Основные положения
- Стандартная терапия оставляет 70–80% сердечно-сосудистого риска неизменным, но пожизненное поддержание низкого уровня ЛПНП, связанное с редким генетическим вариантом, снижает риск инфаркта примерно на 95%.
- Кишечные бактерии превращают карнитин из красного мяса и фосфатидилхолин из желтка яйца в ТМАО, повышая риск инфаркта миокарда и инсульта.
- Ингибиторы PCSK9 снижают уровень ЛПНП и частоту сердечно-сосудистых событий примерно на 50%, даже у пациентов с непереносимостью статинов, но в настоящее время они очень дороги.
- Измерение объема бляшек сонных артерий с помощью ультразвука прогнозирует риск лучше, чем толщина комплекса интима-медиа; наибольший объем бляшек связан с пятилетним риском 19,5%.
- Стратегия «лечения артерий» у пациентов высокого риска снизила двухлетний риск инсульта с 8,8% до 1%, но требует проведения рандомизированных исследований.
Оглавление
- Почему это исследование важно
- Понимание патогенеза: как формируется бляшка
- Микробиом кишечника: взаимодействие кишечных бактерий и диеты
- Почечная недостаточность и микробиом: скрытая опасность
- Ингибиторы PCSK9: новый способ снижения уровня холестерина ЛПНП
- Лечение артерий вместо факторов риска
- Дискуссия о лечении бессимптомного стеноза сонной артерии
- Почему важно измерять объем бляшек сонных артерий
- Обнаружение эмболов транскраниальным допплером: выявление риска инсульта
- Характеристики бляшки: что показывает ультразвук
- Клинические последствия: что это означает для пациентов
- Ограничения и нерешенные вопросы
- Рекомендации для пациентов
- Информация об источнике
Почему это исследование имеет значение
Несмотря на десятилетия прогресса, стандартная терапия атеросклероза была лишь частично эффективной. В большинстве клинических испытаний рутинное лечение с использованием имеющихся в настоящее время препаратов снижало сердечно-сосудистый риск лишь примерно на 9-30%, оставляя пациентов с остаточным риском 70–80%— то есть большинство их риска оставалось, несмотря на лечение. Ставки огромны. Атеросклероз, накопление бляшек внутри стенок артерий, является основной причиной большинства инфарктов и инсультов. В обзоре отмечается, что пожизненное снижение уровня холестерина ЛПНП ("плохого" холестерина), обусловленное наследственным состоянием, при котором уровень ЛПНП естественно низкий, приводит к примерно снижению коронарного риска на 95%— что предполагает: агрессивное снижение уровня холестерина, если оно поддерживается в течение десятилетий, может практически устранить инфаркты. Изменения образа жизни также оказывают мощное воздействие. Исследования США среди медицинских работников (Health Professionals Study) и среди медсестер (Nurses' Health Study) показали, что люди, которые придерживались всех пяти здоровых факторов образа жизни (отказ от курения, умеренное употребление алкоголя, регулярные физические упражнения, здоровое питание и поддержание здорового веса), достигли снижения риска инсульта на 80%. Шведские мужчины с ишемической болезнью сердца, которые придерживались того же образа жизни, также достигли снижения частоты повторных инфарктов на 80%. То, как мы едим, имеет огромное значение. Критская средиземноморская диета снизила сердечно-сосудистые события на 70% при вторичной профилактике (предотвращение второго события) и снизила частоту инсультов почти вдвое при первичной профилактике высокого риска (предотвращение первого события). Понимание процесса заболевания: как образуются бляшкиАтеросклероз можно понимать как реакцию на повреждение. Нарушения кровотока повреждают эндотелий — нежную внутреннюю выстилку артерий. Это запускает каскад реакций: тромбоциты слипаются, макрофаги (тип лейкоцитов) проникают в стенку артерии, усиливается воспаление и окислительный стресс, ЛПНП окисляется, а гладкомышечные клетки пролиферируют. Результат напоминает образование рубца внутри стенки артерии. Традиционные факторы риска, выявленные в знаменитом Фремингемском исследовании сердца (Framingham Heart Study), включают артериальную гипертензию, курение, повышенный уровень ЛПНП, диабет и гипертрофию левого желудочка (что по сути отражает долгосрочный кумулятивный эффект артериального давления). Однако важность питания долгое время недооценивалась, отчасти потому, что препараты статина снижают уровень холестерина ЛПНП натощак и, казалось бы, перевешивают любой эффект диеты на липидные уровни натощак. Этот фокус на липидах натощак необоснован, утверждает обзор. Ключевые эффекты питания происходят в постпрандиальном состоянии — часы после еды. Прием пищи с высоким содержанием жиров и холестерина усиливает воспаление артерий и окислительный стресс, а также ухудшает функцию эндотелия на несколько часов. Поскольку большую часть дня человек находится в этом послепе́нном состоянии, питание имеет гораздо большее значение, чем можно было бы предположить, исходя только из уровня ЛПНП натощак.
Атеросклероз можно понимать как реакцию на повреждение. Нарушения кровотока повреждают эндотелий — нежную внутреннюю выстилку артерий. Это запускает каскад реакций: тромбоциты слипаются, макрофаги (тип лейкоцитов) проникают в стенку артерии, усиливается воспаление и окислительный стресс, ЛПНП окисляется, а гладкомышечные клетки пролиферируют. В результате внутри стенки артерии формируется рубец. Традиционные факторы риска, выявленные в знаменитом Фремингемском исследовании сердца, включают артериальную гипертензию, курение, повышенный уровень ЛПНП, сахарный диабет и гипертрофию левого желудочка (что по сути отражает долгосрочный кумулятивный эффект артериального давления). Однако важность питания долгое время недооценивалась; отчасти это связано с тем, что препараты статина снижают уровень холестерина ЛПНП натощак и их влияние кажется более значительным, чем любое воздействие диеты на липидные показатели натощак. В обзоре утверждается, что такой фокус на липидах натощак неправомерен. Ключевое влияние диеты проявляется в постпрандиальном состоянии — в часы после приема пищи. Прием пищи с высоким содержанием жиров и холестерина усиливает воспаление в артериях и окислительный стресс, а также нарушает функцию эндотелия на несколько часов. Поскольку большую часть дня человек находится в этом послепе́чном состоянии, диета имеет гораздо большее значение, чем можно было бы предположить, исходя только из уровня ЛПНП натощак.Микробиом кишечника: как кишечные бактерии и питание взаимодействуют
Одним из самых захватывающих недавних открытий является роль intestinal microbiome— триллионов бактерий, живущих в нашем пищеварительном тракте — в сердечно-сосудистых заболеваниях. Группа Хазена из Кливлендской клиники обнаружила, что компоненты пищи превращаются кишечными бактериями в токсичные соединения, которые усугубляют атеросклероз. Двумя наиболее важными диетическими виновниками являются:- Фосфатидилхолин, содержащийся в яичном желтке и других источниках
- Карнитин, содержащийся в мясе животных — в красном мясе его в четыре раза больше, чем в рыбе или курице
Почечная недостаточность и микробиом: скрытая опасность
Пациенты с почечной недостаточностью сталкиваются с сердечно-сосудистыми рисками, которые значительно выше, чем в общей популяции. Хотя давно подозревалось, что повышенный общий гомоцистеин (tHcy) является виновником, он объясняет лишь около 20% эффекта нарушения функции почек на образование бляшек в сонной артерии. Повышенные уровни тиоцианата и асимметричного диметиларгинина (ADMA, антагониста оксида азота) также вносят вклад, но это было известно ранее. Новым признанием является то, что метаболиты кишечного микробиома обычно выводятся с мочой. При почечной недостаточности эти токсины накапливаются. Помимо ТМАО, другие микробные продукты, которые, вероятно, способствуют сердечно-сосудистому риску при почечной недостаточности, включают:- Индолсульфат
- Индол-3-уксусная кислота
- p-Крезилсульфат
- Фенилацетилглутамин
Ингибиторы PCSK9: новый способ снижения уровня ЛПНП-холестерина
Статины, действующие путем блокирования лимитирующей стадии синтеза холестерина (фермент ГМГ-КоА-редуктаза), снижают натощак уровень ЛПНП и сердечно-сосудистые события. Их эффективность повышается при сочетании с эзетимибом, препаратом, блокирующим всасывание холестерина в кишечнике. Но многие пациенты не переносят статины. Обзор помогает отделить мифы от реальности:- Мифы (не связанные причинно-следственной связью эффекты): гепатотоксичность, нефротоксичность, внутричерепное кровоизлияние, катаракта и когнитивное снижение
- Истинные побочные эффекты, связанные причинно-следственной связью: миопатия (повреждение мышц) и немного повышенный риск развития диабета
Лечение артерий вместо факторов риска
Фундаментально иная парадигма заключается в лечении непосредственной нагрузки атеросклероза — видимой бляшки в артериях, а не в воздействии на промежуточные факторы риска, такие как уровень артериального давления или показатели ЛПНП. Этот подход был разработан потому, что лечение пациентов в соответствии с действовавшими тогда рекомендациями не помогало половине из них: у этих пациентов наблюдалось прогрессирование бляшек, и их риск был twice таким же, как у пациентов со стабильными бляшками или регрессией бляшек, даже после поправки на коронарные факторы риска. Инициированная группой доктора Спенса в 2003 году и опубликованная в 2010 году стратегия «лечения артерий» дала впечатляющие результаты:- Сократила долю пациентов с прогрессированием бляшек (до четверти)
- Удвоила долю пациентов с регрессией бляшек (до половины)
- Сократила количество микроэмболов при транскраниальной допплерографии на три четверти
- Снизил очень высокий риск у пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии на более чем 80%
Дебаты о лечении бессимптомного стеноза сонной артерии
Стеноз сонной артерии — это сужение основных артерий шеи, обеспечивающих кровоснабжение головного мозга. Пациенты с тяжелым symptomatic стенозом сонной артерии (то есть уже перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку) определенно получают пользу либо от каротидной эндартерэктомии (КЭА, хирургического удаления бляшки), либо от стентирования сонной артерии (КСА, установки сетчатого стента для поддержания просвета артерии). Однако периинтервенционный риск инсульта или смерти при КСА составляет примерно twice такой же, как и при КЭА. Ведение пациентов с asymptomatic бессимптомным стенозом сонной артерии (сужение, выявленное случайно, без предшествующих симптомов) является гораздо более дискуссионным. Риск осложнений при бессимптомном стенозе сонной артерии на фоне современной медикаментозной терапии значительно снизился за последние годы, составив около 0.5% per year. Некоторые эксперты даже предложили провести повторные рандомизированные исследования при симптомном стенозе, сравнивая интервенционное лечение с интенсивной медикаментозной терапией. Статистика текущей практики вызывает тревогу:- ~90% всех вмешательств на сонных артериях в США выполняются по поводу бессимптомного стеноза
- ~60% в Италии и Германии
- ~15% в Канаде и Австралии (что автор считает адекватным показателем)
- 0% в Дании
Почему важно измерять объем бляшки сонной артерии
Хотя толщина комплекса интима-медиа (IMT) — ультразвуковое измерение двух внутренних слоев стенки артерии — широко считается индикатором «доклинического атеросклероза», на самом деле это другой фенотип, который не отражает истинную картину наличия бляшки. Измерение осложняется двумя разными подходами (с учетом толщины бляшки и без нее), и когда толщина бляшки включается в расчет, участники с бляшкой и без нее часто объединяются, что размывает результаты. Все более ясно становится, что измерение объема бляшки сонной артерии превосходит измерение IMT, как для стратификации риска, так и для оценки эффективности терапии. Объем бляшки можно измерить как:- Общая площадь бляшки (TPA): сумма площадей всех видимых бляшек во внечерепных сонных артериях, варьирующаяся от 0 до примерно 1200 мм²
- Общий объем бляшки (TPV): измеряется с помощью 3D-УЗИ
- 5,6% (нижайшая квартиль)
- 10.7%
- 13.9%
- 19,5% (высшая квартиль)
Обнаружение эмболов транскраниальным допплером: выявление риска инсульта
Возможно, наиболее валидированным методом выявления пациентов с высоким риском при бессимптомном стенозе сонной артерии является обнаружение эмболов транскраниальным допплером (ТКД). Этот безболезненный ультразвуковой метод мониторит кровоток в артериях головного мозга и обнаруживает microemboli—мельчайшие частицы, движущиеся к мозгу, которые могут отрываться от бляшек в сонных артериях и повышать риск инсульта. Доказательства впечатляющи: у пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии, у которых было два или более микроэмболов за 1 час мониторинга риск инсульта в течение 1 года составил 15.6%, что указывает на то, что они действительно могут получить пользу от каротидной эндартерэктомии (КЭА) или стентирования сонных артерий (КСА). Обнаружение эмболов с помощью ТКД remarkably доступно. Стоимость аппарата ТКД составляет меньше стоимости двух процедур стентирования сонных артерий, а обучение и сертификация по обнаружению эмболов с помощью ТКД могут быть завершены в рамках курса продолжительностью 3 или менее дней. В обзоре утверждается, что перед проведением пациентам с бессимптомным стенозом сонной артерии каротидной эндартерэктомии (CEA) или чрескожного транслюминального ангиопластики и стентирования сонной артерии (CAS) следует рассмотреть возможность выявления эмболов с помощью транскраниальной допплерографии (TCD) или проведения других процедур для выявления пациентов из группы высокого риска.Характеристики бляшки: что показывает ультразвуковое исследование
Помимо объема бляшки, определенные характеристики самой бляшки предсказывают риск. У пациентов с бессимптомным стенозом сонной артерии:- Наличие трех или более язв в одной или обеих сонных артериях несет риск, сопоставимый с риском микроэмболий: риск инсульта или смерти в течение 3 лет составляет 18%
- У пациентов с двумя или более микроэмболиями риск в течение 3 лет составлял 20%
- Эхогенность бляшки (области бляшки, которые на УЗИ выглядят темными, что указывает на мягкий нестабильный материал, такой как липид или кровоизлияние) на исходном уровне увеличивает риск ипсилатерального инсульта с отношением рисков (HR) 6,43 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,36–30,44, P=0,019). Это означает, что у пациентов с эхогенной бляшкой риск инсульта более чем в шесть раз выше, чем у тех, у кого ее нет.
- Комбинация эхогенности бляшки и микроэмболий по данным TCD значительно увеличивает риск ипсилатерального инсульта: HR 10,61 (95% ДИ 2,98–37,82, P=0,0003). Эта связь оставалась значимой даже после поправки на факторы риска, степень стеноза сонной артерии и прием антиагрегантов.
Клинические последствия: что это значит для пациентов
Этот обзор содержит несколько важных сообщений для пациентов и их врачей: Стратификация риска улучшается. Измерение объема бляшек в сонных артериях гораздо полезнее традиционного измерения толщины комплекса интима-медиа для решения вопроса о необходимости интенсивной терапии. Пациенты с высоким объемом бляшек или их прогрессированием при последующих исследованиях сталкиваются с риском, в два-три раза превышающим риск у пациентов со стабильными или регрессирующими бляшками. Для 90% пациентов с бессимптомным стенозом сонных артерий, которым более показана интенсивная медикаментозная терапия, современные методы визуализации позволяют выявить многих из тех 10–15%, кто действительно может получить пользу от хирургического вмешательства или стентирования. Питание играет большую роль, чем мы думали. Открытие роли микробиома кишечника означает, что карнитин, содержащийся в красном мясе, и фосфатидилхолин в желтке яйца способствуют сердечно-сосудистому риску за счет бактериального превращения в ТМАО. Это особенно критично для пациентов с почечной недостаточностью, которые не могут эффективно выводить эти токсичные метаболиты. На горизонте появляются новые препараты. Ингибиторы PCSK9 представляют собой мощный новый способ снижения уровня ЛПНП на 50% и более, хотя их текущая стоимость является prohibitive. Надежда на появление более дешевых альтернатив делает это направление лечения важным для наблюдения. Лечение артерий, а не только показателей в анализах, дает результат. Стратегия «лечения артерий» привела к значительному снижению риска инсульта и инфаркта миокарда — более чем на 80% — у пациентов высокого риска. Этот подход сейчас переходит в стадию рандомизированных клинических исследований. Этика вмешательства. Значительные различия в подходах разных стран к лечению бессимптомного стеноза сонных артерий вызывают серьезные вопросы о том, оправданы ли многие инвазивные процедуры. Пациенты должны понимать, что современная интенсивная медикаментозная терапия может быть столь же эффективной — или даже более эффективной — чем хирургическое вмешательство или стентирование для многих пациентов с бессимптомным течением.Ограничения и неотвеченные вопросы
Это обзорная статья, а не рандомизированное контролируемое исследование, поэтому она отражает экспертную интерпретацию опубликованных автором литературных данных, а не новые данные по пациентам. Следует отметить несколько важных ограничений:- Подход «лечения артерий», несмотря на многообещающие результаты, нуждается в подтверждении в рандомизированных исследованиях, прежде чем стать стандартом практики
- Текущие стратегии с использованием ингибиторов PCSK9 prohibitively дороги, что ограничивает доступ к ним
- Терапии, основанные на микробиоме (антибиотики, трансплантация стула или целенаправленное устранение вредных бактерий), все еще находятся в стадии исследования и пока не готовы для применения в клинической практике
- Обзор был основан на исследованиях, доступных по состоянию на 2016 год; с тех пор эта область продолжает развиваться
- Группа доктора Спенса имеет финансовый интерес в программном обеспечении для переклассификации сосудистого риска на основе объема бляшек сонных артерий, и он получал консультационную и исследовательскую поддержку от нескольких фармацевтических компаний, что следует учитывать при интерпретации его рекомендаций относительно ценности визуализации бляшек
Рекомендации для пациентов
Основываясь на этих исследованиях, вот что пациентам целесообразно обсудить со своими врачами:- Если у вас уже есть атеросклероз или значимые факторы риска его развития, спросите, поможет ли простое ультразвуковое исследование сонных артерий для измерения объема бляшек (TPA или TPV) прояснить ваш истинный уровень риска. Диапазон 5-летнего риска широк — от 5,6% до 19,5% в зависимости от объема бляшек — и знание своего положения может помочь определить интенсивность лечения.
- Если вам сказали, что у вас обнаружен стеноз сонных артерий, случайно выявленный (бессимптомный), спросите о транскраниальной допплерографии для обнаружения эмболов. Если вы имеете два или более микроэмбола в течение часа мониторинга, ваш риск инсульта в течение 1 года составляет 15,6%, и вмешательство может быть целесообразным. Если нет, интенсивная медикаментозная терапия может быть столь же эффективной — и гораздо более безопасной — чем хирургическое вмешательство или стентирование.
- Ограничьте потребление красного мяса и желтка куриного яйца, особенно если у вас есть заболевание почек. Кишечные бактерии превращают карнитин и фосфатидилхолин в ТМАО, что связано с повышением риска инсульта, смерти или инфаркта миокарда в 2,5 раза. Это верно даже в том случае, если ваш уровень ЛПНП-холестерина натощак выглядит нормальным, поскольку повреждение происходит в постпрандиальном состоянии.
- Соблюдайте диету средиземноморского типа, которая, как было показано, снижает частоту сердечно-сосудистых событий на 70% при вторичной профилактике и сокращает риск инсульта почти вдвое при первичной профилактике у пациентов с высоким риском.
- Внесите все эффективные изменения в образ жизни. Отказ от курения, умеренное потребление алкоголя, регулярные физические упражнения, здоровое питание и поддержание нормальной массы тела вместе обеспечивают снижение риска инсульта и повторного инфаркта миокарда на 80% согласно крупным наблюдательным исследованиям.
- Если вы не переносите статин, обсудите возможность терапии ингибиторами PCSK9. Несмотря на высокую стоимость, они снижают уровень ЛПНП и частоту сердечно-сосудистых событий примерно на 50%, а в разработке находятся менее дорогие альтернативы.
- Если вам рекомендуют каротидное вмешательство при бессимптомном стенозе, запросите откровенное обсуждение периинтервенционных рисков (около 1,5% при ЭКА и 3% при КАЭ в испытаниях) по сравнению с риском современной интенсивной медикаментозной терапии (около 0,5% в год). В Дании 0% каротидных вмешательств выполняются при бессимптомном стенозе.
Часто задаваемые вопросы
Что такое подход «лечение артерий» и как он повлиял на риск инсульта?
Вместо того чтобы просто воздействовать на факторы риска, такие как уровень ЛПНП-холестерина или артериальное давление, этот подход напрямую устраняет бремя бляшек, видимых в артериях. В одной группе высокого риска двухлетний риск инсульта снизился с 8,8% до 1% после внедрения этой стратегии в 2003 году и ее описания в 2010 году.
Что такое ингибиторы PCSK9 и кто может извлечь из них пользу?
Эти препараты блокируют фермент, разрушающий рецепторы ЛПНП, что позволяет выводить больше ЛПНП из крови. Они снижают уровень ЛПНП и частоту сердечно-сосудистых событий примерно на 50%, даже у людей, не переносящих статин. Они эффективны, но в настоящее время очень дороги, поэтому разрабатываются более дешевые альтернативы.
Как ультразвук может помочь решить вопрос о необходимости хирургического вмешательства или стентирования сонной артерии?
Бремя бляшек сонной артерии, измеренное с помощью ультразвука, прогнозирует пятилетний риск инсульта, смерти или инфаркта миокарда, варьируясь от 5,6% в нижнем квартиле до 19,5% в верхнем. Транскраниальный допплерограф также может обнаруживать микроэмболы; наличие двух и более эмболов за один час означало риск инсульта в течение года в 15,6%, что указывает на возможную пользу вмешательства.
Должен ли я ограничивать потребление красного мяса и желтков яиц, даже если мой уровень холестерина выглядит нормальным?
Да, согласно этому обзору. Кишечные бактерии превращают карнитин из красного мяса и фосфатидилхолин из желтка яйца в ТМАО, что способствует образованию бляшек в артериях. Этот эффект возникает после приема пищи и может не отражаться в уровне ЛПНП-холестерина натощак. Ограничение этих продуктов особенно важно для людей с заболеванием почек.
Какие изменения образа жизни снижают риск инсульта и повторного инфаркта миокарда на 80%?
В крупных наблюдательных исследованиях люди, которые придерживались всех пяти здоровых привычек — отказа от курения, умеренного потребления алкоголя, регулярных физических упражнений, здорового питания и поддержания нормальной массы тела, — достигли снижения риска инсульта на 80% и, у шведских мужчин с ишемической болезнью сердца, снижения риска повторного инфаркта миокарда на 80%.
Всегда ли требуется хирургическое вмешательство или стентирование при бессимптомном стенозе сонной артерии?
Нет. Современная интенсивная медикаментозная терапия снижает годовой риск инсульта примерно до 0,5%, тогда как вмешательство добавляет периинтервенционные риски — около 1,5% для каротидной эндартерэктомии и 3% для стентирования. Около 90% пациентов с бессимптомным стенозом могут быть лучше пролечены медикаментозно. Обсудите возможность обнаружения эмболов с помощью транскраниального допплера, чтобы выявить пациентов с более высоким риском.
Должен ли я получать второе мнение перед хирургическим вмешательством или стентированием при бессимптомном стенозе сонной артерии?
При бессимптомном стенозе сонной артерии современная интенсивная медикаментозная терапия снижает годовой риск инсульта примерно до 0,5%, тогда как вмешательство добавляет периинтервенционные риски — около 1,5% для каротидной эндартерэктомии и 3% для стентирования. Около 90% пациентов с бессимптомным стенозом могут быть лучше пролечены медикаментозно. Второе мнение может помочь прояснить, относитесь ли вы к тем 10–15%, которые могут извлечь пользу из вмешательства, особенно если обнаружены микроэмболы или множественные язвы. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.
