Лечение рассеянного склероза натализумабом: как мониторинг рисков снизил осложнения ПМЛ во Франции

Оглавление

• Ключевые моменты
• Введение: понимание риска ПМЛ при приеме натализумаба
• Методы исследования: как проводилось изучение
• Ключевые результаты: подробные данные со всеми цифрами
• Клинические последствия: что это значит для пациентов
• Ограничения: что исследование не смогло доказать
• Рекомендации: практические советы для пациентов
• Часто задаваемые вопросы
• Информация об источнике

Ключевые моменты

• Частота случаев ПМЛ снижалась на 23% ежегодно после внедрения стратегий минимизации рисков в 2013 году.
• До 2013 года частота случаев ПМЛ увеличивалась на 45,3% каждый год среди пациентов, принимавших натализумаб.
• У более молодых пациентов в возрасте до 30 лет риск развития ПМЛ был на 80% ниже.
• Большинство случаев ПМЛ (80%) возникали после двух лет лечения.
• Смертность среди пациентов с ПМЛ составила 24,4%.

Введение: понимание риска ПМЛ при приеме натализумаба

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — это редкая, но серьезная инфекция головного мозга, вызываемая вирусом Джона Каннингема (ВДК), который присутствует у большинства здоровых людей и не вызывает проблем. Однако у людей с ослабленной иммунной системой, включая тех, кто принимает определенные препараты для лечения рассеянного склероза (РС), этот вирус может активироваться и поражать защитные оболочки головного мозга, что приводит к тяжелым неврологическим повреждениям и потенциально к летальному исходу.

Натализумаб (торговое название Tysabri) — высокоэффективное лечение рассеянного склероза, действие которого основано на предотвращении проникновения иммунных клеток в головной мозг и развития воспаления. С момента его одобрения были зафиксированы случаи ПМЛ, что создало значительную дилемму при выборе терапии для пациентов и врачей. До 2012 года было выявлено три основных фактора риска: продолжительность лечения более 24 месяцев, предшествующий прием иммуносупрессоров и положительный статус антител к ВДК.

В 2013 году Франция внедрила общенациональные стратегии минимизации рисков, включая рутинное тестирование на вирус JC и рекомендации по лечению, основанные на индивидуальных профилях риска. Данное исследование было направлено на определение того, снизили ли эти меры фактически заболеваемость ПМЛ среди пациентов, принимающих натализумаб, во Франции.

Методы исследования: как проводилось исследование

Исследователи проанализировали данные французского регистра рассеянного склероза (OFSEP), собранные в период с 15 апреля 2007 года по 31 декабря 2016 года. Этот всеобъемлющий регистр включает информацию от центров специалистов по рассеянному склерозу и сетей неврологов по всей Франции, охватывая более половины всех пациентов с рассеянным склерозом в стране.

В исследование вошли 6318 пациентов, получивших хотя бы одну инфузию натализумаба в этот период. Эти пациенты составили то, что исследователи называют «группой риска». Команда выявила 45 подтвержденных случаев ПМЛ среди этих пациентов, исключив случаи, которые были только заподозрены или не были должным образом подтверждены.

Исследователи рассчитали показатели заболеваемости ПМЛ, разделив количество случаев ПМЛ на общее число человеко-лет воздействия натализумаба. Они использовали сложные статистические модели (пуассоновскую регрессию) для анализа того, как изменялась заболеваемость с течением времени, особенно до и после января 2013 года, когда стратегии минимизации рисков стали широко внедряться.

В исследовании также проводился опрос центров лечения по вопросам управления рисками ПМЛ, включая частоту проведения тестирования на вирус JC и МРТ-мониторинга для пациентов, принимающих натализумаб.

Ключевые выводы: подробные результаты со всеми цифрами

Среди 6318 изученных пациентов 74,1% (4682 пациента) составляли женщины, средний возраст начала рассеянного склероза составил 28,5 лет. Пациенты получали натализумаб в среднем в течение 39,6 месяцев, а 21,7% (1372 пациента) ранее принимали иммуносупрессивные препараты.

Исследователи задокументировали 45 подтвержденных случаев ПМЛ в течение 22414 человеко-лет воздействия натализумаба. Это соответствует общему показателю заболеваемости 2,00 случая на 1000 человеко-лет (95% ДИ, 1,46–2,69).

Наиболее значимым результатом стало драматическое изменение тенденций заболеваемости ПМЛ:

• До 2013 года: заболеваемость ПМЛ увеличивалась на 45,3% каждый год (IRR, 1,45; 95% ДИ, 1,15–1,83; P = .001)
• После 2013 года: заболеваемость ПМЛ снижалась на 23,0% каждый год (IRR, 0,77; 95% ДИ, 0,61–0,97; P = .03)

Дополнительные важные выводы включают:

• Молодые пациенты (до 30 лет) имели на 80% более низкий риск развития ПМЛ по сравнению с пожилыми пациентами
• Большинство случаев ПМЛ (80%) возникло после двух лет лечения
• Период наивысшего риска приходился на четвертый год лечения, с показателем 6,1 случая на 1000 пациентов (95% ДИ, 3,2–8,99)
• У 17,7% случаев ПМЛ (8 пациентов) симптомы развились после прекращения приема натализумаба, в основном в течение 6 месяцев
• Смертность среди пациентов с ПМЛ составила 24,4% (11 пациентов)

Опрос центров лечения выявил последовательные практики управления рисками:

• 97,1% центров проводили тестирование на вирус JC перед началом приема натализумаба
• 90,9% пациентов с отрицательным результатом теста на вирус JC повторно проходили тестирование каждые 6 месяцев
• 81,8% пациентов с отрицательным результатом теста на вирус JC ежегодно проходили МРТ-мониторинг
• 87,5% пациентов с положительным результатом теста на вирус JC увеличили частоту МРТ-мониторинга

Клинические последствия: что это означает для пациентов

Это исследование предоставляет убедительные доказательства того, что систематическое управление рисками может значительно снизить опасность развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, позволяя пациентам получать пользу от эффективности натализумаба. Ежегодное снижение случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии на 23% после 2013 года свидетельствует о том, что тестирование на вирус JC и соответствующие стратегии мониторинга работают эффективно.

Для пациентов, рассматривающих возможность лечения натализумабом, эти результаты являются обнадеживающими. Они демонстрируют, что при надлежащем мониторинге риски можно эффективно контролировать. Исследование также подтверждает, что у более молодых пациентов риск развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии существенно ниже, что может влиять на принятие решений о лечении для разных возрастных групп.

Результаты исследования поддерживают текущие рекомендации, предписывающие регулярное тестирование на вирус JC и МРТ-мониторинг для всех пациентов, принимающих натализумаб. Они также подтверждают практику более частого мониторинга для пациентов с положительными результатами теста на вирус JC или с более длительной продолжительностью лечения.

Возможно, самое важное заключается в том, что это исследование показывает: медицинское сообщество разработало эффективные стратегии управления риском прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанным с одним из наиболее эффективных методов лечения рассеянного склероза, что позволяет большему числу пациентов получать пользу от натализумаба с большей безопасностью.

Ограничения: что исследование не смогло доказать

Несмотря на то, что это исследование предоставляет убедительные доказательства, у него есть несколько ограничений. Будучи наблюдательным исследованием, оно может выявлять ассоциации, но не может однозначно доказать, что стратегии минимизации рисков вызвали снижение случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. К снижению могли способствовать и другие факторы.

Исследование включало данные только до 2016 года, хотя дополнительные случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, зарегистрированные в 2017 году (5 случаев) и 2018 году (2 случая), подтверждают продолжающуюся тенденцию к снижению. Исследователи исключили эти более поздние случаи из формального анализа из-за неполных данных об общем количестве пациентов, получавших лечение в эти годы.

Оценки условной вероятности для более длительных периодов лечения (более 4 лет) имеют широкие доверительные интервалы, поскольку меньшее число пациентов оставалось на лечении так долго, в основном это были пациенты с отрицательными результатами теста на вирус JC, у которых риск прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и так ниже.

Наконец, это исследование было проведено во Франции, и практики могут отличаться в других странах. Однако факторы риска прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принципы управления рисками, вероятно, схожи во всем мире.

Рекомендации: практические советы для пациентов

На основе этих исследований пациентам, принимающим или рассматривающим возможность приема натализумаба, следует:

1. Обеспечить регулярное тестирование на вирус JC: Пройти тестирование перед началом лечения и каждые 6 месяцев thereafter, если первоначальный результат был отрицательным
2. Следовать рекомендациям по МРТ-мониторингу: Обычно ежегодные МРТ для пациентов с отрицательным результатом теста на вирус JC, более часто — при положительном результате
3. Обсудить личные факторы риска: Обсудите свою конкретную ситуацию с вашим неврологом, включая продолжительность лечения, возраст и предыдущий прием иммуносупрессоров
4. Быть осведомленным о симптомах: Немедленно сообщайте о любых новых неврологических симптомах, даже после прекращения лечения
5. Участвовать в совместном принятии решений: Работайте вместе с вашей медицинской командой, чтобы балансировать между преимуществами натализумаба и вашим индивидуальным риском прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

Настоящее исследование демонстрирует, что при соответствующем мониторинге натализумаб можно применять более безопасно, чем считалось ранее. Значительное снижение числа случаев ПМЛ после внедрения системного управления рисками свидетельствует о том, что соблюдение текущих рекомендаций существенно защищает пациентов, позволяя им получать доступ к этому эффективному лечению.

Часто задаваемые вопросы

Как тестирование на вирус JC помогает снизить риск ПМЛ?

Тестирование на вирус JC позволяет выявить пациентов, у которых присутствует вирус Джона Каннингема, способный вызывать ПМЛ. В исследовании было обнаружено, что 97,1% центров проводили тестирование на вирус JC перед началом терапии натализумабом, а 90,9% центров проводили повторное тестирование пациентов с отрицательным результатом каждые шесть месяцев. Это позволяет врачам более тщательно контролировать пациентов из группы высокого риска и при необходимости корректировать планы лечения.

Почему ПМЛ может развиться после отмены натализумаба?

В исследовании сообщается, что у 17,7% пациентов с ПМЛ симптомы развились после прекращения приема натализумаба, преимущественно в течение первых шести месяцев. Это может происходить из-за восстановления иммунной системы после отмены лечения, что потенциально запускает воспалительную реакцию против вируса. Пациентам следует сохранять бдительность и сообщать врачам о любых новых неврологических симптомах даже после прекращения приема препарата.

Каков риск ПМЛ в течение четвертого года терапии натализумабом?

Период наивысшего риска развития ПМЛ приходится на четвертый год лечения: 6,1 случая на 1 000 пациентов. В целом исследование выявило частоту заболеваемости 2,00 случая на 1 000 человеко-лет. Риск возрастает с увеличением продолжительности лечения, особенно после двух лет, поэтому регулярный мониторинг имеет решающее значение.

Каков общий риск ПМЛ у людей, принимающих натализумаб?

Общий риск ПМЛ у пациентов, принимающих натализумаб, составляет около 2 случаев на 1 000 человеко-лет лечения. Это означает, что из каждых 1 000 человек, получающих лечение в течение одного года, примерно у 2 разовьется ПМЛ. Риск не является постоянным и изменяется в зависимости от продолжительности лечения и других факторов.

Как меняется риск ПМЛ со временем на фоне приема натализумаба?

Риск ПМЛ возрастает с увеличением продолжительности лечения. Большинство случаев (80%) возникают после двух лет терапии. Период наивысшего риска приходится на четвертый год: около 6,1 случая на 1 000 пациентов. После этого риск может продолжать сохраняться, но его точные значения менее известны.

Как часто следует проводить тестирование на вирус JC для пациента, принимающего натализумаб?

Тестирование на вирус JC следует проводить перед началом приема натализумаба, а затем каждые 6 месяцев, если первоначальный результат отрицательный. Это регулярное тестирование помогает выявить пациентов, у которых появляется положительный результат на вирус JC, что повышает риск ПМЛ, позволяя усилить мониторинг или изменить план лечения.

Что означает положительный результат теста на вирус JC для пациента, принимающего натализумаб?

Положительный результат теста на вирус JC указывает на то, что человек был подвержен воздействию вируса JC, что повышает риск развития ПМЛ. Среди пациентов с положительным результатом на вирус JC исследование показало, что 87,5% медицинских центров увеличили частоту МРТ-мониторинга. Такой более тщательный мониторинг помогает выявить ПМЛ на ранней стадии, потенциально улучшая прогноз.

Стоит ли получать второе мнение перед началом терапии натализумабом при рассеянном склерозе с учетом риска ПМЛ?

Второе мнение поможет вам взвесить преимущества натализумаба против риска ПМЛ. Риск составляет около 2 случаев на 1 000 человеко-лет, но он варьируется: он на 80% ниже у пациентов моложе 30 лет, а большинство случаев возникает после двух лет лечения. Второе мнение может подтвердить ваш статус по вирус JC и пересмотреть ваши индивидуальные факторы риска, такие как возраст и предшествующее применение иммуносупрессоров, чтобы решить, подходит ли вам натализумаб или следует рассмотреть альтернативы, такие как окрелизумаб. Diagnostic Detectives Network предоставляет независимые экспертные вторые мнения.

Информация об источнике

Original Article Title: Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Incidence and Risk Stratification Among Natalizumab Users in France

Authors: Sandra Vukusic, MD; Fabien Rollot, MSc; Romain Casey, PhD; et al

Publication: JAMA Neurology, 2020;77(1):94-102. doi:10.1001/jamaneurol.2019.2670

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research originally published in JAMA Neurology. It preserves all significant findings, data points, and conclusions from the scientific study while making the information accessible to patients and caregivers.