остаются основным методом лечения НАСГ и связанного с ним фиброза. Наиболее доказанными подходами являются снижение веса, изменение диеты и физические упражнения. На данный момент ни один препарат не может заменить эти меры.

Стоит ли мне рассмотреть возможность участия в клиническом исследовании по лечению фиброза НАСГ?

Для пациентов с подтвержденной биопсией НАСГ и фиброзом участие в клинических исследованиях дает доступ к перспективным экспериментальным терапиям. В обзоре отмечается, что результаты исследований ожидаются в течение следующих 3 лет. Обсудите со специалистом по заболеваниям печени, подходите ли вы для участия, и спросите о вариантах неинвазивного мониторинга, чтобы снизить необходимость повторных биопсий.

Может ли второе мнение изменить мой план лечения фиброза печени, связанного с НАСГ?

Поскольку препараты для лечения фиброза НАСГ не одобрены, планы лечения основываются на изменении образа жизни, контроле диабета и уровня холестерина, а также, возможно, участии в клинических исследованиях. Второе мнение может помочь подтвердить правильность интерпретации результатов биопсии, поскольку биопсия может пропустить участки рубцевания. Оно также может прояснить, подходят ли для мониторинга неинвазивные тесты, такие как FIB-4 или эластография, и является ли экспериментальная терапия — например, агонист FXR или агонист THR-β — разумным вариантом. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original article title: Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH

Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, and Scott L Friedman

Affiliation: Division of Liver Diseases, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, USA

Journal: Journal of Experimental Pharmacology, 2021:13, pages 329–338

DOI